VACCINATION

EN

HEMATOLOGIE

Journée infection DES hématologie

21 avril 2017

Catherine Cordonnier

Hématologie Henri Mondor

Immunisation active: Deux problèmes différents de l’immunodépression

Prédisposition accrue à un agent pathogène, liée

à une affection ou une procédure thérapeutique particulière

Ex de l’allogreffe: S. pneumoniae

H. influenzae

Prédisposition naturelle de la population normale:

Comment suivre les recommandations vaccinales usuelles :

Ex: Tétanos, polio, diphtérie…

Deux bénéfices différents de la vaccination des immunodéprimés

BENEFICE INDIVIDUEL attendu après vaccination, en

particulier pour les germes opportunistes

BENEFICE COLLECTIF attendu pour les agents

pathogènes courants pour lesquels il existe une stratégie

de vaccination établie dans la population normale

Vaccination: Quelles données?

• Populations:

– Splénectomies

– Allogreffes +++

– SLP / rituximab

– Plus confidentiels: autogreffes, LMC

• Vaccins:

– Grippe

– Pneumocoque

– Plus confidentiel: les autres

– Vaccins vivants: très peu de données

En fonction du type de vaccin Vivant / non vivant

BACTERIES S. pneumoniae

H. influenzae

Méningocoque

Tétanos

Diphtérie

Tuberculose*

VIRUS Poliovirus

Hépatite B

Virus influenza

Rougeole Oreillons Rubéole*

VZV *

Rotavirus*

Fièvre jaune*

* Vaccins vivants

Vaccination en onco-hématologie Quelles difficultés?

• Manque de culture vaccinale, et manque d’intérêt des

spécialistes

• Peu de preuve clinique de l’intérêt des vaccins

• La difficulté à décider du timing des vaccins

• La difficulté à définir la réponse vaccinale: même taux

protecteurs que la population dite « normale »?

• Les immunodéprimés répondent toujours moins bien et moins

longtemps à un vaccin que la population normale

• Il y a des alternatives préventives à la vaccination:

Immunoglobulines, ATB, antiviraux

Splénectomies et a/hyposplénismes

6.000 à 9.000 splénectomies par an en France

47% pour pathologie sous-jacente

36% de splénectomies d’hémostase

17% à visée diagnostique

250.000 splénectomisés en France

250.000 a- ou hypospléniques

Chanet, V., et al. Med Mal Infect, 2004. 34(11): p. 493-8.

Principales causes d’hypo ou asplénisme

- Drépanocytose

- Affections auto-immunes

- Maladies infiltratives (amylose ..)

- LNH

Splénectomies et a/hyposplénismes

Les corps de Jolly (résidus de noyaux pycnotiques)

Quels risques:

- Surtout au cours des 2 premières années après splénectomie

- Bactéries encapsulées: S pneumoniae, H. influenza, Neisseria meningitidis.

- Agents intra-érythrocytaires: Plasmodium falciparum, Babesia microti, B. divergens, B. bovis

- Evolution possiblement fulminante, forte mortalité (S pneumoniae)

Splénectomies et a/hyposplénismes

Splénectomies et a/hyposplénismes

Vaccinations « supplémentaires » recommandées

par rapport au schéma vaccinal standard:

pneumocoque

méningocoque

Haemophilus influenzae type B

grippe annuelle

+ antibioprophylaxie par Péni V

Education en cas de fièvre

Prévention des infections graves dans les aspléni es anatomiques ou fonctionnelles

Recommandations de la Société suisse d’infectiologie (SSI), de la Commission fédérale pour les vaccinations (CFV)1 et de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP). 2015

Vaccinations dans les

allogreffes de CSH

Quelles infections pourraient être prévenues

par vaccination après greffe?

PHASE Aplasie Déficit immunité cellulaire

(1-4 mois)

Déficit mixte

> 6 mois

Facteurs de risque

Neutropénie

Mucite

Cathéters

Déficit T et lignée monocytaire

Hypogamma

+Déficit T si cGHV

Agent pathogène BGN

CGP

Champignons

HSV

CMV, HHV6

Champignons

PcP, Toxo

Herpes virus

PcP, Toxo

S pneumoniae

H influenzae

% de patients n’ayant plus de taux protecteurs d’Ac après allo- et autogreffe

Allo 1 an Allo 2 ans Auto 1 an

Tétanos 50% 100% 55%

Diphtérie 40-60%

Polio 25% 100% 20%

S. pneumoniae 70% 90%

H. influenzae 75%

Why to vaccinate HSCT recipients?

The patients may die from infections which are preventable by

vaccination: the example of S pneumoniae

Engelhard D et al. 2002 (1)

n=8.547 pts

51 cases

1994-1997

Incidence / 1.000 HSCT:

Auto : 3,8

Allo : 8,2

7/51 cases before d35

#20% before d100

Youssef S et al. 2007 (2)

n=7.888 pts

54 cases

1989-2005

Incidence / 1.000 HSCT:

Auto : 5

Allo : 9

4/54 cases before d100

1. Engelhard D et al. Br J Haematol 2002;117(2):444-50. • 2. Youssef S et al. Medicine (Baltimore). 2007;86(2):69-77.

Qu’est ce qu’un vaccin « conjugué »

• Les Ag de capsules de H influenzae et S pneumoniae sont des polysaccharides (PS)

• Les PS sont peu immunogènes car ils n’induisent qu’une réponse B isolée: faible réponse, pas de mémoire

• La conjugaison biochimique d’un PS avec une protéine rend le complexe « T- dépendant » =>

- plus grand nombre de répondeurs

- réponse plus ample dès la 1° injection

- effet boost

Réponse à la vaccination anti-Hib: l’exemple

historique du 1° vaccin conjugué

Le vaccin conjugué donne une meilleure

réponse que le vaccin PS (Barra et al, 1992)

2 doses > 1 dose

(Barra et al. 1992, Avanzani 1995, Parkalli 1996)

Taux de réponse: 85% après 2 doses

Pas d’effet significatif de la GVH (Barra et al 1992)

Vaccination précoce (3 mois) > tardive (12

mois) (Vance 1998)

Effet + de la vaccination du donneur (Molrine

1996)

Prévention du pneumocoque après greffe

1) Vaccins:

- polysaccharidique: PS23 = Pneumovax (1981)

- conjugué: Prévenar d’abord (PCV7) (2001)

puis PCV13 depuis 2010

2) Antibiotiques

- recommandés, mais non satisfaisants

- combien de temps? Quels critères d’arrêt?

Peut-on démontrer l’efficacité clinique d’un vaccin antipneumococique dans les greffes

de CSH?

Incidence de l’infection à S pneumoniae dans

l’allogreffe: 8/1,000 greffes

Hypothèse: si le vaccin marche, on devrait

réduire l’incidence de 8 à 3 cas / 1,000 greffes

Effectif nécessaire pour une étude randomisée:

5646 patients!

Réponse au Pneumo23 (PPV23) après allogreffe

Recommandé mais ….

Réponse attendue:

(Winston 1983, Hammarstrom 1993, Avanzani 1995)

6-12 mois: 30%

12-24 mois: 50%

Impact négatif des corticoïdes et de la GVH

Pas d’intérêt des rappels

Les vaccins anti-pneumococciques conjugués (Prévenar 7, puis 13)

7, puis 13 valences antigéniques: toutes présentes dans le

PPV23, conjuguées individuellement à la protéine

diphtérique CRM 197

Moins d’antigènes que le PPV23, mais immunogénicité

supérieure

Réponse des nourrissons sains au PCV7 : > 90% réponse

sur tous les sérotypes après 3 doses (2, 4, 6 mois)

(Shinefield 1999)

4, 6B, 9V,

14, 18C, 19F, 23F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F PREVENAR PCV7

PPV23 + 11 antigènes (6A not included)

Conjugués

Non conjugué

+# 60 sérotypes non couverts par les

vaccins disponibles

+ sérotypes inconnus

PREVENAR PCV13 + 6 antigènes

7 antigènes

+ 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A,

Immune response to the PCV vaccines (7 and 13)

after allogeneic SCT

Ref. PCV No. pts

Immunization schedule

Ab cut-off for response

% of responders

Molrine Blood 2003

PCV7 96 3 doses

3, 6, 12 mo (+/- donor)

>0.5 µg/mL 64-75%

Kumar CID 2007

PCV7 64 1 dose at 6 mo

(1 dose to the D)

Assessed at 12 mo

> 0.35 µg/mL 90%

Meisel Blood 2007

PCV7 53

ped.

3 doses

from 6-10 mo

> 0.5 µg/mL

74%

Cordonnier CID 2009

PCV7 158 3 doses

Early (3, 4, 5) or Late (9, 10, 11 mo after SCT)

> 0.15µg/mL

> 0.5 µg/mL

79 (E) vs 82 (L) %

56 (E) vs 54 (L) %

Cordonnier CID 2015

PCV13 251 3 doses from 4 mo > 0.35 µg/mL

89.7%–98.0%

PCV13

PPV23

An Open trial with PCV13 after allogeneic HSCT (study 3003)

Cordonnier et al.CID 2015

Response: 89-98%

Impact of transplant factors on the immune response to PCVs after allogeneic HSCT

(multivariate analysis)

Factor PCV7 11

(IDWP01)

PCV13 study 2 2

Donor age < 36y

Recipient age

Donor type (HLA-id vs others)

Gammaglobulines < 4g/L

Acute GvHD

cGVHD

1 Cordonnier C et al, CID 2009; 2 Cordonnier C et al, CID 2015

Recommandation actuelle pour la vaccination antipneumococcique des allogreffes

- A 3-6 mois après greffe:

- 3 doses de PCV13 à 1 mois d’intervalle

- A 12 mois après greffe:

- soit 1 dose de PPV23 si pas de GVH chronique

- soit une 4° dose de PCV13 si GVH chronique

Pas de recommandation sur l’attitude après 12 mois

Recommendations for immunization after SCT

Ljungman et al. BMT 2005, Rubin CID 2013

Vaccine Allo Auto Time (mo)

DTP ++ ++ 6-12

H. influenzae B ++ +/- 4-6

Influenza ++ ++ yearly

Measles, mumps,

rubella +/-- +/- > 24 in Allo; no GVHD

Prevenar + 3 doses at 6-12 mo PPV23 + +/- 12 mo if no cGVDHD

Or a 4th dose of Prevenar if cGVHD

Quels sont les vaccins contre-indiqués après

greffe?

En théorie: tous les vaccins vivants, mais: VZV*: CI relative

Rougeole-Oreillons-Rubéole*: CI relative

Fièvre jaune, encéphalite japonaise: CI relative

Rotavirus: CI absolue

BCG: CI absolue

* OK si à plus > 2 ans de l‘allogreffe, sans GVH, sans immunodépresseur

VACCIN et GVH 1) La GVH et/ou les ttt immunsuppresseurs contre-

indiquent-t-ils un vaccin non vivant?

NON car pas de risque accru de toxicité

- pas d’effet secondaire grave rapporté

- pas de thrombopénie post-vaccinale

- pas d’aggravation de la GVH

2) L’efficacité du vaccin est elle obérée par la présence d’une GVH?

- Oui pour le vaccin polysaccharidique pneumocoque (faible réponse

IgG2)

- Oui pour la diphtérie si vaccination précoce (4 mois)

- Résultats contradictoires pour la polio

- Non pour le vaccin conjugué anti-Haemophilus

Délai minimal à respecter entre vaccination d’un donneur et collection du greffon de CSH

Rougeole 4 semaines

Oreillons 2 semaines

Rubéole 4 semaines

Grippe 24 h

Fièvre Jaune 2 semaines

Varicelle 2 semaines

Rage 2 semaines

Vaccinations dans les

autogreffes de CSH

Vaccinations des patients d’hématologie en dehors de la

greffe

Les autres populations d’hématologie

Des populations très hétérogènes

Des approches thérapeutiques très variées

Les patients qui ont plus besoin d’une protection vaccinale sont souvent ceux qui répondent le moins bien au vaccin

Une question facile: quels vaccins?

Une question difficile: quand ?

Les vaccins les plus importants ?

• Pneumocoque (1 Prevenar suivi d’1 PPV23)

• Grippe

• Ceux de la population générale

Résumé des recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique pour la vaccination des

immunodéprimés et aspléniques - 2012

Tumeur solide et hémopathie maligne

« Les vaccins recommandés pour les pts recevant une chimiothérapie pour tumeur solide ou hémopathie maligne sont les vaccins du calendrier vaccinal et les vaccins grippe, pneumocoque*

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en cours de chimio et pendant > 6 mois après l’arrêt

Pour les vaccins du calendrier vaccinal, une dose de rappel doit être administrée 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie »

QUAND*?

2013 IDSA vaccination guidelines for immunocompromised host

Rubin et al. Clin Infect Dis 2014

Immunodépression importante chez les pts atteints de cancer Chimiothérapie

Corticostéroïdes > 20 mg (ou > 2 mg/kg/d si poids < 10kg) de prednisone pour > 14 j

Certains immunomodulateurs: anti-TNF-α, rituximab

Faible immunodépression Corticostéroïdes < 20 mg (ou ….) pour > 14 jours ou 1j/2

Méthotrexate < 0.4 mg/kg/semaine

Azathioprine < 3 mg/kg/j

6-mercaptopurine < 1.5 mg/kg/j

Quelles stratégies?

• Vacciner avant le début du traitement chaque fois que possible

• Vacciner durant le traitement

• Attendre la fin du traitement pour vacciner

Références à consulter

• Ljungman P et al. BMT 2009 (greffe)

• Rubin, LG et al. Clin Infect Dis 2013 (tous pts immunodéprimés)

• Vaccinations des personnes immunodéprimées ou aspléniques. Recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique, 2012 (tous)

• Et les dias de l’ECIL 7 à partir de septembre 2017