Amylose cardiaque et IRM XVI èmes Assises du CNCH 26/11/2010 P. Leddet.
AMYLOSE AL Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière.
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AMYLOSE AL
Véronique Leblond
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Les immunoglobulines monoclonales peuvent être associées à plusieurs manifestations cliniques en fonction de leurs propriétés
• Activité auto-anticorps– Cryoglobulines mixtes de type II
– maladies des agglutinines froides
– IgM anti-MAG, anti GM1 etc…
• Propriétés physico-chimiques– Amylose
– Cryoglobulines Type I
– Interaction protéine/ protéine
– syndrome d ’hyperviscosité
• Mécanisme non déterminé– POEMS
IgM
>, IgG,IgA > IgM
IgM
>, IgG,IgA
Composition des dépôts d’amylose
Substance extracellulaire béta plissée
Principalement fibrilles d’amylose issues de :
Chaînes légères d’immunoglobulines AL
Serum amyloid A protein (SAA) AA
b2 microglobuline Amylose des malades traités par dialyse
Protéines normales mutées Amylose héréditaire
avec composants communs :
Serum amyloid P component (SAP) Glycosaminoglycanes
Substance rouge congo positive
Amylose AL : la gravité est liée aux dépôts
Amylose primitive :
• pas de prolifération réellement maligne : stabilité dans le temps du pourcentage de plasmocytes médullaires et du taux de l’Ig monoclonale.
• Dyscrasie plasmocytaire souvent équivalente à une MGUS (immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée)
• Gravité liée à la progression des dépôts d’amylose dans les différents tissus.
• 500 nouveaux cas par an
Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349:583-596
Une maladie caractérisée par des dépôts dans de nombreux organes…
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
souvent clinique peu spécifique :– asthénie– dyspnée– œdèmes – dégoût alimentaire amaigrissement– saignements digestifs– hépatomégalie isolée– purpura des paupières– paresthésies, mononévrite– aspect pseudo-athlétique
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
Amylose : comment faire le diagnostic ?
• Histologie d ’un tissu atteintbiopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf)
presque toujours positif mais souvent non indispensable
90% biopsies positives (Gertz 99)
•biopsies non invasives souvent suffisantes
Typer l’amylose :Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères et Ac dirigés contre les protéines responsables des autres amyloses ++++
Amylose cardiaque: Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Atteinte cardiaque :infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique
septum
ECG: microvoltage
Echographie cardiaque: cardiopathie restrictive + épaississement septal
FEVG longtemps conservée
Score pronostique Mayo clinic (A Dispenzieri): intérêt du dosage de la troponine et du NT-ProBNP
Amylose AL : la survie dépend des organes atteints
870 patients vus à la Mayo clinicsurvie globale
Survie en fonction des organes atteints
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile– certains médicaments sont interdits
• inhibiteurs calciques
• B-bloquants ??– certains sont à utiliser avec prudence
• Digitaliques / IEC
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids
– Cordarone
– Pace-Maker ++ défibrillateurs implantables ?
– Transplantation
Dosage des chaînes légères libres par néphélométrie
262 patients ayant une amylose ALavant traitement : 98% résultats +
En rouge dosages chez 100 contrôles
Detection of monoclonal free light chains by nephelometry in systemic AL amyloidosis
Helen J. Lachmann, … P.N. Hawkins
Amylose: recherche d’un composant monoclonal est négatif dans 20% des cas
Survie suivant la réponse Immunologique
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500Temps
P<0,0001P<0,0001
Survie médiane 8 moisSurvie médiane 8 mois
Réponse
Pas de réponse
51 patients
AtteintesRénale (sd nephrotique )Coeur (septum 16 mm)FoiePeau
TT : M.DEX, 7 cures Tt fin : Janvier 2002
Amélioration clinique rapidePlus aucun signe cardiaque après 2 mois
M-Dex 7 cures
0
20
40
60
80
100
120
140
160
mai-
01
août-0
1
nov-0
1
févr
-02
mai-
02
août-0
2
nov-0
2
févr
-03
mai-
03
août-0
3
nov-0
3
Kappa
Lambda
FLC
Femme 76 ans, Amylose AL Lambda
Amylose AL: supprimer le clone B
Traitements conventionnels
- Dexamethasone à forte dose
- Chimiothérapie
- Thalidomide, Bortezomib, Lénalidomide
- Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Paraît plus efficace selon les études mais toxicité ++ et biais de sélection des patients aucune étude randomisée
Original Article High-Dose Melphalan versus Melphalan plus
Dexamethasone for AL Amyloidosis
Arnaud Jaccard, M.D., Philippe Moreau, M.D., Veronique Leblond, M.D., Xavier Leleu, M.D., Lotfi Benboubker, M.D., Ph.D., Olivier Hermine, M.D., Ph.D., Christian Recher,
M.D., Bouchra Asli, M.D., Bruno Lioure, M.D., Bruno Royer, M.D., Fabrice Jardin, M.D., Ph.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Bernard Grosbois, M.D., Jérome Jaubert, M.D., Jean-Charles Piette, M.D., Pierre Ronco, M.D., Ph.D., Fabrice Quet, M.Sc., Michel Cogne, M.D., Ph.D., Jean-Paul Fermand, M.D., for the Myélome Autogreffe
(MAG) and Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) Intergroup
N Engl J MedVolume 357(11):1083-1093
September 13, 2007
Survie globale meilleure pour les patients traités par chimiothérapie
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps
3,906 1 0,0481
Chi-2 DDL P
56,9 mois
22,2 mois
M-Dex
Autogreffe
En intention de traiterEn intention de traiter
Pas d’argument pour un traitement intensif en première ligne, même chez les patients sélectionnés comme étant le moins à risque de
complications
Nouvelles drogues actives dans le myélome
• Thalidomide
• Lenalidomide (Revlimid) + dexamethasone
• Bortezomib (Velcade)
• Associées à des agents alkylants
Velcade-Dex, Haematologica Octobre 2007
18 patientsRéponses : 94%RC : 44%
Série rétrospective, 11 centres français
30 patients, réfractaires ou en rechute après Mdex
• Atteinte rénale 93%; atteinte cardiaque 73%
• Velcade (+/- Dex, +/- alkylants (8)) : 26 pts (5 après échec Revlimid)
• Revlimid + Dex (+ alkylants : 3) : 10 pts (1 après échec du Velcade)
• Velcade : 85 % réponse > 50%, 54% RC
• Revlimid : 40% réponse >50%, 10% RC
• Au total 87% des patients ont eu une réponse > 50%
• Nécessité d ’un diagnostic précoce
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 20 40 60 80 100 120Temps
58 patients, M-Dex + nouvelles drogues (12)Médiane de suivi pts vivants : 26 mois Médiane de survie, 66 mois,
Amylose AL : conclusions
• typage amylose indispensable (prélèvements congelés)
• bilan avant traitement :– cœur– tube digestif– rein
• dosage chaînes légères libres utile au diagnostic et indispensable dans le suivi associé aux marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)
Amylose AL : conclusions
Amylose AL : conclusions
Traitement de référence : Melphalan + Dexamethasone
• Protocoles futurs :
– M-Dex et évaluation rapide de la réponse (après 2 cures) par le dosage des chaînes légères libres et nouvelles drogues si échec
– Phase II : M-Dex + Revlimid et M-Dex + Velcade
– Phase III : M-Dex versus la meilleure association• Essai international M-Dex vs B-M-Dex
– Europe + Etats-Unis