Sogni1 Nouveautés en Hépato-gastroentérologie Pr. Philippe Sogni Hépato-gastroentérologie...
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Sogni 1
Nouveautés en Hépato-Nouveautés en Hépato-gastroentérologiegastroentérologiePr. Philippe SogniPr. Philippe SogniHépato-gastroentérologieHépato-gastroentérologie
Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V)Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V)
Sogni 2
Nouveautés en Hépato-Nouveautés en Hépato-gastroentérologiegastroentérologie
• Cancérologie digestive• MICI• Hépatites virales• Helicobacter Pylori• AINS et complications gastro-
duodénales• Endoscopie digestive
Sogni 3
Cancer du colon et du rectumPrévention
Dépistage du cancer du colonPrise en charge multidisciplinaire
Onco-génétiqueProgrès de la chimiothérapie
Sogni 4
Prévention
Nutrition
Nutriments
PharmacologiquesAspirineAnti-COX2
Autres…
Sogni 5
Aspirine et risque de tumeur colo-rectale
Aspirine vs. Placebo
n SuiviRisque
adénome
Gann1993
325 mg 1j/2 1988 5 ans ns
Sandler 2003
325 mg/j 51712,8 mois
Baron 2003
81 mg/j et 325 mg/j
1211 1 an *
Benamouzig 2003
160 mg/j et 300 mg/j
238 1 an * Efficace pour la dose de 81 mg/j uniquement
Sogni 6
Effet de l’aspirine(récidive endoscopique à 1 an)
Adénome
Aspirine(n = 126)
Placebo(n = 112)
RR p
1 30,2 % 41,1 % 0,73 0,08
3 3,2 % 10,7 % 0,30 0,03
> 5 mm 10,3 % 23,2 % 0,44 0,01
> 10 mm
0,8 % 6,2 % 0,13 0,05
n 0,45 0,86 0,01
Inclusion : 3 polypes adénomateux au moins (ou 1 6 mm)sans ATCD personnel de cancer du colon ou de MICI
D’après Benamouzig et al. Gastroenterology 2003
Sogni 7
Cancer colorectalRemplit les conditions du dépistage de masse
Il est fréquent (1er rang cancers Union Européenne) Il est grave (seulement 1 cancer sur 2 guéri) Les malades avec un cancer limité à la paroi ont la même espérance de vie que les sujets de leur génération Il peut être prévenu par la détection et l'exérèse des
adénomes Il existe un test de dépistage d'efficacité démontrée
Test simple, acceptable et peu coûteux (Hemoccult)Coloscopie en cas de test positif
Sogni 8
Test Hemoccult
Sogni 9
Mortalité par cancer colorectal dans les trois études européennes
recul mortalité
Funen 10 ans
18%
Nottingham 6,7 ans 15%
Bourgogne 10 ans 16%
Sogni
Importance de l'acceptabilité du test
Acceptabilité Mortalité
100%40%
50% 20%
10% 4%
Sogni 11
Survie observée
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
CancersdépistésCancersd'intervalleCancers chez lesnon participantsGroupe dépisté
Groupe témoin
années
Un accident grave de la coloscopie pour 6 décès évités
Sogni 12
En pratique
Date de mise en place à Paris ?2005
Pour qui ?50 à 75 ans sans ATCD perso ou 1° degré de cancer colo-
rectal
Comment ?Voie postale (25 %)Médecins généralistes (+ 25 %)
Ville de Paris et DGSResponsable scientifique : Pr S Chaussade
Sogni 13
Pris en charge multidisciplinaire
Réunion hebdomadaireHépato-gastroentérologuesChirurgiens digestifs et hépatiquesCancérologues / chimiothérapeutesRadiothérapeutesRadiologuesAnatomopathologistes
Sogni 14
Classification TNM (UICC)
Tis T1 T2 T3 T4
Extension à un organe adjacent
Tis : Carcinome in situ
T1 : Atteinte sous-muqueuse
T2 : Atteinte musculeuse
T3 : Atteinte sous-séreuse, séreuse ou graisse péricolique
T4 : Atteinte cavité péritonéaleà travers la séreuse ou extension par contiguïté
aux organes de voisinage
Classification TNM : pénétration de la tumeur dans la paroi intestinale (T)
Sogni 15
Rappels histologiques
Stade TNMAstler & Coller
I T1 – T2 N0 M0 A
II T3 – T4 N0 M0 B
III Tous T N1 – N2 M0 C
IV Tous T Tous N M1 D
N1 : 1 à 3 ganglions envahis; N2 : > 3 ganglions envahis
Sogni 16
Stades au début de la maladie
Stade IV: 20–25%Survie < 5 %
Stade I: 15%Survie =90%
Stade III: 30–40%Survie= 50%
Stade II: 20–30%Survie = 75%
Sogni 17
Survie sans récidive à 3 ans(stades II et III)
50% 55% 60% 65% 70% 75% 80%
FOLFOX4 (MOSAIC)
Chirurgie seule (IMPACT, 1995)
5FU/LV mensuel (IMPACT, 1995)
LV5FU2 (MOSAIC)
5FU/LV mensuel (NSABP, 1993)
FUFOL (GERCOR, 2003)
LV5FU2 (GERCOR, 2003)
Sogni 18
Chimiothérapie adjuvante
Nouvelle chimiothérapie adjuvante : FOLFOX4Indications :
Stade IIIStade II
T4NOMOCancer en occlusion ou perforésStade II avec moins de 8-10 ganglions sur la pièce de
colectomie
Perspectives : Remplacez le 5FU par la capecitabine et utilisez les Ac. monoclonaux
Sogni 19
Chimiothérapie palliative
• Nouvelles molécules
• Nouvelles prise en charge
Sogni 20
Oxaliplatine
n ROSSP
(mois)Survie (mois)
5FU/AF 100 16 % 6,1 19,4
FOLFOX 100 53 % 8,7 19,9
p < 0,001 0,048 ns
Sogni 21
Irinotecan (Campto)
n ROSSP
(mois)Survie (mois)
FuFol 226 21% 4 12,6
CPT11 226 18% 4 14,1
FOLFIRI 231 39% 7 14,8
p < 0,001 < 0,001 0,04
D’après Saltz et al. 2000
Sogni 22
Nouveaux espoirs
Cetuximab® : anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement à l ’EGF-R
121 cancers du colon réfractaires au CPT11 + 5FURecherche expression EGF-R par immunohistochimieTraitement par Cetuximab® + CPT11 comme avantToxicité : réactions allergiques 2% G3, 1% G4Résultats : 17% RO et 31% maladie stable
D’après Saltz et al. 2001
Sogni 23
Facteurs prédictifs de réponseFacteurs prédictifs de réponse
Facteurs de réponse au 5FUthymidilate synthétaseDPD ?p53
Facteurs de réponse au Campto ou à l’Eloxatinephénotype RER ?
Micro-métastases…En routine : rienEn routine : rien
Sogni 24
Qualité d’exérèse chirurgicale
• Chirurgie d’exérèse relais ganglionnaires
• Nombre de ganglions sur la pièce
• Exérèse du mésorectum
Sogni 25
Nouvelle stratégie(rendre les patients résécables)
151 patients, initialement non résécables> 5 cm, métas centrales, > 4
Chimiothérapie FOLFOX chronomodulé% RO : 59%, survie médiane = 24 mois
77 réopérations (51%)
58 résections complètes = 38%
survie médiane : 48 mois (50% à 5 ans)
D’après Giacchetti et al. 1999
Sogni 26
MICI
Sogni 27
Formes familiales de la maladie de Crohn
8 à 10% de formes familiales Des polymorphismes de nombreux gènes
peuvent intervenir
Pas de dépistage familial
Sogni 28
Principes du traitement
• Non curatif
• Induction et maintenance de la remission
• Anticipation et prévention des complications
• Amelioration de la qualité de vie
Sogni 29
Thérapeutiques disponiblesTraitement Indication RCH* Crohn*
Risque de toxicité
SalicylésPoussées modéréesPrévention rechutes
++++++
+++
très faible
CorticoïdesPoussées plus
sévères ou réfractaires
++ +++ modéré
AntibiotiquesPoussées modérées
Lésions anopérinéales
-+
++faible
Nutrition artificiellePoussée sévère
Dénutrition +
++++
faible
Azathioprine(ou méthotrexate)
Formes chroniques actives
+ +++ modéré
Ciclosporine Colites graves ++ +++ élevé**
Anti-TNF(infliximab)
Formes réfractairesFistules
-++
faible***
Chirurgie Poussées sévères
ou réfractairesComplications
+++++
+++++
*utilisation dans l’indication considérée : + peu fréquente, ++ courante, +++ très fréquente** impose une hospitalisation en milieu médico-chirurgical spécialisé*** encore mal connu à long terme
Sogni 30
TNF
Puissante cytokine proinflammatoireProduction augmentée dans la muqueuse
intestinale et dans le sérum(Reimund 96, MacDonald 90, Breese 94, Murch 91)
Infliximab : neutralise les effets du TNF (in vitro & in vivo) en bloquant le TNF soluble et la liaison avec le TNF trans-membranaire(Siegel 95, Scallon 95)
Sogni 31
Efficacité de l’infliximab
Réponse dans 70% des cas
Rémission dans 30-50% des cas
Effet rapide (moins de 7 jours)
Durée médiane de l’effet : 2-3 mois
Traitement “chronique” (/8 semaines) efficace
Efficace sur les manifestations extradigestives (arthrites, pyoderma...)
Sogni 32
A.M.M. du Rémicade™
« Maladie de Crohn active sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par corticoïde et/ou immuno-suppresseur » (1 injection 5 mg/kg ou 3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem)
« Maladie de Crohn fistulisée chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit » (3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem)Efficacité partielle 79%Efficacité complète 40%30% de récidives à 8 semaines
Sogni 33
Questions non résolues
Efficacité dans les colites sévères?Quelle est la meilleure association avec les
immunosupresseurs?Fréquence des perfusions dans le
traitement d’entretien?Un traitement précoce par infliximab
modifie-t’il l’histoire naturelle de la maladie?
Sogni 34
InfliximabInfliximab : modalités pratiques : modalités pratiques
Doses de 100 mg (lyophilisat, à utiliser dans les 3 heures après reconstitution)
Perfusion 1-2 heures + 2 heures surveillance
Milieu hospitalier
100 mg = 700 € 1 injection # 2000 €1 cycle (fistule) #
6000€
Sogni 35
Infliximab : toléranceInfliximab : tolérance
Réactions au cours des perfusions
HACA (Human Anti-Chimeric Antibody)
Hypersensibilité retardée (immunisation)
Infections
Affections malignes
Anti-DNA
Sogni 36
Infliximab et immunisation : prévention
Débuter un traitement par azathioprine 3 mois avant ou par méthotréxate 6 à 8 semaines auparavant
Si nécessaire prémédication par 200mg hydrocortisone bolus IV
Traitement d’induction à trois dosesRetraitement systématique toutes les 8 semainesCadre hospitalier avec matériel de réanimation
Sogni 37
Infliximab : infectionsInfliximab : infections
Taux identique au groupe placebo
Augmentation des infections pulmonaires
Infections sévères : < 3%
Tuberculose
Sogni 38
Infliximab et tuberculoseInfliximab et tuberculose
33 cas (Janvier 2001)• 10 MC, 19 PR, 2 SPA, 1 Behcet, 1 inconnu
• 27 recevaient des corticoïdes et/ou immunosuppresseurs
• La plupart des cas ont été diagnostiqués dans les 6 mois suivant la 1ère injection
• 2/13 avaient des séquelles de tuberculose sur la RxP
• 13 tuberculoses disséminées dont 6 miliaires
• 3 décès
Sogni 39
Tendances actuelles
Traitement immunosuppresseur précoceInnocuité de l’azathioprineTraitement précoce de la maladie de Crohn
Indication :poussée clinique de sévérité moyenne à forte
(CDAI > 250), si échec de l’azathioprine, infliximab,
Traitement maximaliste dans les 2 à 3 premières années de la maladie.
Sogni 40
Hépatites virales
Hépatite CHépatite B
Sogni 41
Epidémiologie
Virus BPopulation mondiale : 5 %En France : 0,2 % porteurs chroniques AgHBs
Virus CPopulation mondiale : 3 %En France : 1,1 % dont 80 % avec
multiplication virale
Sogni 42
Traitement hépatite chronique CRéponse virologique prolongée
0
20
40
60
80
100 (%)
Pas detraitement
InterféronInterféron
+ ribavirinePEG-interféron
+ ribavirine
Viraféron-PEG* : 1,5 µg/kg/semPegasys* : 180 µg/sem
Sogni 43
Traitement hépatite chronique CRéponse virologique prolongée
0
20
40
60
80
100 (%)
Génotype 1
basse élevée basseélevéeCharge
virale initialeGénotypes 2 ou 3
D’après Fried et al. N Engl J Med 2002
41
56
7481
Sogni 44
Traitement hépatite chronique C
Facteurs de bon pronosticTraitement pendant 6 mois
Viraféron-PEG* 1,0 µg/kg/sem ouPégasys* 180 µg/sem+ ribavirine 800 mg/j
Facteurs de mauvais pronosticTraitement pendant 12 mois
Viraféron-PEG* 1,5 µg/kg/sem ouPégasys* 180 µg/sem+ ribavirine 1000 à 1200 mg/j
D’après conférence de consensus, Paris 2002
Sogni 45
Prise en charge initiale des malades
Sogni 46
PBH initiale non indispensable
Si le but du traitement est restreint à l'éradication virale, indépendamment de l'atteinte histologiqueVHC de génotype 2 ou 3 sans co-morbiditéFemme ayant un projet de grossesseCryoglobulinémie symptomatiqueCo-infection VIH lorsque l'indication du traitement anti-
rétroviral peut être différée par l'éradication de l'infection VHC (réduire les risques d'hépatotoxicité des anti-rétroviraux et prévenir les interactions médicamenteuses)
Si le diagnostic de cirrhose est évidentD’après conférence de consensus, Paris 2002
Sogni 47
Cinq marqueurs sériques 2 macroglobulineApolipoprotéine A1HaptoglobineGTBilirubine
Fibrose METAVIR
Donneurssang
1
0,8
0,6
0,4
0,2
00 1 2 3 4
Fibrose hépatique – Fibrotest
D’après Poynard et al. Lancet 2001 & Myers et al. AASLD 2002
Score
Sogni 48
Quand arrêter un traitement ?
Sogni 49
Arbre décisonnel
VPN = 97%
D’après Fried et al. N Engl J Med 2002
Réponse virologiqueprolongée
Absence de réponsevirologique prolongée
Réponse virologiqueprolongée
Absence de réponsevirologique prolongée
N=263(66%)
N=137(35%)
N=2(3%)
N=61(97%)
N=390(86%)
N=63(14%)
12° semaine(n=453)
Diminution de 2 log
ou PCR négative
oui
non
Sogni 50
Si non-réponse à S12
Protocoles
Hors protocoleHépatites minime ou modérée
Arrêt de traitementFibrose extensive ou cirrhose
Discussion traitement suspensif par interféron monothérapie (dose, durée, efficacité ?)
Sogni 51
Quelle dose utiliser ?
Sogni 52
Effet dose / réponseViraféron-PEG + ribavirine
0
10
20
30
40
50
60
ITT >80/>80/>80 <80/<80/>80
% réponse virologique prolongée (génotype 1)
D’après Manns et al. Lancet 2001& McHutchison et al. Gastroenterology 2002
(100%) (59%) (23%)
42
51
34
Sogni 53
Définition des non-répondeurs
Vrais non-répondeursAbsence de réponse virologiqueDoses suffisantes pendant durée suffisanteTolérance et adhérance correcte au traitement
Faux non-répondeursAbsence de réponse virologiqueDoses insuffisantes ou durée insuffisanteMauvaise tolérance ou mauvaise adhérance au
traitement
Protocoles de re-traitement différents ?
Sogni 54
Facteurs individuels
Sogni 55
Consommation chronique d'alcool
Augmente la réplication virale CAccélère le passage au stade de cirrhoseDiminue l'efficacité, la tolérance et l'observance du
traitement
Obtenir une réduction maximale de cette consommation pendant au moins 6 mois avant
de débuter un traitement
D’après conférence de consensus, Paris 2002
Sogni 56
Usage de drogues
Associé à des particularités épidémiologiques favorables
Diagnostic et prise en charge en général à un âge plus jeune
Durée d'infection plus courteAtteinte histologique le plus souvent modéréePrévalence des génotypes 2 et 3 plus forte
Nécessité d ’une prise en charge pluridisciplinaire avant le traitement pour évaluer la stabilité
Psychologique, relationnelle, sociale
Chez une personne stabilisée, l'usage ponctuel de drogue ne s'oppose pas à un traitement
D’après conférence de consensus, Paris 2002
Sogni 57
Troubles psychiatriques
Limiter le traitement à la présence d'une hépatopathie sévère
Sous réserve d'une stabilisation des troubles
Information patient et entourage sur les risques de dépression sévère
En cas d'antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté
D’après conférence de consensus, Paris 2002
Sogni 58
Co-infection VIH
Sogni 59D’après Perronne et al. AASLD 2002
Réponse virologique à 48 semaines (fin de traitement)
PEG-IFN -2b (n = 206) 38 % (59/157) IFN -2b : (n = 210) 24 % (39/162)
Effets indésirablesSévères : 24 % (42 IFN vs 57 PEG ; p = 0,08)Arrêt du traitement : 30 % des cas
PEG-IFN -2b (1,5µg/kg/sem) + Riba (800 mg/j)IFN -2b (3M x 3/sem) + Riba (800 mg/j)
Essai RIBAVIC (ANRS HCO2)résultats intermédiaires
0
10
20
30
40
50
Génotype Fibrose Ribavirine(mg/kg)
CD4/mm3
1,4 2,3 F0-F2 F3-F4<10,6>10,6<500>500
p < 0,001
NS NS p = 0,05
Tous
p = 0,01
(%)
Sogni 60D’après M Romer et al. AASLD 2002
68 co-infectés CD4 > 300/ml ARN-VIH < 5 000 copies/ml
PEG-IFN -2b 150 µg/sem. 3 mois, puis 100 µg/sem. 6-12 mois + ribavirine 800 mg/j
Arrêt du traitement : 15 %
Effets indésirables syndrome grippal asthénie troubles digestifs pancréatite (1 cas : ddI) perte de poids : 70 % (> 10 % poids de base)
0
20
40
60
80
100
Fin detraitement
Réponse virologiqueprolongée
Tous Génotypes 1+4 Génotype 3
4030
81
28 22
52
Co-infection VHC-VIHTraitement PEG-interféron -2b +
ribavirine
Réponse virologique (ITT)
Sogni 61
Toxicité mitochondriale
Essai RIBAVIC – ANRS (n = 416 VIH-VHC)Hyperlactatémie : 12 casPancréatite : 6 cas dont 4 hospitalisationsAssociation ddI + interféron + ribavirine :
OR : 18,3 (IC 95 % : 3,9-85) ; p = 0,0002 (analyse multivariée)
D’après Hor et al. AASLD 2002
Sogni 62
Perspectives thérapeutiques
Sogni 63
Développé par Boehringer Ingelheim (BILN 2061)Inhibiteur de la sérine-protéase du VHCper osFaible potentiel d’interaction médicamenteuse
D’après Lamarre et al. AASLD 2002
NS2E1 E2/P7 NS3 NS4 NS5
NS4ACo-facteur
5’ 3’
Protéines structurales Protéines non structurales
C NS2
Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC
NS3Protéase
Sogni 64
Traitement pendant 2 jours
La charge virale revient au taux initial en 1 à 7jours
Effets indésirables mineurs : céphalée (5/25) fatigue (2/25) diarrhée (1/25) nausée (2/25) éosinophilie (1/25)
D’après Hinrichsen et al. AASLD 2002
0123456789
25 mg(n = 9)
200 mg(n = 8)
500 mg(n = 8) Doses BILN
1 log 2 log 3 log
Anti-protéase BILN 2061Etude de phase I : Génotype 1 et fibrose
minime
Diminution de la charge virale
Sogni 65
Virus de l’hépatite B
Sogni 66
Il existe un traitement préventif
• Efficace
• Ayant fait la preuve de son inocuité
Vaccin anti-VHB ± Ig anti-HBs(cf. document)
Sogni 67
Traitements validés
Interféron alpha2 (AMM pour VHC et VHB)IntronA*, Roféron*, Laroféron*Pegasys*, ViraféronPEG*
Lamivudine (AMM pour VHB et VIH)Adéfovir (AMM pour VHB)Ténofovir (AMM pour VIH)Emtricitabine FTC (AMM pour VIH)…
Vidarabine : n’est plus utilisée
Sogni 68
Indications de traitement
• ADN-VHB positif (significativement ?)et
• Activité et/ou fibrose significatives à la biopsie du foie
et
• Absence de contre-indication
Sogni 69
Traitements du VHB
Interféron 2Inhibiteurs
nucléosidiques ou nucléotidiques
Avantages ImmunitéForte activité anti-virale
Bonne tolérance
Inconvénients
Faible activité anti-virale
Effets secondaires
Traitements prolongésRisque de résistanceInteractions VIH-VHB
Sogni 70
Association d’inhibiteurs nucléosidiques
(VHB naïfs)Avantages
• Activité antivirale augmentée• Mutants résistants moins
fréquents
Inconvénients
• Interactions médicamenteuses• Augmentation de toxicité• Augmentation du coût• Sélection de mutants multi-
résistants
Aucune étude clinique publiée
Sogni 71
AdéfovirHepsera
monothérapie
Sogni 72
Adéfovir (AgHBe+)
D’après Marcellin et al. NEJM 2003
Résultats à S48
Placebo(n=170)
ADV 10 mg/j(n=172)
ADV 30 mg/j(n=173)
ALAT nles 16 % 48 %* 55 %*
Diminution ADN-VHB
- 1,0 log - 3,6 log* - 4,5 log*
ADN-VHB indétectable
0 % 21 %* 39 %*
PBH amélioration
25 % 53 %* 59 %*
Fibrose amélioration
24 % 41 %* 54 %*
Sogni 73
Adéfovir (AgHBe-)
Résultats à S48Placebo(n=61)
ADV 10 mg/j(n=123)
Réduction ADN-VHB
- 1,4 log - 3,9 log*
ADN-VHB indétectable
0 % 51 %*
Variation du score de Knodell
0,4 ± 3,7 - 3,7 ± 3,1*
Variation nécro-inflammatoire
0,3 ± 3,2 - 3,4 ± 2,9*
Variation fibrose 0,1 ± 0,9 - 0,3 ± 0,7*
D’après Hadziyannis et al. NEJM 2003
Sogni 74
Evolution de la fibrose à S48
-40
-20
0
20
40
60
AgHBe+AgHBe- AgHBe+AgHBe-
placebo
ADV (10 mg/j)
Amélioration Détérioration
D’après Marcellin et al. NEJM 2003& Hadziyannis et al. NEJM 2003
Sogni 75
Adéfovir (autres études)
N° IndicationsADN-VHB à S48(log copies/ml)
ALAT nles à S48
460VHB-VIH(n=35)
- 4,1 35 %
461
AgHBe+, LAM-R, compensée
ADV monothérapie (n=19ADV + LAM (n=20)
-4,0- 3,6
47 %53 %
435
AgHBe+, LAM-RPost-transplantation
(n=196)Pré-transplantation
(n=128)
-4,3- 4,1
49 %75 %
D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003;Marcellin et al. EASL 2003
Sogni 76
Adéfovir & co-infection VIH-VHB
S48 S92
ADN-VHB (copies/ml)
- 4,01 log - 5,13 log
ADN-VHB négativé(PCR)
- 8 / 35
AgHBe négativé - 3 / 33
Séroconversion HBe
- 2 / 33
D’après Benhamou et al. Lancet 2001 (actualisé 2003)
Pas de mutation de résistance à S92
Sogni 77
L’adéfovir n’est pas le médicament parfait
• Résistance ?
• Fonction rénale
• Puissance anti-virale
Sogni 78
Résistances à la Lamivudine et Adéfovir
0
20
40
60
80
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
Adéfovir Lamivudine
%
? ?
Sogni 79
Adéfovir & fonction rénale
Clearance de la créatinine (ml/min) Patients
hémodialysés> 50 20 - 50 < 20
dose10 mg
tous les j
10 mg tous les 2
j
10 mg tous les 3
j
10 mg tous les 7 j (après
dialyse)
D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003
90 % de la dose administrée est éliminée inchangée dans les urines½ vie intra-cellulaire : 12 à 36 hPas d’interaction médicamenteuse connue
Sogni 80
Helicobacter Pylori
Sogni 81
Traitement d’Helicobacter Pylori
Indication recommandée
Indication discutée
Ulcère gastriqueUlcère duodénal
Lymphome de MALTRésection récente pour
cancer estomac1° degré de cancer de
l’estomac
DyspepsieRGOAINS
D’après Maastricht 2 – 2000 Consensus Report
Sogni 82
Helicobacter Pylori et cancer gastrique
Suivi moyen de 7,8 ans
nCancer
gastrique
H. Pylori + 1526 2,9 %
H. Pylori éradiqué
253 0
H. Pylori - 280 0
D’après Uemura et al. N Engl J Med 2001
Sogni 83
Traitement Helicobacter Pylori
Traitement de 1° ligne• IPP + clarithromycine + nitroimidazolé• IPP + clarithromycine + amoxicilline• IPP + amoxicilline + nitroimidazoléEfficacité comparable (78,9 – 82,8 %
éradication)Méta-analyse (666 études, 53228 patients)Laheij et al. Aliment Pharmacol Ther 1999
Ex : Oméprazole 20 mg x 2/j + Clarithromycine (500 mg x 3/j) + Amoxycilline (1g X 2/j) pdt 7 j
Sogni 84
H. Pylori : méthodes diagnostiques
TestPrise de
sang
Endo-scopi
e
Maladie gastriqu
e
Infection active
Antibio-gramm
e
Biopsies antrales
non oui oui oui oui*
Test à l’urée
non oui non oui non
Sérologie oui non non non non
Test respiratoir
enon non non oui non
* : non systématique
Sogni 85
HP : test respiratoire
Pas d’antibiotique dans la mois qui précède
Sogni 86
Toxicité des AINS
Sogni 87
Toxicité digestive des AINS
-Dyspepsie / douleur-Ulcérations digestives-Hémorragies digestives-Perforation-Mortalité
Sogni 88
AINS conventionnelsfacteurs de risques des complications graves
AINS conventionnelsfacteurs de risques des complications graves
Liés au terrain
Age > 65 ans
Dyspepsie
Antécédent d’ulcère ou d’hémorragie digestive +++
Infection à Helicobacter Pylori ?
Existence d’une maladie générale sévère
Liés au traitement
Nature et dose de l’AINS
Utilisation simultanée de corticoïdes ou d’anticoagulants
Co-prescription aspirine ou AINS
Sogni 89
AINS conventionnelsAddition de la toxicité digestive par H. Pylori
AINS conventionnelsAddition de la toxicité digestive par H. Pylori
1,79
4,85
6,13
01234567
Infection H Pylori AINSInfection H Pylori +
AINSD’après Huang et al. Lancet 2002(Méta-analyse de 25 études cliniques)
Risque d’ulcère gastro-duodénal hémorragique
Sogni 90
AINS conventionnels et aspirineRisque Relatif d’hospitalisations pour
hémorragie
AINS conventionnels et aspirineRisque Relatif d’hospitalisations pour
hémorragie
Dose d’aspirine< 300 mg/j
RR / Témoinshospitalisés
RR / Témoinsde consultation
RR / Ensembledes témoins
Aspirine seule 2.8 4.5 3.3 (2.5 - 4.4)
AINS 5.4 4.7 4.9 (3.9 - 6.1)
Aspirine + AINS 7.0 9.3 7.7 (3.6 - 16.4)
D’après Weil et al. BMJ 1995Etude cas-témoins multicentrique
Sogni 91
Toxicité de l’aspirine à faibles dosesToxicité de l’aspirine à faibles doses
Faibles doses = doses 325 mg 1,2,3
Toxicité digestive dose-dépendante 1,2
Mais érosions endoscopiques dès la dose de 10 mg/j2 et complications cliniques dès 75 mg/j3
Auto-médication fréquente1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 19992Cryer et al. Aliment Tract 1999 3Weil et al. BMJ 1995
Sogni 92
Toxicité de l’aspirine à faibles doses
Risque de symptômes digestifs, érosions, ulcères1
Dose 75 mg/j OR 2,3 [IC 95% 1,2- 4,4]Dose 150 mg/j OR 3,2 [IC 95% 1,7- 6,5]Dose 300 mg/j OR 3,9 [IC 95% 2,5-6,3]
Risques d’hémorragies digestives hautes2,3
Doses 75 à 325 mg/j OR 1,52 [IC 95 % 1,32-1,75]
Doses 50 à 162,5 mg/j OR 1,59 [IC 95 % 1,4-1,81]
Mais hémorragies sévères fatales rares
Sogni 93
AspirineFacteurs de risque de complications digestives
AspirineFacteurs de risque de complications digestives
Association à d’autres antiagrégants (dipyridamole 1,2, clopidogrel3,…)
Association à des AVK4
Association aux AINS classiques
Association aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine5
1Forbes C.D. Int J Clin Pract 1997; 2Sanz et al. Circulation 1990; 3Bertrand et al. Circulation 2000; 4Younossi et al. Dig Dis Sci 1997; 5De Abajo et al. BMJ 1999
Sogni 94
MisoprostolMisoprostolAnti-H2Anti-H2
Simple doseSimple dose
Anti-H2Anti-H2
Double doseDouble doseIPP***IPP***
Nombre d’études
9 6 5 3 6
Type vs placebo vs placebo vs placebo vs placebo
Nombre de patients
3329 1188 1005 298 2248
Durée > 3 mois 1 mois > 3 mois > 3 mois > 3 mois
RésultatsRR : 0,25 *
IC95% : 0,18-0,33
RR : 0,24**
(0,10-0,57)
RR : 0,36**
(0,18-0,74)
RR : 0,26 UD
(0,11-0,65)
RR : 0,44 UG
(0,26-0,74)
RR : 0,19 UD
(0,09-0,40)
RR : 0,37 UG
(0,27-0,51)
D’après Combe B. La Presse Médicale
Etudes endoscopiquesEtudes endoscopiques
* 400 µg : RR = 0,38 800 µg : RR = 0,22** Uniquement pour UD . absence d’effet préventif pour UG*** oméprazole, pantoprazole, lansoprazole : résultats comparables
Sogni 95
Misoprostol 800 µg/j /8843 patients/6 mois (MUCOSA1)
du risque d’ulcère clinique et/ou des complications (perforations, hémorragies) de 40 % (RR = 0,60 / IC 95 % = 0,36 – 0,98)
Oméprazole 20 mg/j et pantoprazole 20 mg > misoprostol 400 µg/j pour la prévention des UD et UG (p<0,004)2
Misoprostol 800 µg = lansoprazole 15 mg = pantoprazole 20mg = pantoprazole 40mg = lansoprazole 30 mg3
1Silverstein et al. Ann Intern Med 1995,2 Hawkey et al. N Engl J Med 1998; 3Graham et al. Arch Intern Med 2002
Prévention du risque digestif gravePrévention du risque digestif grave
Sogni 96
Coxibs versus AINS + IPPCoxibs versus AINS + IPP
Patient HP- ayant un antécédent récent d’ulcère hémorragique et nécessitant la reprise d’AINS
6,4% [4,3-8,4]4,9 % [3,1-6,7]Récidive hémorragique(à 6 mois)
143144Nombre de patients
diclofénac (75 mg x 2/j)
+ oméprazole(20 mg/j)
célécoxib(200mg x 2/j)
D’après Chan et al. N Engl J Med 2002
Sogni 97
Indications du traitement Indications du traitement préventifpréventif
Facteurs de Facteurs de risquesrisques
Age > 65 ansAge > 65 ans
ATCD ulcèreATCD ulcère
ATCD hémorragieATCD hémorragie
CardiopathieCardiopathie
Risques de complications Risques de complications en fonction du nombre en fonction du nombre de facteurs de risquede facteurs de risque
N=1N=1 0,8%0,8%
N=2N=2 3,8%3,8%
N=3N=3 5,2%5,2%
N=4N=4 5,9%5,9%
Nombre de Nombre de malades à malades à
traitertraiter
100100
4343
2424
1717
Sogni 98
Etude VIGOREtude VIGORPerforation, sténose, ulc. symptomatique, Perforation, sténose, ulc. symptomatique,
saignementsaignement
Sogni 99
Prévention de la toxicité des AINS
Respect des indications et des contre indications
Eviter les associations d’AINS
Utilisation d’AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2)
Traitement préventifMisoprostolInhibiteurs de la pompe à proton
Eradication d’H. Pylori
Sogni 100
Endoscopie / Imagerie
Sogni 101
Endoscopie
Ponction sous écho-endoscopieTumeur du pancréasGanglionsTumeur sous-muqueuse…
ProthèsesBiliairesDigestives (œsophage, gastro-duodénale,
colique)
Sogni 102
Examen du grêle
Fibroscopie et coloscopieTransit du grêleEntéroscopies hautes et bassesEntéro-scannerVidéocapsule
Sogni 103
Sogni 104
Sogni 105