Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques …...2020/02/19 · NASH : HISTOPATHOLOGIE •...
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Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques
Pierre Bedossa Hôpital Beaujon
Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease.
Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.
Etude rétrospective (Mayo Clinic)
• Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë • Corps de Mallory • Polynucléaires neutrophiles • Stéatose
• Pas d’alcool (< 20g/j)
Entité anatomo-clinique : Stéatohépatite non alcoolique (NASH)
• 20 patients • femme, • surpoids, • diabète de type 2 • Fibrose, cirrhose
Un cadre nosologique plus vaste
• De la NASH vers les NAFLD (Stéatopathies non alcooliques)
– Epidémiologie : • le plus gros pourvoyeur de maladies chroniques du foie en 2012
(Armstrong J et al J Hepatol 2012;56:234–240)
• Maladie de l’adulte et maladie pédiatrique
– Anatomie Pathologique : • Spectre lésionnel plus complexe
– Physiopathologie : • Un des éléments du syndrome métabolique • Associé à l’insulino-résistance : cause et/ou conséquence
Surpoids/Obésité Diabète NID Dyslipidémie
INSULINORESISTANCE
SYNDROME METABOLIQUE
Steatose
HTA
Métabolisme Hépatique des Acides Gras Libres
Cohen JC et al. Science. 2011 June 24; 332(6037): 1519–1523
I.R.
I.R.
I.R.
STEATOHEPATITE (NASH)
FIBROSE
CIRRHOSE
CHC
Spectre lésionnel de la steatopathie non alcoolique
STEATOSE (NAFLD)
Histopathologie
• Les cadres lésionnels : – NAFLD – NASH – Formes pédiatriques
• Les scores
• Les éléments pronostiques
NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease)
• NAFLD = STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE
– Lésion fréquente : 25% de la population générale
• Sexe; F > 60 ans
• Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains)
– Polymorphisme de PNPLA3 (variant Il48M) : ↑ risque NAFLD et de fibrose
– Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%)
– Diabétique: 50% - Obése :75%
– Seuil de stéatose «pathologique»: 5%
– Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose)
Armstrong MK et al. J Hepatol 2012; 56 ; 234–240
EP
Stéatose Macrovacuolaire
Stéatose Mediovacuolaire
Stéatose Microvacuolaire (très rare, < 10%*)
*Tandra S et al.J Hepatol 2011; 55: 654–659
EP
VCL
STEATOHEPATITE (NASH)
Spectre lésionnel de la stéatopathie non alcoolique
STEATOSE (NAFLD)
NASH : Stéatohépatite non alcoolique • Cadre lésionnel morphologique associant Stéatose et Hépatite • Epidémiologie
– Lien entre Stéatose - Stéatohépatite : association ou causalité ? – Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) – Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 %
• Physiopathologie – Accumulation de lipides lipotoxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) – Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique
• Diagnostic : – biopsie hépatique – ↑ ALAT, ASAT, ↑ GGT, ↑ HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52:913–924)
– Marqueurs non invasifs à l’étude • Fragments Cytokératine 18, NASH test • Hemoglobine α (Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7)
• Pronostic – Facteur de risque de fibrose / cirrhose : 10-30 % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)
NASH : HISTOPATHOLOGIE
• 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt Am J Gastro 1999
• 2005: Une définition histologique ambiguë…. “ The histological diagnosis of NASH rests on a constellation of features rather than any individual feature” Kleiner, et al. Hepatology 2005
« Prevalence of NASH in obese patients undergoing bariatric surgery was 37% (24–98%)» Machado et al. J Hepatol 2006
• 2011: Des critères histologiques enfin clairs Endpoints and Clinical Trial Design for Nonalcoholic Steatohepatitis. AJ. Sanyal, et al. HEPATOLOGY 2011;54:344-353
1. Steatose >5% 2. Ballonisation / clarification hépatocytaire 3. Inflammation lobulaire 4.
Ballonisation G1
Corps apoptotiques
Corps hyalins de Mallory
Ballonisation G2
Inflammation lobulaire G1 Inflammation lobulaire G2
NASHs (Schwimmer et al. Hepatology 2005, Carter-Kent et al J Hepatol 2009, Brunt et al Hepatology 2009)
• Type 1 : Atteinte prédominant dans la Zone 3 steatose, ballonisation et fibrose perisinusoidale
• Type 2 : Inflammation portale et fibrose, stéatose azonale, ballonisation et fibrose perisinusoidale inconstantes
• Forme mixte
Type 1 NASH Type 2 NASH
• Les cadres lésionnels Les scores histologiques
• Le pronostic
Histopathologie
Les scores S.A.F.
Stéatose %
Activité NAS (NASH-CRN)
Fibrose Kleiner et al.
0-3 0-8 0-4
0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal
1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c)
2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal
3: 67-100 % 3: septa fibreux
4: cirrhose
PT
CV
Stage 1c : Periportal fibrosis
Stage 2 : pericentral and periportal Stage 3 : Septal fibrosis
Stage 1 (a and b) Centrilobular fibrosis
R.O.S. Cytokines
N.A.S. (NAFLD Activity Score)
• Stéatose (0-3)+ Ballonisation (0-2)+ Inflammation (0-3)
• Association de lésions liées à des mécanismes différents : – Ballonisation et Inflammation : souffrance celllulaire et tissulaire – Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur
• Pas de lien étroit entre NAS et NASH
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7
NAS / NASH
NASH=0 NASH=1
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4
Activité Ballon. + Infla. Lob / NASH
NASH=0 NASH=1
22.525
27.530
32.535
37.540
42.545
47.550
y
p
p
p
0 1 2
( ) ( )
• Cohorte prospective, 693 patients • Obèse – Chirurgie Bariatrique – Biopsie
%
ALT (UI)
S1A0F1 S2A2F3
• Les cadres lésionnels
• Les scores histologiques Les facteurs histopronostiques
Histopathologie
Stéatose pure : valeur pronostique ? • Pas d’association entre stéatose pure et surmortalité
– Matteoni, Gastro 1999 – Dam-Larsen S et al, Gut 2004 – Ekstedt M et al. Hepatology 2006
• La stéatose est réversible – Essais cliniques (metformine, glitazones) – Amaigrissement, exercice physique
• Stéatose est un facteur de risque de: – Insulino-Résistance – Diabète Type 2 – Syndrome métabolique
• Association stéatose sévère et NASH ….
La NASH est un facteur de mauvais pronostic
• NASH associée à une surmortalité – Matteoni Gastroenterology 1999 – Adams et al. Gastroenterolgy 2005 – Younossi et al. Hepatol 2011
• Complications hépatiques :
– Fibrose - Cirrhose - Cancer – Adams et al. Gastroenterology 2005 (2.8% vs 0.2%)
• Complications cardio-vasculaires – Dunn et al. Am J Gastroenterol, 2008 (15.5% vs 7.5%)
La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic
Pathologic Criteria for Nonalcoholic Steatohepatitis: Interprotocol Agreement and Ability to Predict Liver-Related Mortality. Younossi ZM et al. HEPATOLOGY 2011;53:1874-1882
L’inflammation est un prédicteur independant de l’évolution vers une fibrose avancée (Argo VK et al. J Hepatol 2009)
Conclusions
• La stéatopathie non-alcoolique (stéatopathie métabolique) est une cause très fréquentes de maladies du foie
• La NASH est la forme active de la maladie avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires
• La biopsie hépatique est nécessaire pour le Dc de NASH
• Score SAF (stéatose, activité, fibrose) résume l’intégralité des lésions histologiques