Post on 16-Sep-2018
Vieillissement cardiovasculaire
Bernard SwynghedauwDirecteur de recherches à l’INSERMINSERM U942. Hôpital Lariboisière
Bernard.Swynghedauw@larib.inserm.fr
Module de Gérontologie Fodamentale 2009Pitié Salpétrière Amphi DMardi 20 Janvier 15-16 heures
Vieillissement cardiovasculaire
1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Vieillissement cardiovasculaire1. Le processus général du vieillissement au
niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes communs avec le cancer. Etat de la question en 2009
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Processus général du vieillissement
Les éléments connus en 2009 du processus général de vieillissement
concernent le vieillissement cellulaire
Cellules cardiovasculaires sénescentes
VIEILLISSEMENT NORMAL
Raccourcissement des télomèresDommages ADN et instabilité génomiqueDerepression des inhibiteurs des cyclines
Diminution des capacités replicativesRéduction des fonctions cellulaires
FACTEURS DE RISQUE
VIEILLISSEMENT VASCULAIRE VIEILLISSEMENT CARDIAQUE
CONTACTS PROLONGESavec le glucose (glycation)et la mécanique (élastine)
Facteurs d’Hayflick
-Raccourcissement des télomères-Baisse de l’activité de la télomérase
Accumulation d’ADN non réparé-et de chromosomes endommagés
Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et sesprotéines CDK4 et 6
Les facteurs d’Hayflick
(Ces facteurs sont à la fois « proaging » et protecteurs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement protecteur contre le cancer)
Les cellules sénescentes sont quiescentes et expriment des gènes caractéristiques (p53 et p16, beta galactosidase)
p53 et Rb (tumor suppressor et retinoblsatoma
Signaux de dommages ADN
[Collado et al. 2007]
Caryotype humain en bandes G. Les chromosomes sont rangés par ordre de taille décroissante
Bras long, q Bras court, p
Cen
trom
ère
Télomère
Télo
mèr
e
3’
ADN non télomérique
Boucle D
Ku RAP1 TIN2
TTAGGGAATCCC
TRF2 TRF1
Kinétochore
Paires de chromosome
ChromosomeFibres du fuseau mitotique
Télomérase
Ferions-nous plus de cancers sans les cellules sénescentes?
• Normalement les cellules sénescentes limitent la prolifération, et la sénescence agit comme une barrière contre le cancer.
• La réponse est, probablement dans l’environnement. En culture, les fibroblastes sénescents (au moins 10% par culture) stimulent la croissance de cellules épithéliales prénéoplastiques (kératocytes ou lignée de cancer du sein).
• Les cellules sénescentes pourraient donc promouvoir la croissance cancéreuse [ Krtolica et al. PNAS 2001]
Aspects particuliers du vieillissement propres au vieillissement cardiovasculaire
Le vieillissement artériel au cœur du problème
-1 Perte cellulaire et fibrose de remplacement, éléments déterminants sur le plan clinique:
- la compliance ventriculaire (remplissage passif diastolique) et artérielle est diminuée;
- le myocarde devient hétérogène d’où les troubles du rythme bénins et la diminution de la fonction systolique
-2 Mais le pourquoi de la perte cellulaire est moins clair. La notion de sénescence replicative et de cellule sénescente est ici essentielle
-3 Notion essentielle, ce que l’on sait de la biologie de la sénescence montre un lien cancer-âge paradoxal et compliqué; c’est par contre relativement simple pour le lien athérosclérose-âge
Mécanismes du vieillissement cardiovasculaire
Athérosclérose et vieillissement[d’après Levy 2006 et Minamino 2008]
• Les artères âgées sont plus rigides, avec le vieillissement les contraintes mécaniques auxquelles la paroi est soumise entraînent
– des modifications des fibres d’élastine qui perdent leur parallélisme, deviennent fragmentées avec des dilatations multiples de type anévrysmales
– un épaississement compensateur de la média (augmentation de l’IMT) avec migration des cellules musculaires lisses
– fibrose réparatrice et augmentation du contenu en collagène– glycation des fibres de collagène avec formation de ponts covalents
• Il y a dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire et réduction du nombre et de l’activité des cellules endothéliales progénitrices
– avec expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques (SAβ-gal cells),
– la télomérase est réduite avec l’âge et responsable, en partie, de la fonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase),
– il y a aussi des mécanismes indépendants des télomères en cause, cytokines et en particulier cytokines proangiogéniques
La glycation non enzymatique des protéines
Glucose + Protéine⇓
Base de Schiff (Sucre réducteur et groupement aminé)
⇓Produits d’Amadori
(comme les bases de Schiff mais plus stables)⇓
Accumulation des produits d’Amadori et formation des Advanced Glycation End Products, AGE
⇓Effets structuraux et effets par l’intermédiaire des récepteurs,
RAGEs
Perte myocytaire chez l’homme
• Perte de 40 millions de cardiocytes par an
• Hypertrophie des myocytes restants• Augmentation de la masse myocytaire
totale• Augmentation modérée de la masse du
ventricuaire gauche
Olivetti et coll. Circ. Res. 68: 1560-68, 1991
rat adulte (4 mois) rat sénescent (24 mois)
Coloration hemalun-éosineBesse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994
Fibrose cardiaque
Vieillissement cardiovasculaire
1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Il y a dans le vieillissement cardiovasculaire, CV, deux aspects différents
• Le processus général du vieillissement qui est multiforme, mais qui reste dominé dans tout le système CV par la – perte cellulaire, – fibrose de réparation – glycation des parois artérielles
• L’augmentation de l’impédance caractéristique des gros vaisseaux qui est responsable d’une– surcharge myocardique gauche, – diminution de la réserve coronaire e– augmentation de la sensibilité à l’ischémie
• L’âge réduit la plasticité et la densité de la microcirculation, au moins au niveau cérébral
LE SCHEMA GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE
GROS VAISSEAUX:glycation, fibrose et dysfonction endothéliale
Augmentation de l’impédance caractéristique:rigidité et épaisseur Intima/Media + calibre + longueur
Trois conséquences:
Le vieillissement vasculaire a desconséquence spécifiques
Le vieillissement myocardique a desconséquences spécifiques
Surcharge myocardique
gauche d’impédance
Ischémie vasculaire et tolérance à
l’ischémie diminuée
Elévation de la
pression pulsée
FIBROSE MYOCARDIQUE:pertes cellulaires, ischémie
Insuffisance cardiaqueFibrillation auriculaire
Insuffisance coronarienne
Accidents vasc. cérébraux
La pression artérielle:la pression pulsée
pas la pression systolique,ni la diastolique
Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003}
Vieillissement cardiovasculaire
1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Le cœur du sujet âgé• Débit cardiaque normal au repos et à l’effort car la surcharge d’impédance est
compensée
• Mais la fonction myocardique n’est pas totalement normale du fait surtout de la fibrose:
– troubles du rythme fréquents mais bénins – fonction de remplissage altérée
• Les conséquence du vieillissement artériel:– surcharge gauche compensée d’impédance– diminution de la réserve coronaire– dysfonctionnement de l’endothélium endocardique
• Le vieillissement, facteur de risque cardiovasculaire:– hypertrophie du ventricule gauche– fibrillation auriculaire– Maladie coronarienne et athérosclérose
• Peut-être une insuffisance cardiaque à coronaires normales due au seul âge
LE CŒUR SÉNESCENT N’EST PAS UN CŒUR NORMAL, COMPARABLE AU CŒUR DE L’ADULTE
Vieillissement cardiovasculaire
1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Hypertrophie VG
LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE:
- VASCULAIRE: épaississement, fibrose- MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique- ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP
Fibrillation auriculaire
Accidents Vasculaires CérébrauxInsuffisance coronarienne
Insuffisance cardiaque
CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE- tabac - cholestérol- calories- glycémie- pression- pollution
EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible
AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS
Facteurs de risque propres a l'âge:isolement, sédentarité,pauvreté
La microcirculation
Surcharge ventriculaire gauche compensée
Mesure de l’économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse.
Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l’âge.
L’augmentation de l’impédance caractéristique de l’aorte entraîne une surcharge du VG
[Besse 1993]
Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement
myocardique progressif surtout au niveau du remplissage
Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat
[Rozenberg et al Exp Gerontol 2005]Rats de 3
moisRats de 24
moisRats de 28 mois
Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g
1,58 1,65* 1,84*
Pression télédiastolique duVG, mmHg
4,8 4,1 7,9*§
Muscle papillaireForce au repos/Force totale 0,11 0,21* 0,30*§
Cœur isoléPression développée du VG, mmHg/g
125 60* 60*
Compliance de chambre, Kc en mL-1
52 78* 99*§
Courbes Pression/Volume. Cœur isolé perfusé selon Langendorff
[Rozenberg et al. Exp Ger 2005]
Kc 52
Kc 78
Kc 99
Vieillissement cardiovasculaire
1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes
2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées
à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé
du vieillissement
Bénéfices d’une activité physique régulière en prévention primaire et secondaire
TYPE DE PREVENTION DEGRE D’EVIDENCE
MORTALITE GLOBALE TOUTES CAUSES CONFONDUES
+++ (oui)
MALADIES CARDIOVASCULAIRES
Prévention primaire :mortalité cardiovasculairehypertension artérielle
Prévention secondaire :insuffisance coronarienneinsuffisance cardiaque
+++ (oui , oui, oui)+++
DIABETE TYPE 2
Prévention primairePrévention secondaire
+++ (oui)+++
CANCER
Prévention primaire (colon, sein)Prévention secondaire *
+++ (oui)++
OSTEOPOROSE APRES LA MENOPAUSE
Prévention primaire (densité osseuse, fractures)Prévention secondaire (densité osseuse)
++++
TROUBLES OBJECTIFS ET SUBJECTIFS DE LA MEMOIRE (± prédictifs d’Alzheimer)
Prévention secondaire de ces troubles (Test ADAS-Cog) +
CONDITION ET ASPECT PHYSIQUE GENERALE
Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologique ++
Compliance, rigidité artérielle et exercice chez l’homme
avant après avant après
Complianceartérielle centrale
Rigiditéb stiffness index
Tanaka et al., Circulation, 102: 1270-1275, 2000
Entrainement 13,5±1 semaines5,3±0,2 j/sem.42±1 min/j73±1% de la FC max
Sujets de 53±2 ans
Le coactivateur de transcription PGC-1α
Exercice physique
Libération du calcium du RS
Activation
Angiogenèse Détoxification des ROS
Diminution du processuss
inflammatoire
⇑Expression gènes de l’exercice
et de la jonction neuromusculaire
⇑Expression gènes métaboliques
et mitochondriaux
Les messages
1. Le vieillissement est aussi multiple que la vie elle-même2. Les gros malins qui ont émis des théories définitives
sur ce sujet n’ont exploré qu’un aspect du phénomène3. Deux traitements du vieillissement seulement ont été
validés : la diète et l’exercice physique et intellectuel4. Vulnérabilité du cœur âgé à l’ischémie5. Le cœur âgé est le siège d’une dysfonction diastolique
latente6. Les troubles du rythme bénins ou moins bénins
(fibrillation auriculaire) sont presque la règle à un certain âge
7. Le meilleur marqueur artériel, ce n’est pas la pression systolique, mais la pression différentielle
Bibliographie• Généralités:
– Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillissement. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1201-1203
• Vieillissement cardiovasculaire:– Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé.
Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007– Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell
aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, 637-648 – Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire, le cœur du problème. In Traité de
cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1203-1206 • Vieillissement et cancer:
– Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell 2007, 130, 223-233
– Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007, 448, 767-774
• Vieillissement et exercice physique: – Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and TGC-1a in inflammation and chronic
disease. Nature 2008; 454: 463-469– Warburton DER, Nicol CW, Bredin SSD. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ
2006 ; 174: 801-809• Les classiques:
– Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: aging arteries: a "set up" for vacular disease. Circulation 2003, 107, 139-146.
– Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003, 107, 346-354.
– Lakatta EG. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation 2003, 107, 490-497