Amylose AL

Bertrand Arnulf

Immuno-hématologie

Hôpital Saint Louis

Arnaud Jaccard, centre de référence

de l’amylose AL, Limoges

Composition des depots d’amylose

Principalement fibrilles d’amylose

issues de :

Protéines normales ou mutées (Amyloses héréditaires) ATTR

Serum amyloid A protein (SAA) AA

b2 microglobuline (patients traités par dialyse) A b2

Chaînes légères d’immunoglobulines AL

avec composants communs :

Serum amyloid P component (SAP)

Glycosaminoglycanes (GAG)

Principaux types d’amylose systémique

Amylose AL

Amylose AL

90% prolifération plasmocytaire

IgG, IgA, caînes légères seules (50% des

cas)

Translocation t(11;14) #50%

10% lympho-plasmocytaire

IgM

Production faible taux de l’Ig monoclonale

Lambda (70%) >>>kappa

Utilisation V préferentielle influence le

tropisme (Vl6 rein, Vl1 cœur…)

Chaîne légère amyloïdogène:

-Plasmocyte sensible aux inhibiteurs du

protéasome

- Toxicité cardiaque des oligomères de CLL

(stress oxydatif, baisse contractilité)

- Fibrinolyse par activation TPA

Amylose AL: épidémiologie

• Dans les pays occidentaux : 6 à 10 cas par million

d’habitants et par an (Kyle, 1992)

• Incidence en France : 600 à 700 nouveaux cas par an

• Age au diagnostic : 60 à 65 ans, moins de 10% des

patients ont moins de 50 ans

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Facile dans certaines situations :

– Ig monoclonale connue associée à

• un syndrome néphrotique

• une neuropathie

• un syndrome du canal carpien

• une cardiopathie hypertrophique

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Facile dans certaines situations :

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Signes cliniques peu spécifique :

– asthénie

– dyspnée

– œdèmes

– amaigrissement

– dégout alimentaire

– saignements digestifs

– paresthésies

– hépatomégalie isolée

Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Enquête chez 533 patients, symptômes initiaux : fatigue, dyspnée, neuropathie, œdèmes

Points importants:

Plus d’un an pour faire le diagnostic chez 40 % des patients

32 % ont été vus par au moins 5 médecins avant le diagnostic

Diagnostic fait par :

Hémato/onco : 34%

Néphro : 23%

Cardio : 19%

Gastro : 8%

Neurologue : 5%

Généraliste 4%

Autres : 8%

223 hématologues ont raté le diagnostic

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

– 85% des patients ont un excès de chaînes légères libres

au diagnostic

– Les patients avec une MGUS et un excès de chaînes

légères libres sont à risque

– 18/650 patients n’ont pas un NT-proBNP élevé et/ou > o.5

Gr/l de protéinurie au diagnostic (base de données CRN)

Patients avec une MGUS et un FLCR anormal devraient avoir une

mesure du NT-proBNP et une recherche de protéinurie pour détecter

une atteinte d’organe précoce

(Merlini & Palladini, Hematology

2012)

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Si MGUS suivie…

Amylose : diagnostic

Biopsy Done (n) Positive (%)

Sub cutaneaous fat 8 50,0

Skin 11 72,7

Kidney 39 100,0

Bone marrow 31 61,3

Heart 3 66,7

Rectum 13 53,8

Stomach 21 90,5

Salivary glands 33 81,8

Other 27 92,6

Histologique +++

Biopsie d’un tissu atteint (rein, cœur, nerf) le + souvent +

Mais Biopsies non invasives suffisantes ++++

Amylose AL : diagnostic

Rouge Congo bi refringence jaune-vert

Difficile de différencier les différentes formes d’amylose sur la

clinique

Merlini, Kos 2007

• Immunofluorescence sur coupe congelées (65-90%)

• ImmunohistochimieAnticorps spécifiques anti-kappa, anti-lambda, anti-SAA…..

Amylose AL : diagnostic

Typage de l’amylose

• Microscopie électronique et immuno-gold

• Protéomique

Anti-kappa Anti-lambda

Diagnostic histologique des amyloses

Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?

Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse : spécificité + sensibilité ~ 100% ?

Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957

Amylose AL : atteinte rénale

• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :

– Présente chez 2/3 des patients

– prédominante chez 50%

• Syndrome néphrotique (en dehors diabète) : 12%

des PBR

Amylose : atteinte rénale

• Atteinte glomérulaire :

protéinurie

composée

essentiellement

d ’albumine

le + souvent sans

hématurie

Insuffisance rénale

progressive

• Atteinte interstitielle plus

ou moins importante,

très rarement isolée

Diagnostic :PBR

Alb

Amylose : atteinte rénale

Evolution

Dispenzieri et al., Blood ; 2014Place de la transplantation ?

Amylose AL : coeur

• Atteinte cardiaque : 60 % des patients au diagnostic

• Facteur majeur pour le pronostic

Kyle NEJM 1997

Médiane de survie

5 mois

Cardiopathie restrictive FatigueDyspnéeOedèmes

Diagnostic : écho et IRM

Amylose cardiaque

• ECG :

– microvoltage

– aspect de pseudo-nécrose

Evaluation de l’atteinte cardiaque

Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine

Valeurs limites :

• Troponine t : 0.035 mg/l

• NT-proBNP : 332 ng/l

Stade 1 ; les 2 normales

Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée

Stade 3 : les 2 élevées

Variations avec la fonction

rénale

Avec tropo Ultra-sensible ?

Pas encore évident

Seuil probablement 70 ng/ml

Evaluation de l’atteinte cardiaque

• Dyspnée : NYHA

• TA: grave si < 10 systolique

• Echo cœur :

– Épaisseur du septum (> 15 mm)

– Strain (< -10%)

– Fraction d’éjection (baisse tardive)

– Dilatation oreillette gauche

• Holter rythmique: troubles du rythme ou de la

conduction

Amylose AL : coeur

Holter rythmique pour détection troubles de la conduction ou du rythme

Pacemakers utiles (défibrillateurs ??) TV chez une patiente de 50 ans, stade III Mayo le soir du premier traitement

Amylose cardiaque : traitement

• Difficile

– Eviter

• inhibiteurs calciques

• B-bloquants

• IEC

– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids, + thiazidique si nécessaire (Esidrex 12,5 à 25 mg/j)

– Anticoagulants si ACFA

– Cordarone

Amylose AL : coeur

Diagnostic précoce ++++

Cardiopathie hypertrophique = Urgence

Amylose : atteinte digestive

• Tout le tractus digestif

– Lévres et muqueuses

buccale, macroglossie

– Malabsorption, perforation

- Hémorragies, occlusion

Amylose : anomalie de l ’hémostase

• Fragilité capillaire par infiltration amyloïde

• Déficit en facteur X , 5 à 10 % des patients

symptomatique si < 10 % traitement ?

Splénectomie?

• Déficit autres facteurs

• fibrinolyse accrue

Amylose pulmonaire

• Fréquente dans les séries autopsiques

• + fréquente si IgM

• quelquefois nodulaire isolée

• interstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque

• symptomatique si touche la zone des échanges gazeux

Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes

Amyloses AL localisées

Amyloses localisées: fréquence des atteintes

13%

Quel Traitement ?

• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes légères amyloïdogènes

– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules): > 90%

traitement de myélome

– lymphoplasmocytaire (IgM) : <10%

traitement de lymphome ou maladie de Waldenström

Amylose AL : traitement diminuer la formation

élimination

Réduire le taux sérique de la protéine responsable de la

formation des dépôts: Elimination >>dépôts

Réponse hématologique différent de

réponse d’organe

Amylose AL : traitement

Amélioration clinique plus lente que la baisse des

chaînes légères et variable selon organes

Foie > rein > cœur > macroglossie

–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) si

les chaînes légères baissent de façon importante

FLC lambda

NT-proBNP

Amylose AL : traitement

–Foie > rein > cœur > macroglossie

–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP)

si les chaînes légères baissent de façon importante

–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, +

souvent lente après 6 mois

FLC lambda

proteinurie

traitement ne peut donc

pas être monitoré sur

l ’efficacité clinique

beaucoup trop lente à

apparaître

+ NT-ProBNP

Maladie résiduelle en cytométrie de flux des plasmocytes médullaires ?

Stratégies thérapeutiques après 2007 en France

2007 : Traitement par M-Dex

2009 : Ajout de bortezomib pour les non répondeurs

après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque

après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011: VCD (bortezomib, endoxan, dexamethasone) pour les

stades III

Durée du traitement : 6 à 9 mois

42

http//www.cr.amylose-al.frConsensus pour les amyloses non IgM

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

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Promoteur : CHU de LimogesInvestigateurs coordinateurs : Arnaud Jaccard et Murielle RousselFinancement: Janssen et PHRC 2016

30/40 analysable: 63% ORR (17% CR, 29% VGPR, 17% PR

Progrès depuis 2000

27 centres français

M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts, 1979-2000 145 pts, 2007-2016

Mayo Clinic

surtout MP

70% survie à 2 ans

Survie selon le stade Mayo modifié

1, n=38

2, n=52

3a, n=18

3b, n=37

Transplantation cardiaque ?

Nt-proBNP > 8500 ng/l

Ac monoclonaux ciblant les dépôts

– Ac Anti-SAP après traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

– 2 Ac conformationels

• 11-1F4 (Phase I)

• NEOD001 (2A4)

élimination

GAG

SAP

Réduire la vitesse de formation des dépôts

ou accélérer leur élimination

15 patients

Très rapide élimination des

Dépôts hépatiques:

Coeur et rein ?

July 15, 2015 Anticorps anti-SAP

Potential NEOD001 MOA: Neutralizes Soluble Toxic Aggregates

and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte/

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001

Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

Amylose AL : conclusions

• Diagnostic précoce +++

• typage amylose indispensable (prélèvements congelés)

• Organes: cœur,tube digestif, rein

• dosage chaînes légères au diagnostic et suivi avec marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)

• Traitement adapté à sévérité (stade Mayo) et à réponse +++

Arnaud Jaccard

Frank Bridoux

http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr