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Cirrhose, alcool, NASH(hépatites virales, hémochromatose)

Philippe Sogni, MD, PhD

Institut Cochin, CNRS (UMR 8104), INSERM U-1016,Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité etAP-HP, Service d’Hépatologie, Hôpital Cochin; Paris, France

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Grille

• 7 questions• Note sur 20• 35 mots-clefs ou items

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Énoncé

• Un homme de 62 ans vous est adressé en consultation spécialisée pour une thrombopénie dépistée à l’occasion d’un bilan de santé et confirmé sur un 2ième prélèvement sur tube citraté. Il est en bon état général, il pèse 95 kg pour 175 cm. Il a eu un accident de voiture à 20 ans et avait du être opéré en urgence en raison d’une hémorragie. Il consomme en moyenne 1 bouteille de vin et 1 apéritif par jour. Il a été vacciné contre l’hépatite B il y a 10 ans avec vérification de l’efficacité vaccinale. Il a un tabagisme actif à 30 paquets-année. A l’examen, vous trouvez 5 angiomes stellaires sur la partie haute du thorax et au niveau du cou ainsi qu’une érythrose palmaire. Le foie et la rate ne sont pas palpables. Le bilan à jeun montre : leucocytes 5.250 x 109/L avec une formule équilibrée, hémoglobine 12,3 g/dl, VGM 105 µ3, plaquettes 95.000 x 109/l, ASAT 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ALAT 2 x LSN, GT 7 x LSN, Ph. Alcalines normales, bilirubinémie totale 25 µmol/l, TP 72%, albuminémie 36 g/l, hyper-gammaglobulinémie d’allure polyclonale 17 g/l, créatininémie 70 µmol/l, ferritinémie 450 ng/ml (N 150 – 350), glycémie 6 mmol/l, triglycérides 2 mmol/l (N < 1,7). Le bilan réalisé 6 mois auparavant montrait des anomalies biologiques similaires. Une échographie abdominale montrait un foie augmenté de volume avec une hypertrophie du foie gauche et une atrophie du foie droit. La vésicule est lithiasique et les voies biliaires ne sont pas dilatées. La rate était mesurée à 135 mm dans son grand axe et la veine ombilicale était reperméabilisée.

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Q1 : En dehors de l’alcool, citer les 2 causes principales que vous suspectez pour expliquer

la maladie du foie chez ce patient et pourquoi ?

Réponses PointsNASH (stéato-hépatite non-alcoolique ou stéatopathie métabolique ou maladie du foie liée au syndrome métabolique)

1

Syndrome métaboliqueIMC > 30 kg/m2glycémie > 5,6 mmol/l, triglycérides > 1,7 mmol/l

½½

¼ ¼ Hépatite chronique C 1Probable transfusion sanguine à l’âge de 20 ans ½ Total 4

5

Avoir une idée de la prévalence des maladies hépatiques en France (1)

Anomalies des tests hépatiques

1. NAFLD ou NASH2. Médicaments3. Alcool4. Hépatites virales5. autres

Maladies chroniques du foie (cirrhose)

1. Alcool2. Hépatite B ou C3. NASH4. Hémochromatose5. autres

6

Avoir une idée de la prévalence des maladies hépatiques en France (2)

Maladies chroniques du foie (cirrhose)

1. Alcool2. Hépatite B ou C3. NASH4. Hémochromatose5. autres

Oui

Non / Oui

Oui

Non

Sans objet

7

Alcool

• Ce que vous devez savoir :– Calcul de la consommation– Les définitions et les critères OMS

• Usage sans risque• Usage nocif• Alcoolodépendance

– Les prises en charges adaptées au type de comportement

– Manifestations cliniques liées à l’alcool

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Pourcentages mondiaux des années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY) attribuées aux 19 principaux

facteurs de risque par groupe de revenu

Année de vie ajustée sur l’incapacité (DALY) : années de vie potentielles perdues en raison d’un décès prématuré + équivalent en années de vie en bonne santé perdues du fait de problèmes de santé ou d’incapacités

OMS (Fev. 2011)

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Alcool – Définitions

• La consommation sans risque pour la santé: dans les critères de l’OMS (< 210 g/sem. pour un homme, < 140 g/sem. pour une femme, 1 j/sem. sans alcool)

• La consommation à risque lorsque les seuils fixés par l’OMS sont dépassés sans que l’on puisse en détecter de conséquence médicale, psychologique ou sociale néfaste

• La consommation nocive lorsqu’elle est à l’origine de conséquences néfastes manifestes sur la santé

• L’alcoolo-dépendance qui peut être définie par la perte de la faculté de contrôler sa consommation d’alcool

10

Alcool – calculs

Ethanol pur dans une boisson= Volume (ml) x degré alcoolique /100 x 0,8

= 10 g d’alcool pur

Alcoolopathies : Maladie alcoolique du foie

Stéatose Hépatite alcoolique

Fibrose/Cirrhose

12

Alcoolopathies (suites)

• Atteinte neurologique– Centrale aiguë :

• Syndrome de sevrage (préDT / DT)• Encéphalopathie hépatique• Crises convulsives (alcoolisation / sevrage)• Traumatismes craniens / hématomes intracraniens• Hypoglycémie• Encéphalopathie de Gayet-Wernicke

– Centrale chronique : démence alcoolique / Korsakoff– Périphérique : polynévrite des membres inférieurs

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NASH – ce que vous devez savoir

• Stéato-hépatite non alcoolique• Diagnostic histologique• Risque de cirrhose et/ou CHC• Rôle de l’insulino-résistance• Associé au syndrome métabolique (définition)• Pas de traitement spécifique• Prise en charge du syndrome métabolique et de ses

composants• Diagnostic d’élimination / diagnostic associé

Stéatoses & stéato-hépatites métaboliques

Histologie Diagnostic Physiopathologie

1-stéatose Stéatose simple (NAFLD)

Insulino-résistance « 1st hit »

2-stéatose + inflammation

Stéato-hépatite (NASH)

Cytokines, atteinte mitochondriale …

« 2nd hit »

3-stéatose + atteinte hépatocytaire (corps de mallory)4-stéatose + fibrose péri-sinusoïdale

Sogni 14Fibrose, cirrhose, complications

Stéatose hépatique : sur-risque de mortalité

Sogni 15

Survie attendue

Survie observée

Suivi (années)

Mortalité de la population du Comté d’Omlsted (Minnesota; 1980 – 2000)Population avec stéatose dysmétabolique (échographie) / population générale

Adams et al. Gastroenterology 2005

Surmortalité :• Cardio-vasculaire (31 %)• Cancers (25 %)• Foie (13 %)

Définitions du syndrome métabolique

Sogni 16

Critères ATP III 2005 (1) IDF 2006 (2)

↑ tour de taille ≥ 102 (H) USA≥ 88 (F) USA

≥ 94 (H) Europe≥ 80 (F) Europe

ou IMC > 30 kg/m2

↑ triglycérides ≥ 1,7 mmol/l (1,5 g/l) ≥ 1,7 mmol/l (1,5 g/l)

↓ HDL cholestérol < 1,03 mmol/l (0,4 g/l) (H)< 1,30 mmol/l (0,5 g/l) (F)

< 1,03 mmol/l (0,4 g/l) (H)< 1,30 mmol/l (0,5 g/l) (F)

↑ pression artérielle ≥ 130 mmHg (Sys.)ou ≥ 85 mmHg (Dia.)

≥ 130 mmHg (Sys.)ou ≥ 85 mmHg (Dia.)

↑ glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l (1,0 g/l) ≥ 5,6 mmol/l (1,0 g/l)

Définition 3 critères sur 5 Augmentation du tour de taille + 2 critères / 4

1) Grundy SM et al. Circulation 2005; 112: 2735-52.2) Alberti KG et al. Diabetes Med 2006; 23: 469-80.

HOMA-Test

Sogni 17

HOMA-IR

Formule glycémie (mmo/l) x insulinémie (mUI/l) / 22,5

Insulino-résistance > 3 (variable selon les études)

Wallace TM et al.Diabetes Care 2004; 27: 1487-95.

18

Hépatite chronique C

• Post-transfusionnel : explique 1/3 des hépatites C actuellement dépistées (≠ nouvelles hépatites C)

• Risque si transfusion avant 1992 en France– Tests de 1ière génération : 1989– Tests de 2ième génération : 1992

• Patient– Transfusé en 1970– Vacciné contre le VHB après transfusion mais vérification

de sa sérologie vaccinale (Ac antiHBc > 10 mUI/ml)

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Hépatite chronique C – ce qu’il faut savoir

• 2 FdR (toxicomanie/transfusion) + autres• Histoire naturelle : passage à la chonicité 3 fois / 4 et risque de

cirrhose 20 % à 20 ans• Atteinte hépatique surtout, rarement extra-hépatique (asthénie,

vascularite cryoglobulinémique)• Traitement indiqué si F > 1 (score Metavir 0 – 4) ou si chance de

guérison élevée et en l’absence de contre-indication (balance bénéfice/risque)

• Si PCR négative 6 mois après l’arrêt du traitement = guérison virologique avec possibilité de régression de la fibrose ou de la cirrhose

• Traitement de référence : interféron pégylé alpha2 + ribavirine pendant 6 à 12 mois (effets secondaires et contre-indications)

• Nouveaux inhibiteurs de protéase (boceprevir, telaprevir) ajouté dans le traitement de référence pour les VHC de génotype 1 depuis 2011

20

Hémochromatose

• Non a priori car– Ferritine modérément élevée (< 1000) alors qu’il a

déjà une maladie grave du foie– Ferritine probablement élevée en raison du

syndrome métabolique et de l’alcool– Si on faisait une mesure du coef de saturation de

la transferrine (à jeun), serait normal ou peu élevé

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Hémochromatose – ce qu’il faut savoir• Augmentation coef. saturation transferrine puis ferritine• Diagnostic précoce : fatigue + signes articulaires (QOL)• Diagnostic tardif : foie, endocrinologie, coeur (mortalité), peau• Diagnostic génétique : C282Y +/+ ou C282Y/H63D dans les

populations caucasiennes (pénétrance faible)• Intérêt du test génétique pour le diagnostic du propositus et pour

le diagnostic familial (réglementation à savoir)• Intérêt de la mesure de la concentration intra-hépatique en fer

par IRM dans les cas difficiles• PBH avec mesure de la concentration en fer parfois nécessaire• Traitement par saignée : prévient la morbidité et la mortalité

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Q2 : Quel est le stade d’évolution de la maladie hépatique chez ce patient et pourquoi ?

Réponses PointsCirrhose 2Compensée (ou Child-Pugh A ou absence de signe de décompensation) 1

Angiomes stellaires, érythrose palmaireTP bas, albumine basse, thrombopénie, hypergammapolyclonale plyclonale,dysmorphie hépatique à l’échographie, reperméabilisation de la veine ombilicale

¼, ¼¼, ¼,¼

¼¼¼

Total 5

23

Cirrhose – ce que vous devez savoir

• Comment fait-on le diagnostic positif ?• Les étiologies (cf. Q1)• La gravité• La surveillance et la prévention• Les complications

24

Diagnostic positif de cirrhose

• Diagnostic direct : PBH• Diagnostic indirect : signes d’insuffisance

hépatocellulaire + signes d’hypertension portale + foie anormal (bord inférieur dur et tranchant, dysmorphie hépatique…)

• Tests non-invasifs de fibrose– Reconnus par l’HAS pour l’hépatite C ou la co-

infection VIH-VHC en dehors d’un traitement antiVHC– Soit tests biochimiques– Soit tests physiques (élasticité)

Evaluation de la fibrose hépatique

PBH

Fibrotest

Elastométrie

Age (ans) x AST (UI/L)

Plaq. (109/L) x ALT (UI/L) FIB-4

Aucune méthode n’est fiable à 100 %Meilleurs résultats pour les extrêmesNotion statistique (IC 95 %)

FibroTest according to fibrosis stage

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4

Fibrosis Stage

5 m

arke

rs fu

nctio

n

Imbert-Bismut et al. Lancet 2001

Sogni 27

Pronostic de la cirrhose

1 2 3

Encéphalopathie Absente Confusion Coma

Ascite Absente Discrète Modérée

Bilirubine totale (µmol/l) < 35 35 - 50 > 50

Albuminémie (g/l) > 35 28 - 35 < 28

Prothrombine (%) > 50 40 - 50 < 40

Classe A : score 5 ou 6. Classe B : score 7, 8 ou 9. Classe C : score de 10 à 15

MELD score (http://www.unos.org) : 0.957 x log (creatinine mg/dL)+ 0.378 x log(bilirubin mg/dL) + 1.120 x log(INR) + 0.643

28

Cirrhose – surveillance et prévention

• Surveillance– Clinique, biologie (TP, albuminémie, bilan hépatique,

créatinine), échographie (alphaFP) / 6 mois– Fibroscopie initiale puis tous les 2-3 ans si pas de VO, tous les

ans si VO de petite taille (I)• Prévention

– Béta-bloquants non-cardiosélectifs (ligature VO) en prévention primaire si VO II et III

– Éviter les médicaments hépato-toxiques (et néphro-toxiques)– Alcool à arrêter– Vaccination VHB et VHA (+ autres : grippe, pneumocoque)

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Cirrhose - complications

• Ascite– Prise en charge : diurétiques / ponction +

remplissage, surveillance de la tolérance / surveillance de l’efficacité

– Infection du liquide d’ascite– (syndrome hépato-rénal)

• Hémorragie digestive par rupture de VO• Carcinome hépatocellulaire

30

Q3 : Citez les 3 causes (potentiellement intriquées) qui vous paraissent les plus probables pour expliquer

la thrombopénie

Réponses PointsHypertension portale (ou hypersplénisme) 1Insuffisance hépatocellulaire (ou diminution de synthèse de la thrombopoïétine) 1

Toxicité médullaire de l’alcool 1Total 3

31

Q4 : Ce patient est à risque de faire une complication grave de sa maladie du foie. Quelle en est l’incidence

(une réponse exacte) ?

Réponses Pointsd. 5 % / an 1Total 1

32

Énoncé (suite)• Finalement, vous retenez l’alcool comme cause principale de la maladie

hépatique et vous débutez une prise en charge multidisciplinaire de sa maladie alcoolique du foie.

• Six mois plus tard, le patient revient pour un ictère et une altération de l’état général. La fréquence cardiaque est à 80/min, la pression artérielle à 100/60 mmHg, la température à 38,3 °C. Les flancs sont mats à la percussion, pas de flapping ni de melaena à l’examen. Le bilan montre : leucocytes 10.250 x 109/L avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles, hémoglobine 12,5 g/dl, VGM 110 µ3, plaquettes 85.000 x 109/l, ASAT 8,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ALAT 6 x LSN, GT 15 x LSN, Phosphatases Alcalines 1,2 x LSN, bilirubinémie totale 95 µmol/l à prédominance conjuguée, TP 45%, albuminémie 30 g/l, hypergammaglobulinémie d’allure polyclonale 18 g/l, créatininémie 65 µmol/l, ferritinémie 750 µg/l (N 150 – 350). L’échographie du foie montre l’absence de dilatation des voies biliaires. La radiographie de thorax est normale. Il n’a pas arrêté l’alcool.

33

Q5 : Quel diagnostic suspectez-vous et sur quels critères en apprécie-t’on la gravité ? Quel examen

faites-vous pour confirmer ce diagnostic ?

Réponses PointsHépatite alcoolique aiguë 1Ictère, AEG, fébricule, hyperleucocytose, cytolyse, insuffisance hépatocellulaire qui s’aggrave

¼ 4/6

Gravité jugée sur la bilirubinémie totale et le TP (ou score de Maddrey)

¼ ¼(ou ¼ )

Ponction Biopsie HépatiquePar voie transjugulaireen raison des troubles de l’hémostase et de l’ascite probable (explication l’un ou l’autre)

½½ ½

Total 4

34

35

Gravité de l’HAA

• Hépatite alcoolique aiguë grave (ne sert pas pour le diagnostic positif mais pour le diagnostic de gravité)– Si score de Maddrey ≥ 32– ou si encéphalopathie

• score de Maddrey = 4,6 x (temps de Quick du malade en secondes - 12,5) + (bilirubine en μmol)/17)

36

Q6 : Quel est le risque de mortalité à 3 mois chez ce patient en l’absence de traitement spécifique ?

Réponses Pointse. 40 % 1Total 1

37

Q7 : Quelle prise en charge thérapeutique spécifique préconisez-vous chez ce patient ?

Réponses PointsCorticothérapie 1,5Renutrition ¼ Discuter N-acétyl-cystéine ¼ Total 2

38

Les corticoïdes améliorent la survie chez les patients atteints d’HAA sévère

Mathurin et al. Gut 2011Grade EBM : 1a

39

Comment évaluer le pronostic des patients avec HAA

• Réponse à J7 de la bilirubine totale (diminution)• Amélioration du score de Lille (âge, albumine initiale,

décroissance de la bilirubine à J7, temps de thrombine initial) qui devient < 0,45

• http://www.lillemodel.com/score.asp

40

Corticoïdes + N-acétyl-cystéine ?

Nguyen-Khac et al.N Eng J Med 2011