Guideline Hépatite Chonique B

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PRISE EN CHARGE D’UNE INFECTION CHRONIQUE VIRALE B I- Introduction II-Prise en charge diagnostique II-1-Qui dépister ? II-2-Comment dépister ? II-3-Quel bilan initial pratiquer chez un sujet AgHbs positif chronique ? II-4-Comment évaluer l’atteinte hépatique ? II-5-Comment suivre les patients non traités ? III-Prise en charge thérapeutique III-1- Qui traiter ? III-2- Quand traiter ? III-3-Comment traiter ? a-Objectifs du traitement b-Molécules thérapeutiques recommandées c- Traitement par interféron pégylé c-1-Bilan pré-thérapeutique c-2-Durée du traitement c-3-Principaux effets secondaires : c-4-Evaluation de la réponse c-5-Types de réponses d- Traitement par analogues nucléos(t)ides d-1-Evaluation d-2-Durée du traitement par analogues ? d-3-Types de réponses aux analogues d-4-Prise en charge d’une résistance virale aux analogues e-Dépistage du cancer primitif du foie IV-Cas particuliers V-Conclusion

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hépatite

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PRISE EN CHARGE D’UNE INFECTION CHRONIQUE VIRALE B

I- Introduction II-Prise en charge diagnostique II-1-Qui dépister ?II-2-Comment dépister ? II-3-Quel bilan initial pratiquer chez un sujet AgHbs positif chronique ? II-4-Comment évaluer l’atteinte hépatique ? II-5-Comment suivre les patients non traités ?III-Prise en charge thérapeutiqueIII-1- Qui traiter ?III-2- Quand traiter ?III-3-Comment traiter ?a-Objectifs du traitementb-Molécules thérapeutiques recommandéesc- Traitement par interféron pégyléc-1-Bilan pré-thérapeutiquec-2-Durée du traitement c-3-Principaux effets secondaires :c-4-Evaluation de la réponsec-5-Types de réponsesd- Traitement par analogues nucléos(t)idesd-1-Evaluation d-2-Durée du traitement par analogues ?d-3-Types de réponses aux analogues d-4-Prise en charge d’une résistance virale aux analoguese-Dépistage du cancer primitif du foieIV-Cas particuliersV-Conclusion

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Guide de Prise en charge d’un sujet AgHbs positif chronique I - IntroductionMalgré la disponibilité d’un vaccin efficace, l’infection chronique par le virus de l’hépatite B pose un problème majeur de santé publique dans le monde, avec près de 400 millions de porteurs chroniques. Le porteur chronique du VHB s’expose à un risque de survenue de cirrhose, de décompensation hépatique et de carcinome hépatocellulaire. Le but de ce guide est de fournir une démarche pragmatique chez les patients présentant une infection VHB chronique.On admet qu’une hépatite B est chronique lorsque l’Ag Hbs persiste plus de 6 mois ou si les immunoglobulines anti-Hbc de type IgM sont négatives en présence de l’AgHbs.

II-Prise en charge diagnostique

II-1- Qui Dépister ? Partenaires sexuels et entourage familial du sujet AgHbs positif Usagers de drogues intra veineuses et par voie nasale Elévation chronique des ALT / AST, de cause inconnue Avant tout traitement par chimiothérapie ou immunosuppresseur Femme enceinte Nouveaux nés de mère Ag Hbs positif Profession à risque Personnes infectées par le VHC ou le VIH, détenus, hémodialysés, médecine

tradionnelle (saignées), piercing, tatouage Partenaires sexuels multiples Donneurs de sang, d’organes, de sperme Candidats à une greffe d’organes• Polytransfusés

II-2- Comment dépister ?

-Sérologie virale B par un test de 3ème génération (Elisa ou Axsym): - Antigène Hbs,

- Anticorps anti-Hbc IgM et IgG,- Anticorps anti-Hbs.

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Interprétation des profils sérologiques de l’hépatite B

AgHbs Ac anti-

Hbc IgG

Ac anti- Hbc IgM

Ac anti-Hbs Interprétation

- - . - sujet indemne d’infection VHB, à vacciner

- + . + sujet guéri, immunisé contre le VHB

- - . + immunisation post vaccinale

+ + + - Hépatite virale B aiguë

+ + - - Hépatite virale B chronique

- + . - -infection VHB guérie (fréquente) -faux positif, sujet à risque, à vacciner

-Hépatite aiguë en voie de guérison

-Hépatite chronique à «faible réplication virale»

II-3-Bilan initial à pratiquer chez un porteur chronique de l’AgHbs

L’évaluation initiale doit comprendre :

-Etude détaillée de l'histoire clinique : recherchez l’usage d’alcool, de drogues, ATCD familiaux d’hépatopathies chroniques.

-Un examen physique minutieux.

-Bilan biologique: FNS (hypersplénisme), bilan hépatique avec TP, transaminases, bilirubinémie, PAL, GGT, et albuminémie.

-Sérologies virales : AgHbe, Ac anti-Hbe (distinguer sujet AgHbe positif et négatif),

Rechercher une coïnfection VHC, VIH.

-Echo doppler hépatique: recherche de signes d’hépatopathie chronique, une greffe néoplasique.

-Fibroscopie digestive OGD à la recherche de varices œsophagiennes en cas de cirrhose.

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-Rechercher une comorbidité l’alcoolisme, maladies hépatiques auto-immunes, métaboliques avec stéatose oustéatohépatite.

II-4-Evaluation de l’activité de l’hépatopathie

-Activité biologique: dosage répété des ALAT.

-Activité virologique: charge virale B par PCR en temps réel.

-Activité histologique: la ponction biopsie du foie reste l’examen de référence pour apprécier le degré d’activité et de fibrose de l’hépatite chronique virale B. Le fragment doit être d’au moins 20 mm de long (1,4 mm de diamètre) et comporter 11 espaces portes. La lecture doit être faite par un anatomopathologiste expérimenté. La PBF est indispensable pour l’indication thérapeutique.

L’évaluation de l’hépatite chronique nécessite la connaissance de son histoire naturelle.L’hépatite chronique B est une maladie dynamique, son histoire naturelle peut être divisée en quatre phases.

Immuno Tolérant HCB AgHBe+ Porteur inactif de l’AgHbs

HVB AgHBe négatif (Mutant Précore)

AgHBs + + + +

AgHBe + + – –

Anti-Hbe – – + +

ALT Normales á Normales á

DNA VHB > 20,000 UI/mL(> 105 copies/mL)

> 20,000 IU/mL (> 105 copies/mL)

< 2000 UI/mL (< 104 copies/mL)

> 2000 UI/mL (> 104 copies/mL*)

Histologie Normale/minime Active Normale Active

Phase1- Phase d’immunotolérance, de durée variable (quelques années à plus de 30 ans); caractérisée par :• AgHbe positif • charge virale élevée (2.0×106 UI/mL)• transaminase constamment normales• Lésions nécrotico-inflammatoires hépatiques minimes ou absentes.Cette phase est fréquente chez le sujet jeune ayant une infection VHB acquise à la naissance (mère-enfant) ou dans les premières années de la vie. •Pas de PBF (sauf si sujet > 40ans ou ALAT > Limite supérieure à la normale),

Phase2-Phase de réactivité immune ou de séroconversion Hbe; caractérisée par :•Ag Hbe toujours positif •Une charge virale élevée mais beaucoup moindre qu’à la phase 1

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•Elévation persistante ou fluctuante des ALT •Lésions nécrotico-inflammatoires hépatiques modérées à sévères et une progression plus rapide de la fibrose hépatique. Cette phase survient à la 2-3ème décade de la vie et durer de semaines ou des années. •La biopsie hépatique est indiquée

Trois types d’évolution sont possibles :-le patient reste AgHbe positif avec d’autres épisodes de réactivation et de lésions Hépatiques, on parle d’hépatite chronique active AgHbe positif -perte de l’AgHbe et apparition des anticorps anti-Hbe: c’est la séroconversion Hbe, et entame la phase inactive de la maladie-ou progresser vers l’hépatite chronique active AgHbe négatif

Phase 3-Phase de portage inactif du VHB; caractérisée par :•AgHbe négatif et présence des anticorps anti-Hbe•ALT constamment normales•Charge virale très basse (< à 2000UI/mL) ou indétectable. Le pronostic est favorable à long terme avec un très faible risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire chez la majorité des patients. •La PBF n’est pas indiquée

Phase4-Hépatite chronique B antigène Hbe négatifPhase tardive de l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B, caractérisée par :-des périodes de réactivation avec fluctuation de la charge virale B et des ALT -et une hépatite chronique active histologiquement. Il s’agit de variant VHB par substitutions nucléotidiques au niveau de la région pré-C et/ou du core promoteur de la région C du génome viral. Le diagnostic nécessite un suivi minimal sur 1an comprenant un dosage des ALAT et de la charge virale tous les trois mois afin de détecter une fluctuation des ALT ou du DNA VHB.•La PBF est indiquée

On distingue ainsi 2 types d’hépatite chronique active– AgHBe (+) ou à « virus sauvage »

Ac anti-Hbe (-), DNA VHB > 20,000 IU/mL (> 105 copies/mL)– AgHbe (-) ou « mutant pré-C »

Ac anti-Hbe (+), DNA VHB > 2000 UI/mL (> 104 copies/mL)

II-5-Comment suivre les patients non traités ?

5a-Sujet immunotolérant: Suivi .AgHbe + ALT / 3 à 6mois,.DNA VHB > 20 000 UI/mL Ag Hbe / 6 à 12mois

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.et ALAT normales persistantes

-1N <ALAT < 2N : -ALAT / 1 - 3 mois, AgHbe / 6moisDNA VHB > 20 000UI/mL -Si 1N < ALT < 2N persiste et / ou

âge > à 40 ans même si ALAT normales, PBF et traiter si lésions > A1 et ou F1-Dépistage du CHC si sujet à risque

5b-Porteur inactif :-AgHbe négatif / Ac anti Hbe positif ALAT et DNA VHB / 3 mois / 1ère année -ALT constamment normales puis ALT et DNA / 6-12mois -DNA VHB < 2000UI/mL -Si ALT > LSN, évaluer la charge virale B,

exclure une autre cause d’hépatopathie. -Considérer la PBF si ALAT > LSN persistante ou si DNA VHB ≥ 2000 UI/mL persistant.

-Traiter si lésions hépatiques > A1 et ou F1 -Dépister le CHC si sujet à risque

III-Prise en charge thérapeutique

III-1- Qui traiter ?Les patients AgHbe positif ou négatif avec activité virologique (DNA VHB > 2000UI/ml), une activité biologique (ALAT > 40UI/ml) et / ou une atteinte histologique du foie d’activité > A1 et ou de fibrose > F1.

On ne traite pas les sujets en phase d’immunotolérance et en phase de portage inactif.

La ponction biopsie du foie avant traitement reste indispensable sauf si le stade de cirrhose est évident et en cas de contre indication (TP < 50%, plaq < 80000/mm3, Bilirubine > 100mg/dl, dilatation des voies biliaires à l’échographie).

III-2- Quand traiter ?

Hépatite chronique active AgHbe (+) ou (-)

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DNA VHB sérique > 2000 UI/mL ALAT > LSN et ou PBF > A1 et / ou F1

Cirrhose compensée AgHbe (+) ou (-) DNA VHB ≥ 2000 UI/mL : Traiter DNA VHB < 2000UI/mL : Traiter si ALT élevées DNA VHB indétectable : Suivi sans traitement

Cirrhose décompensée Traiter quelque soit l’Ag Hbe (+) ou (-) et le taux du DNA VHB, coordonné avec un

centre de transplantation hépatique.

Hépatite chronique minime Elévation légère des ALAT (< à 2N) et lésions histologiques minimes (< A2 - F2

METAVIR) ne nécessite pas de traitement. Le suivi est indispensable

III-3-Comment traiter ?

A-Objectifs du traitement Objectif principal

– Suppression durable du DNA VHB sérique à un taux indétectable < à 10-15 UI/mL (réponse virologique)

Objectifs secondaires: -la perte de l’AgHbe avec ou sans séroconversion Ac anti-Hbe (réponse sérologique) pour les sujets AgHbe + -la perte ou la séroconversion de l’Ag Hbs (synonyme de guérison bien que rare) -réduction ou normalisation des ALT (réponse biochimique) -améliorer l’histologie hépatique (réponse histologique)

Ag HBe + Ag HBe - -ADN VHB (-) -AND VHB -

-Séroconversion HBe -Normalisation des ALAT

-Normalisation ALAT -Séroconversion HBs

-Séroconversion HBs

•Diminution de l’ADN super enroulé

•Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC )

•Amélioration de la survie

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B-Molécules thérapeutiques disponibles

7 antiviraux sont approuvés pour l’hépatite B.

2 Interférons (effet antiviral, antiprolifératif et immunomodulateur).-Interféron standard α2b: 5 MU / j ou 10 MU 3 x par semaine-Interféron pégylé-a2a (PEG-IFN-α2a)

5 analogues nucléos(t)ides: -Analogues L-nucléosides: lamivudine (3TC) cp 100mg, Telbivudine (LdT) Cp 600mg, -Analogues de la deoxyguanosine; entecavir (ETV) cp à 0,5 et à 1mg -Analogues nucléosides acycliques phosphonates : adefovir dipivoxil (ADV) cp à 10mg et tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Cp à 300mg. Le Tenofovir est combiné à l’emtricitabine en un seul comprimé (Truvada®).

Lamivudine: introduite depuis 1998, à la dose de 100 mg/j, le problème majeur est le risque de survenue de résistance après mutations classiques rtM204V/I et rtL180M localisées dans le locus YMDD. Elle n’est plus recommandée en 1ère ligne.Elle reste indiquée en traitement préemptif de durée de traitement déterminée par immunosuppresseurs ou de chimiothérapie (<1an) et un DNA indétectable. Elle reste indiquée chez la femme enceinte AgHbs + avec une forte charge virale B (catégorie C), et en cas de résistance à l’ADF (l’entecavir est mieux indiqué dans ce cas). Adefovir Dipivoxil (ADV): analogue nucléotidique, introduit en 2002, à la dose de 10 mg/j. Le risque majeur est la néphrotoxicité. Il n’est plus recommandé en 1ère ligneen raison du risque de résistance. Il reste indiqué en cas de résistance à la lamivudine ou telbivudine (l’ETV reste supérieur à l’ADF).

Telbivudine (LdT): analogue nucléosidique, introduit en 2006, per os à la dose de 600mg/j, non recommandée en 1ère ligne en raison du risque de résistance. Elle est indiquée chez la femme enceinte avec une forte charge virale (Catégorie B).

Entecavir (ETV): analogue de la guanosine, introduit en 2005, à la dose de 0,5mg/j.(sujets naïf) et 1mg/j chez le sujet résistant à lamivudine. Puissant antiviral avec un faible risque de résistance et une excellente tolérance à long terme. Il est indiqué en 1ère ligne pour le sujet naïf et en cas de résistance à l’adefovir et le tenofovir.

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) : TenofovirAnalogue nucléotidique, introduit en 2008, à la dose de 300mg/j. Il n’y a pas de résistance virologique rapportée après 4ans de traitement. Il est dans la catégorie B chez la femme enceinte. Il est indiqué en 1ère ligne pour le sujet naïf et en cas de résistance à la lamivudine, la telbivudine et l’entecavir.

C-Conduite du traitement

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Le traitement recommandé en première ligne est: Interféron pégylé alfa-2a

– Exceptions: grossesse, prophylaxie après chimiothérapie, cirrhose décompensée, infection aiguë

Ou Entecavir Ou Tenofovir

Le traitement recommandé en seconde ligne est : Lamivudine (3TC) Adefovir dipivoxil (ADV) Telbivudine (LdT)

C-1- Traitement par interféron pégyléa-Bilan pré-thérapeutique

• FNS• TSHu• Examen Ophtalmologique (si HTA, ATCD oculaire), psychiatrique si ATCD • Test de grossesse

b-éliminer une Contre-indicationCirrhose avancée ou décompensée, grossesse, hépatite B aiguë, patients sous immunosuppresseurs, maladie cardio-pulmonaire significative, Epilepsie incontrôlée, troubles psychiatriques non contrôlés, Maladies auto-immunes.

c-Facteurs prédictifs de bonne réponse Avant traitement:

-une charge virale faible (ADN du VHB < à 107 UI/mL ou 7 log10 UI/mL), -une activité élevée de l’ALAT (supérieure à 3 N) -et un score élevé d’activité sur la biopsie hépatique (au moins A2)-hépatopathie non avancée

Durant le traitement, -une baisse de l’ADN du VHB à moins de 20000 UI/mL à la 12e semaine est associée à 50% de probabilité de séroconversion HBe chez les malades antigène HBe (+) et une 50 % de réponse soutenue chez les malades antigène HBe (-). -une baisse de l’antigène Hbe à la 24e semaine prédit la séroconversion HBe.

d-Durée du traitement Interféron pégylé alpha-2a (180µg), 1 injection sous cutanée par semaine durant

48 semaines quelque soit l’AgHbe positif ou négatif

e-Principaux effets secondaires :Sd pseudo-grippal (fièvre, frissons, céphalées, anorexie, malaise, myalgies, arthralgies, asthénie), réactions aux points d’injection, prurit, dysthyroïdie, troubles neuropsychiatriques (irritabilité, troubles de l’humeur, anxiété, insomnie, dépression, tentatives suicidaires), effets myélosuppressifs (avec anémie, neutropénie, thrombopénie), infections, troubles visuels, troubles gastro-intestinaux, alopécie. Moins fréquentes mais sévères (pneumonie interstitielle, exacerbation d’une affection auto-immune sous jacente, événement cérébro-vasculaire, poussées hépatitiques.

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f-Comment surveiller le traitement et les points d’arrêtPatients AgHbe (+). -Toutes les 4 semaines : examen physique, FNS, ALT-Toutes les 12 semaines : TSHu, -DNA VHB à la 12ème et à la 24ème semaine pour vérifier la réponse primaire.-AgHbe / Ac anti-Hbe aux 24ème et 48ème semaines et 24 semaines après l’arrêt du traitement.-L’antigène HBs doit être vérifié tous les six mois après séroconversion Hbe et ADN du VHB indétectable.

Patients AgHbe (-).-surveillance identique, sauf pour l’AgHbe qui est négatif ne sera pas évalué-Un ADN du VHB indétectable par PCR en temps réel est le résultat idéal souhaité de réponse soutenue. -AgHbs /6mois (si DNA VHB indétectable persistant)

Le dosage quantitatif de l’AgHbs couplé à celui du DNA VHB constitue un bon test d’évaluation de la réponse au traitement avec une valeur prédictive négative de 98%, permettant d’arrêter à temps le traitement en cas de non réponse et passet à un autre traitement. Après un dosage basal, la charge virale B doit baisser d’au moins 2 log et l’AgHbs doit diminuer à moins de 1500UI/mL à 3 mois pour le sujet AgHbe positif et d’au moins 10% de la valeur basale pour le sujets Ag Hbe négatif. Dans ce cas, le patient à de forte chance de réponse virologique soutenue et doit être motivé pour sa poursuite. En cas de réductions limites, il est licite de faire le point à 6 mois et décider.D’autres études sont nécessaires pour déterminer la place de la quantification de l’antigène HBs pour prédire la réponse virologique soutenue et la perte de l’antigène HBs.

g-Types de réponse au traitement par interféron pégylé

Non réponse primaire : réduction < à 1log du DNA VHB basal à 3 mois de traitement. Arrêter l’interféron et passer aux analogues.

Réponse virologique: réduction du DNA du VHB à un taux sérique indétectable par PCR en temps réel à la fin du traitement et la perte de l’AgHbe chez les patients initialement AgHbe (+).

Réponse virologique soutenue : DNA VHB sérique < à 2000 UI/ml 6mois après arrêt du traitement.

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Réponse sérologique ou séroconversion Hbe : perte de l’AgHbe et apparition des Ac anti-Hbe.

Points finaux d’évaluation thérapeutique et règles d’arrêt

-Réponse virologique soutenue:• Patients Ag Hbe (+) :

Perte de l’AgHbe ou séroconversion AgHbe, avec DNA VHB < 2000UI/mL, 6mois après arrêt du traitement.

• Patients AgHbe (-)

Suppression soutenue du DNA VHB à un faible taux < 2000 UI/mL, combiné à la normalisation des ALT 6 mois après arrêt du traitement.

C-2-Traitement par analogues nucléos(t)ides

a-Facteurs pré-thérapeutiques de bonne réponse : charge virale faible (ADN du VHB inférieur à 7 log10 UI/mL), un taux élevé de l’ALAT (supérieur à 3 N) et un score élevé d’activité sur la biopsie hépatique (au moins A2).

b-Evaluation du traitement-Evaluer l’adhérence au traitement à chaque visite mensuelle-Bilan hépatique – plaquettes / 3mois -Créatininémie / 3mois (si ténofovir) -DNA VHB / 3-6mois (assurer efficacité du traitement) -Ag Hbe / et ultérieurement les anticorps anti-Hbe après la disparition de l’antigène Hbe, doivent être recherchés tous les 6mois (si au départ sujet AgHbe +). -AgHbs / 12 mois, si patient AgHbe négatif une fois le DNA VHB devenu indétectable persistant.

c-Objectifs du traitementPatients antigène HBe positifL’objectif du traitement est la séroconversion HBe. L’ADN du VHB doit être mesuré toutes les 12 semaines. La suppression de l’ADN du VHB à un niveau indétectable par PCR en temps réel et, ultérieurement, la séroconversion HBe sont associées à des réponses biochimiqueset histologiques.

Patients antigène Hbe négatifL’ADN du VHB doit être mesuré à la 12ème semaine pour vérifier la réponse virologique et ensuite toutes les 12 à 24 semaines.La réduction de l’ADN du VHB à un niveau indétectable par PCR en temps réel (c’est-à-dire inférieur à 10—15 UI/mL) doit être idéalement obtenue pour éviter les résistances.La surveillance de l’ADN VHB est ainsi cruciale pour détecterun échec du traitement.

d-Durée du traitement par analogues ?

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AgHbe +: arrêter le traitement après confirmation de l’indétectabilité du DNA du VHB, perte de l’AgHbe et apparition des Ac anti Hbe (séroconversion) en 2 occasions séparées de 3mois, après un traitement additionnel de consolidation de 6 à 12 mois après. L’antigène HBs doit être vérifié à six mois d’intervalle après la séroconversion HBe. Surveillance biochimique et virologique à long terme d’une éventuelle récidive qui n’est pas rare. AgHbe négatif: durée indéfinie du traitement, du moins jusqu’à la disparition de l’Ag Hbs ou a séroconversion Hbs . Si l’arrêt est envisagé, il faut un suivi virologique de près et réintroduire le traitement dès que la charge virale B augmente (>2000UI/mL) avant l’apparition de la cytolyse (risque de poussées sévères d’hépatite). Cirrhose : traitement à vie en général, quelque soit l’Ag Hbe. L’arrêt peut être envisagé en cas de réversion documentée (PBF) de la cirrhose et en cas de perte confirmée de l’AgHbs. Un suivi régulier est recommandé. Cirrhose décompensée : maintenir le traitement par analogues indéfiniment. Bilans biochimique et virologique tous les 3mois ; évaluer la résistance et la non compliance. Le traitement sera coordonné avec un centre de transplantation hépatique.

e-Types de réponses aux analogues

la réponse virologique complète est définie par un ADN du VHB indétectable par les tests de PCR en temps réel à 48 semaines de traitement ; ces patients auront un faible risque de survenue de résistance

Non réponse primaire: réduction du DNA VHB sérique< 2log10 UI/mL ≥ 24 semaines de traitement. (AASLD), ou< 1log10 UI/mL ≥ 12 semaines de traitement (EASL).

Considérer une alternative thérapeutique : passer du tenofovir à l‘entecavir ou l’inverse, passer à l’interféron pégylé.

Réponse partielle : réduction du DNA VHB > 1 log10 UI/mL sous traitement mais détectable à 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et 48 semaines pour l’ETV, l’ADF et le TDF. Considérer une alternative thérapeutique à 48 semaines pour l’entecavir et tenofovir.

Breakthrough virologique: élévation du DNA VHB > 1 log10 UI/mL au dessus du nadir chez un patient ayant obtenu une réponse virologique sous traitement. Une mauvaise compliance doit être éliminée avant de considérer une thérapie de secours.

Récidive virologique: élévation du DNA VHB de 1 log10 IU/mL après arrêt du traitement, sur au moins 2 déterminations à 4 semaines d’intervalle.

la résistance du VHB aux NUCs est caractérisée par une sélection de variant du VHB qui présentent des substitutions d’aminoacides leur conférant une diminution de la

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sensibilité aux NUC(s). La résistance peut résulter d’un échec du traitement ou d’un échappement virologique sous traitement.

f-Effets secondaires liés aux analogues

Entecavir :.céphalées, diarrhée, arthralgies, insomnie, acidose lactique en cas de cirrhose avancée avec un score de MELD ≥ 20. .Résistance; rare chez le patient naïf, elle tend à apparaitre chez le sujet avec une résistance à la lamivudine (résistance de 1,2% versus 57%).

Telbivudine :.myalgies, élévation de la créatinine phosphokinase (CPK)..Neuropathies périphériques modérément sévères en cas de traitement par telbivudine et peginterféron alfa-2a. Cette association n’est plus recommandée..Recommandations:

-rechercher des symptômes musculo-squelettiques et -Taux de CPK avant le traitement et tous les 3 mois sous traitement.

Tenofovir disoproxil fumarate : La toxicité rénale a été rapportée chez le sujet HIV + traité par tenofovir, nécessitant le suivi de la créatinine surtout en cas de traitement prolongé. Il peut s’agir d’un syndrome de Fanconi et insuffisance rénale. Une baisse de la densité osseuse avec ostéomalacie et réduction de la densité osseuse est également rapportée. Suivi par la créatinine sérique, phosphatémie, et phosphaturie tous les 3mois.Ajustement des doses en cas d’altération fonctionnelle rénale Mesurer la densité osseuse, calcium et vit D, supplémentassions recommandées chez les patients HIV + sous ténofovir.

Adefovir: néphrotoxique chez 1/3 des patients.

g-Ajustement du traitement en cas de résistance virale aux analogues:

1-Entecavir: ajouter ou switcher vers le ténofovir ou l’association ténofovir / emtricitabine. 2-Ténofovir, il est recommandé d’ajouter l’entecavir, lamivudine, telbivudine, ou l’emtricitabine.

Lamivudine (LAM): Switch vers l’Adefovir ou le TenofovirAdefovir (ADF): add LAM ou ETV ou LdT ou switch vers Tenofovir combine à l’Emtricitabine (Truvada®); if aTelbivudine: Add TenofovirEntecavir: Add Tenofovir

Tenofovir (TDF) Add LAM or ETV or Emtricitabine (Truvada®)

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IV-Dépistage du cancer primitif du foie

Écho doppler hépatique et alpha foeto-protéine tous les 6 mois en cas:– hépatite B au stade de cirrhose quelque soit l’âge– histoire familiale de CHC– Porteur inactif de plus de 40ans avec élévation persistante ou intermittente

des ALT et ou un taux élevé de DNA VHB > 2000 UI/mL

IV-Cas particuliers

1-Cirrhose compenséePréférer Entecavir ou Ténofovir. L’interféron peut être utilisé avec prudence (risque de poussée hépatitiques). Durée du traitement: à long terme.Discuter arrêt si : -séroconversion Hbe confirmée avec DNA VHB indétectable suivie d’un traitement de consolidation de 6 à 12 mois chez le sujet AgHbe + -perte confirmée de l’AgHbs chez le sujet Ag Hbe négatif.L’arrêt du traitement recommande un suivi de près du risque éventuel de poussée ou de récidive.

2-Cirrhose décompenséePréférer : Tenofovir ou Entecavir en monothérapie, ou (LAM ou LdT) + (ADV ou TDF); Traitement coordonné avec un centre de transplantation hépatiqueLe traitement par interféron est contre indiquéDurée du traitement recommandée: à vie

3-Patients devant bénéficier d’un traitement immunosuppresseur ou chimiothérapie Tout patient devant bénéficier d’une chimiothérapie ou d’un traitement immunosuppresseur (Azathioprine, corticoïdes, anti-TNF) doit être systématiquement dépisté vis-à-vis de l’infection virale B (AgHbs, anti-Hbc, anti-Hbs) et DNA VHB si AgHbs + (risque élevé de réactivation virale avec poussées hépatitiques parfois fulminantes). -Sujet indemne de l’infection virale B : vacciner avant le traitement immunosuppresseur.-Sujet anti-Hbc + seuls, DNA VHB indétectable: suivi rigoureux sans traitement en évaluant régulièrement le DNA VHB et les ALT et traiter si élévation du DNA avant celle des ALAT. -Sujet AgHbs +: traitement antiviral 2 semaines avant, durant et maintenu 6 à 12mois après arrêt du traitement immunosuppresseur si le DNA VHB basal était < à 2000 UI/mL.Si le DNA VHB basal était > 2000 UI/mL, poursuivre le traitement jusqu’à atteindre la séroconversion Hbe ou Hbs selon l’AgHbe basal.Le traitement repose sur la lamivudine ou la telbivudine si la cure est de moins de 6mois, préférer l’entecavir ou le tenofovir si la durée est > à 12mois quelque soit le taux initial du DNA.

4-Femme AgHbs + désirant une grossesseLe planning familial doit être discuté avec la femme en âge de procréer avant d’initier le traitement antiviral. Evaluer la nécessité du traitement, attendre si possible (prise en charge spécialisée)-Hépatite minime, faible virémie: grossesse avant le traitement

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-Hépatite modérée, pas de cirrhose : traitement avant la cirrhose, si réponse, arrêter le traitement avant la grossesse. -Hépatopathie avancée : traitement avant et durant la grossesse, poursuivre le traitement après accouchement.

5-Femme Ag Hbs + enceinteLe dépistage sérique de l'AgHBs devrait être obligatoire au 6ème mois de grossesse chez toutes les femmes enceintes.Si l’Ag Hbs est positif, il faut faire une charge virale; si elle est ≥ à 7log, introduire un traitement antiviral avec une drogue de catégorie “B” (Telbivudine, Tenofovir) voire la lamivudine (catégorie C) à partir de la 32ème semaine associée à la sérovaccination à la naissance pour réduire le risque de transmission materno-fœtale. Arrêter le traitement antiviral dans le mois qui suit l’accouchement selon l’indication thérapeutique chez la

mère. 6-Nouveaux nés de mère AgHbs positif: Le nouveau-né doit bénéficier d’une sérovaccination: vaccin anti-VHB (10µg/0.5mL) et des immunoglobulines anti-Hbs (30 UI/kg soit 100 à 200 UI) dose unique, à débuter dès la salle de travail, dans les 6 à 12 heures après la naissance, puis vaccination seule à l’âge de 1 mois et la 3ème à 5mois (6 à 12mois). Il est recommandé de faire l'injection de gammaglobulines anti-Hbs en intramusculaire dans la partie antérolatérale de la cuisse sur un site différent de la 1ère injection vaccinale.La réponse vaccinale doit être systématiquement évaluée chez le nouveau né, de mère AgHbs + (par le pédiatre), par une sérologie post-vaccinale à partir de l’âge de 9 à 15 mois. Les anticorps anti-Hbs doivent être supérieurs à 100 UI/l pour une protection de longue durée.

7-Allaitement au seinL’allaitement n’est pas contre indiqué surtout si l’enfant est correctement séro-vacciné sauf en cas de coïnfection VIH, ou de traitement antiviral chez la mère. Les analogues nucléos(t)ides peuvent être détectés dans le lait maternel. Il n’est pas contre indiqué en cas de prise de Ténofovir

8-Personnels de la santéTraiter ceux en charge de procédures invasives (anesthésiste, cathétérisme cardiaque, chirurgiens, etc.,) par un puissant analogue (entecavir ou tenofovir) si la virémie est ≥ à 2000 UI/ml. Un DNA VHB indétectable est requis afin de minimiser le risque de transmission du VHB aux patients.

9-Coinfection VHCHabituellement un des virus réprime l’autre, le plus souvent en faveur du VHC. Dans ce cas le traitement repose sur la combinaison de l’interféron pégylé + ribavirine pendant 12mois quelque soit le génotype VHC. En cas de réponse virologique soutenue, le VHB peut se réactiver et nécessiter un suivi rigoureux et éventuellement traité par un analogue.

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10-Coinfection VHD: le traitement repose sur l’interféron pégylé pendant une durée prolongée (2ans) dans le but d’éradiquer les 2 virus.

11-Patient en insuffisance rénale chronique ou en hémodialyse, transplantéL’Adéfovir et le Ténofovir doivent être utilisés avec précaution chez les patients avec ATCD rénaux, ils peuvent aggraver la fonction rénale. Le ténofovir peut être utilisé après adaptation des doses au taux de filtration glomérulaire. La lamivudine et l’entecavir sont les mieux indiqués; aucune toxicité rénale spécifique n’est associée à l’entecavir. Pour le transplanté rénal, le traitement repose sur l’entecavir.Le suivi de la fonction rénale avant et durant le traitement est particulièrement important chez les patients à multiples risques d’altération de la fonction rénale

12-Patients transplantés hépatiques (TH)Avant la TH, traiter par analogues quel que soit le taux des ALAT et le DNA VHB. Il est important que l’infection VHB soit inactive au moment de la TH afin d’éviter le risque élevé de réinfection du greffon, le DNA VHB doit être indétectable avant la TH. Après la TH, le traitement combiné à long terme par analogues et immunoglobulines anti-HBs (HBIG) réduit le risque de réinfection du greffon.

14-Chez l’enfant: La majorité des enfants sont à la phase de tolérance immunitaire ne nécessitant pas de traitement. Les seuls traitements recommandés pour leur efficacité et sureté sont : Interféron standard : 6 MU/m2 3x / semaine (max: 10 MU)OuLamivudine: 3 mg/kg/j (max: 100 mg/j)OuAdéfovir (ADF): 10mg/j 1 après l’âge de 12ans. OuL’Interféron pégylé pour le grand enfant.

V- Conclusion :L’hépatite virale B chronique est une affection dynamique, de pronostic variable, avec un risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire même en l’absence de cirrhose sous jacente. Elle impose un suivi régulier à vie, par le dosage répété des ALAT et du DNA VHB sérique, le dosage quantitatif de l’AgHbs, et la PBF si nécessaire. Le suivi, ainsi que la connaissance de l‘histoire naturelle de l’infection VHB chronique sont indispensables pour déterminer qui et quand traiter.La prise en charge diagnostique relève du médecin traitant (généraliste, médecin spécialiste), pour assurer le dépistage, éventuellement entamer le bilan hépatique. Il doit ensuite organiser le parcours de soins en adressant son patient au spécialiste qui fera le bilan complet et le cas échéant instaurera le traitement antiviral. Le suivi du traitement pourra être assuré par un spécialiste, le médecin traitant ou à défaut le généraliste sous le parrainage du spécialiste qui doit revoir le patient à des périodes particulières d’examens spécialisées pour adapter le traitement.

REFERENCES1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009; 50: 227-42.2- Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007; 45:1056—75.

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3-Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2009;50:661-662. 4- Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, Akremi R, Pham BN, Ollivier S, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepato 2002; 36: 543—6.5-Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 617—24.7- Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.6-HCC Surveillance: AASLD Practice Guideline Recommendations. Bruix J, et al. Hepatology. 2005;42:1208-1236.7-Management of hepatitis B:Consensus ofr the Japan Society of Hepatology 2009. Hepatology Research 2011-41:1-21.8-Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P, Coco B, Romagnoli V, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterolgy 2010; 139: 483-90.9-Chronic hepatitis B: whom to treat and for how long? Propositions, challenges, and future directionsSang Hoon Ahn and al.the APPROACH Working Group. Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2010Hepatol Int (2010) 4:386–395.

Pregnancy Category of FDA-Approved Treatments for Chronic HBV

Drug Pregnancy Category

IFN alfa-2b C

PegIFN alfa-2a C

Adefovir C

Entecavir C

Lamivudine C

Telbivudine B

Tenofovir B

Drugs [package insert]

Prise en charge des effets secondaires liés à l’interféron

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Sd pseudo-grippal : fièvre, frissons Doliprane (≤ 2g/j) Myalgies, arthralgies, asthénie repos, boissons non caféinées 8-10 tasses/j

Fatigue Administrer l’interféron au coucher

Réduire ses efforts, courtes siestes, adapter le

Programme professionnel

Troubles de l’humeur (dépression, Tendance suicidaire, anxiété, irritabilité)

Antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs de capteurs de la sérotonine), avis psychiatrique,

2viter les stimulants comme la caféine

Benzodiazépine a courte durée d’action peuvent aider

Nausées/vomissements/anorexie

Fractionner les repas: 6 à 8 petites repas / jour

Gingembre peut aider:

Liquides carbonatés,

Antiémétiques en prophylaxie (Motilium)

Irritation cutané (réactions au site d’injection, sécheresse cutanéo, rash)

Varied les sites ‘injection

Prendre des bains tièdes avec savon doux

Corticoïdes locaux en crème ou antihistaminiques oraux

Porte de cheveux/thinning

Education, wigs

Réversible