Vieillissement cardiovasculaire

Bernard SwynghedauwDirecteur de recherches à l’INSERMINSERM U942. Hôpital Lariboisière

Bernard.Swynghedauw@larib.inserm.fr

Module de Gérontologie Fodamentale 2009Pitié Salpétrière Amphi DMardi 20 Janvier 15-16 heures

Vieillissement cardiovasculaire

1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes

2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées

à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé

du vieillissement

Vieillissement cardiovasculaire1. Le processus général du vieillissement au

niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes communs avec le cancer. Etat de la question en 2009

2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées

à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé

du vieillissement

Processus général du vieillissement

Les éléments connus en 2009 du processus général de vieillissement

concernent le vieillissement cellulaire

Cellules cardiovasculaires sénescentes

VIEILLISSEMENT NORMAL

Raccourcissement des télomèresDommages ADN et instabilité génomiqueDerepression des inhibiteurs des cyclines

Diminution des capacités replicativesRéduction des fonctions cellulaires

FACTEURS DE RISQUE

VIEILLISSEMENT VASCULAIRE VIEILLISSEMENT CARDIAQUE

CONTACTS PROLONGESavec le glucose (glycation)et la mécanique (élastine)

Facteurs d’Hayflick

-Raccourcissement des télomères-Baisse de l’activité de la télomérase

Accumulation d’ADN non réparé-et de chromosomes endommagés

Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et sesprotéines CDK4 et 6

Les facteurs d’Hayflick

(Ces facteurs sont à la fois « proaging » et protecteurs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement protecteur contre le cancer)

Les cellules sénescentes sont quiescentes et expriment des gènes caractéristiques (p53 et p16, beta galactosidase)

p53 et Rb (tumor suppressor et retinoblsatoma

Signaux de dommages ADN

[Collado et al. 2007]

Caryotype humain en bandes G. Les chromosomes sont rangés par ordre de taille décroissante

Bras long, q Bras court, p

Cen

trom

ère

Télomère

Télo

mèr

e

3’

ADN non télomérique

Boucle D

Ku RAP1 TIN2

TTAGGGAATCCC

TRF2 TRF1

Kinétochore

Paires de chromosome

ChromosomeFibres du fuseau mitotique

Télomérase

Ferions-nous plus de cancers sans les cellules sénescentes?

• Normalement les cellules sénescentes limitent la prolifération, et la sénescence agit comme une barrière contre le cancer.

• La réponse est, probablement dans l’environnement. En culture, les fibroblastes sénescents (au moins 10% par culture) stimulent la croissance de cellules épithéliales prénéoplastiques (kératocytes ou lignée de cancer du sein).

• Les cellules sénescentes pourraient donc promouvoir la croissance cancéreuse [ Krtolica et al. PNAS 2001]

Aspects particuliers du vieillissement propres au vieillissement cardiovasculaire

Le vieillissement artériel au cœur du problème

-1 Perte cellulaire et fibrose de remplacement, éléments déterminants sur le plan clinique:

- la compliance ventriculaire (remplissage passif diastolique) et artérielle est diminuée;

- le myocarde devient hétérogène d’où les troubles du rythme bénins et la diminution de la fonction systolique

-2 Mais le pourquoi de la perte cellulaire est moins clair. La notion de sénescence replicative et de cellule sénescente est ici essentielle

-3 Notion essentielle, ce que l’on sait de la biologie de la sénescence montre un lien cancer-âge paradoxal et compliqué; c’est par contre relativement simple pour le lien athérosclérose-âge

Mécanismes du vieillissement cardiovasculaire

Athérosclérose et vieillissement[d’après Levy 2006 et Minamino 2008]

• Les artères âgées sont plus rigides, avec le vieillissement les contraintes mécaniques auxquelles la paroi est soumise entraînent

– des modifications des fibres d’élastine qui perdent leur parallélisme, deviennent fragmentées avec des dilatations multiples de type anévrysmales

– un épaississement compensateur de la média (augmentation de l’IMT) avec migration des cellules musculaires lisses

– fibrose réparatrice et augmentation du contenu en collagène– glycation des fibres de collagène avec formation de ponts covalents

• Il y a dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire et réduction du nombre et de l’activité des cellules endothéliales progénitrices

– avec expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques (SAβ-gal cells),

– la télomérase est réduite avec l’âge et responsable, en partie, de la fonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase),

– il y a aussi des mécanismes indépendants des télomères en cause, cytokines et en particulier cytokines proangiogéniques

La glycation non enzymatique des protéines

Glucose + Protéine⇓

Base de Schiff (Sucre réducteur et groupement aminé)

⇓Produits d’Amadori

(comme les bases de Schiff mais plus stables)⇓

Accumulation des produits d’Amadori et formation des Advanced Glycation End Products, AGE

⇓Effets structuraux et effets par l’intermédiaire des récepteurs,

RAGEs

Perte myocytaire chez l’homme

• Perte de 40 millions de cardiocytes par an

• Hypertrophie des myocytes restants• Augmentation de la masse myocytaire

totale• Augmentation modérée de la masse du

ventricuaire gauche

Olivetti et coll. Circ. Res. 68: 1560-68, 1991

rat adulte (4 mois) rat sénescent (24 mois)

Coloration hemalun-éosineBesse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994

Fibrose cardiaque

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1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes

2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées

à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé

du vieillissement

Il y a dans le vieillissement cardiovasculaire, CV, deux aspects différents

• Le processus général du vieillissement qui est multiforme, mais qui reste dominé dans tout le système CV par la – perte cellulaire, – fibrose de réparation – glycation des parois artérielles

• L’augmentation de l’impédance caractéristique des gros vaisseaux qui est responsable d’une– surcharge myocardique gauche, – diminution de la réserve coronaire e– augmentation de la sensibilité à l’ischémie

• L’âge réduit la plasticité et la densité de la microcirculation, au moins au niveau cérébral

LE SCHEMA GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE

GROS VAISSEAUX:glycation, fibrose et dysfonction endothéliale

Augmentation de l’impédance caractéristique:rigidité et épaisseur Intima/Media + calibre + longueur

Trois conséquences:

Le vieillissement vasculaire a desconséquence spécifiques

Le vieillissement myocardique a desconséquences spécifiques

Surcharge myocardique

gauche d’impédance

Ischémie vasculaire et tolérance à

l’ischémie diminuée

Elévation de la

pression pulsée

FIBROSE MYOCARDIQUE:pertes cellulaires, ischémie

Insuffisance cardiaqueFibrillation auriculaire

Insuffisance coronarienne

Accidents vasc. cérébraux

La pression artérielle:la pression pulsée

pas la pression systolique,ni la diastolique

Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003}

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du vieillissement

Le cœur du sujet âgé• Débit cardiaque normal au repos et à l’effort car la surcharge d’impédance est

compensée

• Mais la fonction myocardique n’est pas totalement normale du fait surtout de la fibrose:

– troubles du rythme fréquents mais bénins – fonction de remplissage altérée

• Les conséquence du vieillissement artériel:– surcharge gauche compensée d’impédance– diminution de la réserve coronaire– dysfonctionnement de l’endothélium endocardique

• Le vieillissement, facteur de risque cardiovasculaire:– hypertrophie du ventricule gauche– fibrillation auriculaire– Maladie coronarienne et athérosclérose

• Peut-être une insuffisance cardiaque à coronaires normales due au seul âge

LE CŒUR SÉNESCENT N’EST PAS UN CŒUR NORMAL, COMPARABLE AU CŒUR DE L’ADULTE

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1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes

2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées

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Hypertrophie VG

LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE:

- VASCULAIRE: épaississement, fibrose- MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique- ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP

Fibrillation auriculaire

Accidents Vasculaires CérébrauxInsuffisance coronarienne

Insuffisance cardiaque

CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE- tabac - cholestérol- calories- glycémie- pression- pollution

EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible

AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS

Facteurs de risque propres a l'âge:isolement, sédentarité,pauvreté

La microcirculation

Surcharge ventriculaire gauche compensée

Mesure de l’économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse.

Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l’âge.

L’augmentation de l’impédance caractéristique de l’aorte entraîne une surcharge du VG

[Besse 1993]

Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement

myocardique progressif surtout au niveau du remplissage

Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat

[Rozenberg et al Exp Gerontol 2005]Rats de 3

moisRats de 24

moisRats de 28 mois

Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g

1,58 1,65* 1,84*

Pression télédiastolique duVG, mmHg

4,8 4,1 7,9*§

Muscle papillaireForce au repos/Force totale 0,11 0,21* 0,30*§

Cœur isoléPression développée du VG, mmHg/g

125 60* 60*

Compliance de chambre, Kc en mL-1

52 78* 99*§

Courbes Pression/Volume. Cœur isolé perfusé selon Langendorff

[Rozenberg et al. Exp Ger 2005]

Kc 52

Kc 78

Kc 99

Vieillissement cardiovasculaire

1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes

2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

3. Le vieillissement physiologique du cœur4. Les maladies cardiovasculaires associées

à l’âge5. L’exercice physique, seul traitement validé

du vieillissement

Bénéfices d’une activité physique régulière en prévention primaire et secondaire

TYPE DE PREVENTION DEGRE D’EVIDENCE

MORTALITE GLOBALE TOUTES CAUSES CONFONDUES

+++ (oui)

MALADIES CARDIOVASCULAIRES

Prévention primaire :mortalité cardiovasculairehypertension artérielle

Prévention secondaire :insuffisance coronarienneinsuffisance cardiaque

+++ (oui , oui, oui)+++

DIABETE TYPE 2

Prévention primairePrévention secondaire

+++ (oui)+++

CANCER

Prévention primaire (colon, sein)Prévention secondaire *

+++ (oui)++

OSTEOPOROSE APRES LA MENOPAUSE

Prévention primaire (densité osseuse, fractures)Prévention secondaire (densité osseuse)

++++

TROUBLES OBJECTIFS ET SUBJECTIFS DE LA MEMOIRE (± prédictifs d’Alzheimer)

Prévention secondaire de ces troubles (Test ADAS-Cog) +

CONDITION ET ASPECT PHYSIQUE GENERALE

Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologique ++

Compliance, rigidité artérielle et exercice chez l’homme

avant après avant après

Complianceartérielle centrale

Rigiditéb stiffness index

Tanaka et al., Circulation, 102: 1270-1275, 2000

Entrainement 13,5±1 semaines5,3±0,2 j/sem.42±1 min/j73±1% de la FC max

Sujets de 53±2 ans

Le coactivateur de transcription PGC-1α

Exercice physique

Libération du calcium du RS

Activation

Angiogenèse Détoxification des ROS

Diminution du processuss

inflammatoire

⇑Expression gènes de l’exercice

et de la jonction neuromusculaire

⇑Expression gènes métaboliques

et mitochondriaux

Les messages

1. Le vieillissement est aussi multiple que la vie elle-même2. Les gros malins qui ont émis des théories définitives

sur ce sujet n’ont exploré qu’un aspect du phénomène3. Deux traitements du vieillissement seulement ont été

validés : la diète et l’exercice physique et intellectuel4. Vulnérabilité du cœur âgé à l’ischémie5. Le cœur âgé est le siège d’une dysfonction diastolique

latente6. Les troubles du rythme bénins ou moins bénins

(fibrillation auriculaire) sont presque la règle à un certain âge

7. Le meilleur marqueur artériel, ce n’est pas la pression systolique, mais la pression différentielle

Bibliographie• Généralités:

– Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillissement. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1201-1203

• Vieillissement cardiovasculaire:– Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé.

Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007– Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell

aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, 637-648 – Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire, le cœur du problème. In Traité de

cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1203-1206 • Vieillissement et cancer:

– Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell 2007, 130, 223-233

– Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007, 448, 767-774

• Vieillissement et exercice physique: – Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and TGC-1a in inflammation and chronic

disease. Nature 2008; 454: 463-469– Warburton DER, Nicol CW, Bredin SSD. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ

2006 ; 174: 801-809• Les classiques:

– Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: aging arteries: a "set up" for vacular disease. Circulation 2003, 107, 139-146.

– Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003, 107, 346-354.

– Lakatta EG. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation 2003, 107, 490-497