SOIREE MEDICALESOIREE MEDICALEMercredi 15 Novembre 2006Mercredi 15 Novembre 2006

STEATOSE HEPATIQUE NON STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUEALCOOLIQUE

NASH NASH

CANCER COLIQUE : PROGRES CANCER COLIQUE : PROGRES THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

INTRODUCTIONINTRODUCTION

NASH : partie du spectre plus large des stéatoses non alcooliques

3° hépatopathie la plus fréquenteGravité de la pathologie :

Progression vers la fibrose hépatique pour 25 à 30 % des patients

Cirrhose 10 à 15 %

7.9% population des USA->élévation des 7.9% population des USA->élévation des transaminases chroniquetransaminases chronique

CAUSES HABITUELLES D’ELEVATION CHRONIQUE DES TRANSAMINASES :

Alcool>50g:j NASH(syndrome polymétabolique) AgHBS AcVHC Ac anti noyau-anti muscle lisse-anti microsome foie et rein Alpha 1 antitrypsine (déficit alpha 1 antitrypsine) Ceruloplasmine-cuprémie des 24h(maladie de Wilson) Coefficient de saturation de la sidérophiline(Hémochromatose)

CAUSES INHABITUELLES D’ELEVATION DES TRANSAMINASES (10% DES CAS)

Affections Test diagnostique

Hyperhémolyse NFS-réticulocytes- haptoglobine Atteintes musculaires CPK

Macro ASAT Electrophorèse

Hyperthyroïdie TSH

Insuffisance surrénale Test au synacthène

Maladie coeliaque Ac anti endomysium

PHYSIOPATHOLOGIEPHYSIOPATHOLOGIE

Augmentationde l’apport

d’acides gras

Augmentationde la

lipolyse

Diminution de la synthèse

des lipoprotéines

Accumulationhépatique

destriglycérides Stéatose

Peroxydation

Cytokines

Leptine Stéatohépatite

Résistance àl’insuline

Hyperinsulinémie

Hypothèse des « deux coups » pour la stéato-hépatite-accumulation des triglycérides dans l’hépatocyte-stress oxydatif->inflammation et fibrose

Les lésions de la NASH (stéato hépatite non alcoolique) vont de la stéatose simple(lésion réversible) à la cirrhose.

Elles partagent la particularité de ressembler à une hépatopathie alcoolique et de survenir sur un terrain non alcoolique

ETIOLOGIEETIOLOGIE Obésité : 40 à 100% (IMC>30kg/m2) répartition de la

masse adipeuse(tour de taille/tour de hanche) Diabète de type II : 20 à 75 % / Hyperinsulinémie

HOMA (Homeostasis Model Assessment Of Insulin Resistance) Ins(µUI/ml)xGly(mmol/l) /22.5 (résistance >3)

Hyperlipidémie : 20 à 52 %=>syndrome métabolique IDF 2005 Obésité abdominale > ou =94 cm H,80 cm F et au moins 2 des critères suivants .Trigly >ou=1.7 mmol/l .HDL<1 mmol/l H , 1.3 mmol/l F .TA> ou =130/85 ou ++ .Glycémie à jeun> ou =5.6 mmol/l

AUTRES ETIOLOGIESAUTRES ETIOLOGIES

Médicaments : corticoïdes,tamoxifène,amiodarone,diltiazem

Nutrition parentéraleLipodystrophieMaladies métaboliques rares :

abétalipoprotéinémie

BIOLOGIEBIOLOGIE

Le plus souvent: patients asymptomatiques, hépatomégalie inconstante

Elévation des transaminases modérée (ALAT>ASAT)

Elévation modérée de la gammaGT Perturbation du bilan martial (augmentation

de la ferritine) avec concentration hépatique en fer(et rapport CHF/âge) normaux

IMAGERIEIMAGERIE

L’échographie méconnaît la stéatose 1 fois sur 3

Le meilleur examen pour apprécier la stéatose est l’IRM, mais elle ne fait pas la distinction stéatose simple et stéato hépatite

DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC PONCTION BIOPSIE FOIEPONCTION BIOPSIE FOIE

AVANTAGES

Stéatose macrovésiculaire

Inflammation,fibrose

Autres lésions

.surcharge en fer

.maladie associée

Gold standard

INCONVENIENTS

Risque mortalité 0.3% morbidité 0.03%Non renouvelable facilementFiabilité prise en défaut .variabilité échantillonnage .taille de l’échantillonCoût

Electronique spécifiqueCarte d'acquisition des ultrasonsTraitement de signal numérique

Ordinateur intégréBase de données patientsMesure de l'élasticité

DIAGNOSTIC ELASTOMETRIE DIAGNOSTIC ELASTOMETRIE

FibroScan FibroScan®®

DIAGNOSTICDIAGNOSTICMARQUEURS SERIQUESMARQUEURS SERIQUES

Simple-reproductibleValidation externeVariables faciles à doser-peu chèresPeu sensibles aux conditions de dosage

Fibrotest Actitest(VHC)Fibrotest Actitest(VHC)

Bilirubine totaleGCTHaptoglobineApolipoprotéine A1Alpha 2 macroglobuline(ALAT)

Stéato test NASH testStéato test NASH test13 marqueurs13 marqueurs

Age,sexe,poids,taille Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GCT Triglycérides Cholestérol N0 : pas de Nash ALAT N1 : Nash possible ASAT N2 : Nash

EVOLUTIONEVOLUTION Risque évolutif du NASH : fibrose et cirrhose YOUNOSSI(Hépatol 1999) : cirrhose cryptogénétique 5/59

(12%) patients ayant initialement une NASH RATZIU(Hépatol 2002) : 37 patients ayant une cirrhose

cryptogénétique, 27/37 sont considérées comme « post NASH » IMC >25 au cours des 10 années préalables .diagnostic plus tardif (6° décade) .sévérité comparable aux cirrhoses post virales C .CHC aussi fréquent qu’en cas de cirrhose post virale C

A qui proposer une PBF?A qui proposer une PBF? RATZIU (2000) =>

ALAT>2N Facteurs prédictifs de NASH

HTA? HOMA? => intérêt de porter le diagnostic de NASH en

l’absence de tout traitement reconnu?

Obésité IMC>28+50ans+TG > 1.7 mmol/l

RECOMMANDATIONS RECOMMANDATIONS THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

1. CORRECTION DES FACTEURS DE RISQUE

-importance du fructose(conversion en triglycérides)

-régime hypocalorique(déficit de 500 à 1000kcal/j)

-exercice physique régulier(sensibilité musculaire à l’insuline améliorée)

-diminution consommation alcool

-traitement pharmacologique de l’obésité BMI>30kg/m2

BMI>27kg/m2+comorbidité

Orlistat (XENICAL*)

Sibutramine(SIBUTRAL*)

diminution ALAT,stéatose(écho)

augmentation Ph alc

pas d’évolution histologique

-chirurgie bariatrique

BMI>40kg/m2

BMI>35kg/m2+comorbidité

1. L2. TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE -hépatoprotecteur AUDC : étude négative sur amélioration

stéatose,inflammation,fibrose Lindor(Hépatology 2004)

( méthodologie discutable?) -réduction de l’insulinorésistance Thiazolinediones Pioglitazone (ACTOS*) Rosiglitazone(AVANDIA*) amélioration histologique:proglitazone+vit E versus vit E Sanyal(Hepatology 2004) mais toxicité

hépatique =>pause thérapeutique Metformine:diminution des transaminases Marchesini(Lancet 2001)

CANCEROLOGIE CANCEROLOGIE DIGESTIVEDIGESTIVE

(CANCER DU COLON)(CANCER DU COLON)

INCIDENCEINCIDENCE

Nbre cancers en France en 2000 (GCB 2004) : 161 025 H et 117 228 F Nbre cancers digestifs : 36 557 H ( 22.9%) et 25 508 F ( 21.8%) Cancer colo rectal : 36 300 cas/an (13%) Cancer gastrique : 7 000 cas/an Cancer primitif du foie : 6 000 cas/an Homme : colon-rectum* 53% foie* 14 % œsophage 10 %

estomac 10 % pancréas* 7 % Femme : colon-rectum* 66 % estomac 12 % pancréas* 12 % biliaire 5 % œsophage* 4 % foie* 4 %

PREVENTION : Dépistage du PREVENTION : Dépistage du cancer colorectalcancer colorectal

Hemoccult II : . réduction de mortalité spécifique par cancer colorectal de 14 à 18 % après 10 ans

de surveillance biennale .condition de participation d’au moins 50 % de la population .spécificité 95 à 98 % .sensibilité 50 % pour le cancer

20 à 40 % pour les polypes

Cours FFCD 28/9/2006

Classification TNM

N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires

Tis T1 T2 T3 T4

Sous muqueuse

Musculeuse

Séreuse

Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1

Cours FFCD 28/9/2006

Cancer colorectal : pronostic

Survie à 5 ans

Stade I Stade II

90% 80%

Stade III Stade IV

40% <5%

Tis T1 T2 T3 T4

Extension à un organe adjacent

Cours FFCD 28/9/2006

Quelles recommandations ? Thesaurus 2005

Stade IIIStade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante chimio adjuvante • FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 • Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

Stade IIStade II (T3-T4, N0) : • Pas de chimio Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic • AlternativeAlternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient

en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12

Examen de 12 ganglions minimum

Stade IStade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seultraitement chirurgical seul

Cours FFCD 28/9/2006

• Gain de survie à 5 ans # 2 à 4% • Risque du traitement : effets secondaires, mortalité <1% • Tenir compte de l’espérance de vie • Absence de preuve directe de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante pour les stade II avec facteurs de mauvais pronostic

Recommandations ASCO 2004 Recommandations ASCO 2004 Pas de traitement systématique Poursuite des essais cliniques

Accord éclairé du patient si traitement

Estimation du risque : http://www.mayoclinic.com/calcsGill S JCO 2004

En pratique pour les stades II En pratique pour les stades II

Cours FFCD 28/9/2006

Gain de survie obtenu avec la chimiothérapie

5FU-levamisol vs chirurgie, stade III : Moertel, NEJM 1990

Réduction du risque de récidive de 41% (p<0,0001) et de la mortalité de 33% (p>0,006)

FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995

Réduction du risque de récidive de 35% (p<0,0001) et de la mortalité de 22% (p=0,029)

Survie sans récidive

Cours FFCD 28/9/2006

Apport de l’oxaliplatine

Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23% (André, NEJM 2004)

Majoration de la toxicité grade 3-4

NeutropénieNeutropénie Diarrhée Diarrhée vomissementsvomissements neuropathie neuropathie DC DC

LV5FU2LV5FU2 0,2 6,6 1,4 0,2 0,5

FOLFOX4FOLFOX4 41 10,8 5,8 12,4 0,5* ***

METASTASES HEPATIQUES

CCR

RESECABLES D'EMBLEE 10 à 20%

NON RESECABLES 80 à 90%

R. Adam et al, Annals of Surgical Oncology, 2001

Stratégies OncochirurgicalesStratégies Oncochirurgicales

Position du problème / concepts• La survie des patients réséqués R0 es t indépendante des critères initiaux de résécabilité des métastases • critères de non résécabilités techniques sont différents des critères de non-indication à la résection d’emblée

ROLE ESSENTIEL DE LA CHIMIOTHERAPIE D ’INDUCTION

Permettre un down-sizing des métastases Éliminer les micro-métastases

Critères techniquesCritères oncologiques

Définitions

Études prospectives de phase III

E tu d e A n n éeN C h im io th éra p ieR ép o n ses M a la d es o b jectiv es (% ) réséq u és (% )

O x a lip la tin e G iacch etti 2 0 0 0 1 0 0 O x -F u -L V (ch ro n o ) 5 3 2 1 D e G ram o n t 2 0 0 0 2 1 0 F o lfo x 4 5 1 6 ,7 G o ld b erg 2 0 0 4 2 6 7 F o lfo x 4 5 4 ,1 T o u rn ig an 2 0 0 4 1 1 1F o lfo x 6 5 6 1 3

Irin o teca n T o u rn ig an d 2 0 0 4 1 0 9 F o lfiri 5 6 7 G o ld b erg 2 0 0 4 2 6 4 IF L 3 1 0 ,7 5

O x a lip la tin e et irin o teca n G o ld b erg 2 0 0 4 2 6 4 Irin o x 3 5 4 .1

Goldberg 2004 264 Irinox 35 4,1Irinox

3 objectifs de la chimiothérapie d’induction

1. Prévenir les récidiv es et améliorer la survie après h ép atectomie • 2. Au gmen ter la réséq uab ilité • 3. Sélection des p atients suscep tib les d e b én éficier réellement d e la ch iru rgie et le cho ix du « b on moment » p ou r la réalisatio n d e l’acte chirurgical

3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical

Thérapeutiques ciblées et chimiothérapie d’induction

Améliorat i on du taux de réponse object ive de l ’or dre de 10 % avec le bevacizumab par rapport aux bi thérapies Taux de réponse en phase III en at tente pour erbi t ux ( 45 à 70 % en phase I I) Les taux de réséquabi l i t é varient de 15 à 25 % (dans les phase II) Contrai nte du r espect de dél ai avant (6 semaines) et (4 semai nes) apr ès l a cicatri sat i on pour l e bévaci zumab

Associations en cours d’évaluation Thésaurus 2006 : plus ou moins bevacizumab

(accord d’experts)

Les r ec om m and a t i on s ( RCP 2 003) : une ch imiothérap ie d’indu ction est ind iquée chez les patien ts qui peu vent dev enir secondairement résécables une b ithérapie irino técan ou o xaliplatine + 5FU/AF est recomman dée d’emb lée plus ou moins bev acizumab (th ésaurus 20 06)

le 5FU/AF seul n ’est pas indiq ué pas de reco mmand ation de ch oix d’u ne bithérapie p ar rapport à l’au tre

évaluatio n en commission multidisciplin aire tous les 2 à 3 mois prop oser la résection d ès qu’elle est réalisable san s attendre la « d isparition » d es métastases discuter au cas par cas la pou rsuite de la même chimioth érapie en post-o pératoire

MH non résécables d’emblée

CHIMIOTHÉRAPIE 2ème LIGNEou

Pause thérapeutiqueaprès 4 à 6 mois si stabilisation

RÉSECTION R0

Discuterla poursuite

de la chimiothérapiepré-opératoire

CHIMIOTHÉRAPIE D'INDUCTIONBithérapie irinotécan +5FU/AF

ou oxaliplatine + 5FU/AF(au moins 3 mois)

Résécabilitésecondaire possible

CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVEBithérapie irinotécan +5FU/AF

ou oxaliplatine + 5FU/AFMonothérapie LV5FU2

Pas d'espoirde résécabilité secondaire

MH NON RÉSÉCABLESd'emblée

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES

QUAND DEBUTER LA CHIMIOTHERAPIE ?

Nordic G1 Tumor Adj. Therapy group - JCO - 1992.

CT dès 1er S. CT Précoce P SG en mois 9 14 < 0,02 PFS en mois 3 8 < 0,001 Survie Sans 2 10 < 0,001 Symptôme en mois CT dès le diagnostic de métastases non résécables.

Faut-il traiter dès le diagnostic ou attendre ?

5

11 11,514

16,217,4

20,4

27

DE 1990 A 2006 : GAIN EN SURVIE (MOIS)

CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES .

5 FU LV5FU2 CAMPTO + 5FU/AF

Traitement

symptomatique

FUFOL L-OHP +

LV5FU2

FOLFIRI

FOLFOX

FOLFIRI-Avastin FOLFOX/

Campto-Erbitux

?

Faut-il proposer une pause thérapeutique ?

R

Folfox 7 suivi d’une maintenance et réintroduction

Folfox 7 suivi d’une pause et réintroduction

Essai de phase III

F. Maindrault ASCO 2006

202 patients

Resultats essai Optimox 2

Résultats comparables malgré 4,6 mois d’arrêt de chimiothérapie

Bénéfice en qualité de vie probable

BIOTHERAPIESBIOTHERAPIES(Thérapeutiques ciblées)(Thérapeutiques ciblées)

Bithérapie « cytotoxiques conventionnelles » 5FU+Oxaliplatine ou Irinotecan médiane de survie 21 mois->blocage replication

d’ADNBiothérapies « cytostatiques ciblées » fixent sur des récepteurs transmembranaires(RTK) blocage du domaine extra-membranaire par un

Ac monoclonal : suffixe mab(anti EGFR=cétuximab,anti VEGF=bevacizumab)

Néovascularisation

ANTI ANGIOGENESE

Noyau

Transduction du signal

AC anti VEGFAC anti VEGF ITKITK

Probabilité de survie

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2

0

0 10 20 30 40

Survie (mois)

IFL + bevacizumab IFL + placebo

Survie médiane (mois)IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18) IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vs

CI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

15,6 20,3

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE

Inhibition de la signalisation

Récepteur cellulaire

Membrane cellulaire

Noyau

Transduction du signal

Conclusions

• ASCO 2006 : cancer colorectal métastatique : espoir d’un gain majeur en survie globale !!

• Coût élevé : Avastin 1250 Euros, Folfox 700 Euros la cure (48 000 euros l ’année).

• Recherche de facteurs prédictifs d’efficacité doit s’intensifier