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Vaccination des sujets immunodéprimés

Solen Kernéis

Equipe Mobile d’Infectiologie CIC Cochin Pasteur

Hôpital Cochin, Paris

DESC Pathologie Infectieuse et Tropicale

29 janvier 2016

Cas clinique

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Grippe

PVVIH

Manifestations cliniques plus prolongées que chez l’adulte sain. Augmentation du nombre d’hospitalisations et surmortalité par pneumonie en période d’épidémie grippale chez les patients au stade de sida, y compris depuis l’introduction des multi-thérapies anti-rétrovirales.

Transplantés organes solides

Incidence plus élevée de complications pulmonaires et extra-pulmonaires et risque de rejet du greffon.

Grippe par voie nasale

• Utilisé aux USA depuis plusieurs années. Permet d’obtenir une immunité muqueuse chez l’enfant.

• AMM récente en Europe chez l’enfant âgé de 24 mois à 17 ans

• Vaccin bien toléré et immunogène chez l’enfant vivant

avec le VIH avec un taux de CD4>15% Weinberg, JAIDS 2010

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Grippe par voie nasale – Recommandations chez les VVIH

Utiliser le vaccin inactivé dans ces situations

Pneumocoque 2 vaccins disponibles : • Un vaccin non conjugué 23 valent Pneumo23

• Immunogénicité variable en fonction du sérotype • Pas efficace chez l’enfant de moins de 2 ans (réponse T indépendante) • Pas d’effet sur le portage, pas efficace sur les OMA et les sinusites • Protection transitoire (5 ans) sans effet rappel • Augmentation de la sévérité des réactions avec la revaccination • Immunogénicité faible chez les sujets âgés et les immunodéprimés • Induction d’un état immunitaire réfractaire “hyporéponse”

• Un vaccin conjugué 13 valent Prévenar13

• 12 serotypes communs avec Pneumo23 • AMM 2013 : prévention des maladies invasives, pneumonie et otite moyenne

aiguë causées par Streptococcus pneumoniae • Chez l’enfant : efficacité vis-à-vis des IIP (méningites, bactériémies), pneumonie

et OMA • Chez l’adulte: données d’immunogénicité, efficacité? (essai en cours)

Vaccin pneumocoque conjugué et immunodéprimés

• 1 essai d’efficacité chez les adultes VIH+ (French N, et.al. N Engl J Med 2010;362:812-22).

Essai randomisé réalisé au Malawi - antécédent d’IPP - randomisation : PCV7 vs Placebo

Vaccine Endpoint Vaccine Efficacy (95% CI)

PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%)

All cause pneumonia 25% (-19%, 53%)*

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Hépatite A

Hépatite B

Essai multicentrique 437 patients infectés par le VIH randomisés : - 3 injections simple dose (20µg) IM - 4 injections double dose (40µg) IM - 4 injections faible dose (4µg) ID Critère d’évaluation principal % de répondeurs à S28 Résultats Supériorité des 2 schémas alternatifs par rapport au schéma standard

Launay O et al, JAMA 2011

Responders (% ≥ 10 mIU/mL)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

High responders (% ≥ 100 mIU/mL )

0%

20%

40%

60%

80%

100%

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Hépatite B - Recommandations

J0, M1, M2, M6

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Hépatite B - Recommandations

J0, M1, M2, M6

Cas particuliers: • Non répondeurs : 3 doses supplémentaires Si non réponse Contrôle annuel des marqueurs

• Profil Ac anti HBc isolés :

Faire une dose simple de vaccin puis doser les Ac anti HBs >10 : ok (réponse anamnestique) < 10 : dosage ADN VHB. Si indétectable : vaccination

Méningocoque (non B)

• Vaccin quadrivalent conjugué ACYW135 (1 dose) • 319 adolescents/jeunes adultes (11-24 ans) VIH+ • Taux de réponse :52-73% selon le sérogroupe • Moins immunogène que chez les sujets VIH-

Siberry, Pediatr Infect Dis J 2010

• Vaccin monovalent conjugué • 92 participants (10-20 ans) : 43 VIH+ et 49 VIH- • Taux de réponse :72% après 1 dose, 81% après 2 doses • Moins immunogène que chez les sujets VIH-

Bertolini, Vaccine 2012

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Méningocoque - Recommandations

Si asplénie, déficit en fraction terminale du complément ou en properdine, traitement par éculizumab (Soliris®), ATCD de greffe de cellules souches hématopoïétiques

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DTPCoq-Hib - Recommandations

Maintien des rappels tous les 10 ans (contrairement aux sujets immunocompétents pour lesquels rendez vous vaccinaux à 25 ans, 45 ans, 65 ans puis tous les 10 ans)

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HPV

Vaccins vivants atténués chez les PVVIH

Peuvent être réalisés uniquement si CD4 > 200/mm3 (et >14%) et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez l’adulte non immun : - rougeole, - rubéole chez la femme en âge d’avoir des enfants, - varicelle, - fièvre jaune en cas de séjour en zone d’endémie. le BCG est contre-indiqué dans tous les cas

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Mise au point Vaccination chez l’immunodéprimé

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Spécificités de la vaccination du sujet immunodéprimé

• Innocuité • Risque de maladie vaccinale avec les vaccins vivants • Aggravation de la pathologie sous-jacente: Rejet d’organe,

aggravation d’une maladie auto-immune, VIH? • Efficacité

• Réponse initiale • Persistance à long terme de la protection

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Vaccination et Immunodépression Questions Pratiques

Peut-on (doit-on?) utiliser les vaccins vivants atténués chez les sujets ID? Quelle est l’efficacité immunologique et clinique des vaccins inactivés chez les immunodéprimés? (ex: grippe et pneumocoque) Innocuité et efficacité des adjuvants chez les ID? Maintien des réponses immunologiques à long terme: faut-il proposer des rappels vaccinaux plus fréquents?

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Peut-on utiliser les vaccins vivants atténués chez les sujets immunodéprimés?

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Plusieurs cas décrits de maladies vaccinales sévères

Fièvre Jaune et infection par le VIH: Kengsakul K, J Med Assoc Thai 2002. BCG et infection par le VIH: Hesseling AC, Bull World Health Organ 2009. Varicelle et déficit immunitaire congénital: Banovic T, J Infect Dis 2011. Rubéole et leucémie aiguë: Geiger R, J Med Virol 1995.

…..

De principe, les vaccins vivants sont contre-indiqués chez les immunodéprimés, mais

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Aucun effet indésirable sévère rapporté

Rougeole Revue systématique (Scott 2001) de 19 études portant spécifiquement sur la tolérance chez l’enfant (n=630).

Varicelle 2 études prospectives chez 97 enfants (Levin 2006) CD4 30-38% et 67 adultes (Weinberg 2010) CD4 ≥400 cells/microL .

Fièvre Jaune 3 études rétrospectives chez resp. 102, 364 et 115 adultes (Veit 2009, Pacanowski 2011, Sidibe 2012). CD4 variables, majoritairement >400.

Grippe par voie nasale

1 étude prospective (Weinberg 2010) chez 243 enfants (CD4 médians =34%).

Oreillons et rubéole

Pas de données

Exemple de l’utilisation des vaccins vivants atténués chez les personnes vivant avec le VIH

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Recommandations françaises

Envisageables si lymphocytes CD4: >25 % avant l’âge de 12 mois >20% entre 12 et 35 mois >15% entre 36 et 59 mois > 200/mm3 et infection non symptomatique après 5 ans

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Recommandations françaises

Envisageables si: Durée de la corticothérapie <15 jours ou Pour des posologies ≤ 10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou ≤ 2 mg/kg/j chez l’enfant et < 20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) Bolus de corticoïdes CI Vaccination par VVA durant les trois mois qui suivent.

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Quelles est l’innocuité et l’efficacité des adjuvants chez les sujets immunodéprimés?

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Adjuvants • « Adjuvare » = aider, assister

• Substance capable d’accélérer, d’améliorer ou de prolonger la

réponse immune dirigée contre un antigène, administré simultanément

• Capable de stimuler le système immunitaire et d’augmenter la réponse d’un vaccin, sans avoir aucun effet spécifique en soi

• Effets de l’adjuvant: – Augmentation des taux d'anticorps

– Augmentation du nombre d'épitopes reconnus, des changements de profil de l’isotype des anticorps et l'induction de réponses T cellulaires

– Renforcement des réponses immunitaires, y compris les réponses en cellules T CD8

1. Israeli E et al. Adjuvants and autoimmunity Lupus 2009; 18; 1217-1225 2.VERMOUT S, et al. Choix d'un adjuvant lors d'essais de vaccination Ann. Méd. Vét., 2003, 147, 393-401 3 HESS J. Exploiting the Immune System: Toward New Vaccines against intracellular bacteria. Adv Immunol 2000;75:1-88.

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• Adjuvants AS03 et MF59 du vaccin pandémique antigrippal

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24% N=121 Virion fragmenté non adjuvanté Morelon 2010

37% N=25 Virion entier non adjuvanté Lagler Vaccine 2011

52-65% N=29 Adjuvanté AS03 Manuel CID 2011

73% N=368 Adjuvanté AS03 MF59 Cordero Am J Transplant 2011

81% N=82 Adjuvanté AS03 Felldin Transplant Intern 2011

Taux de séroconversion après vaccination:

Exemple : Vaccination contre la grippe pandémique H1N1 chez les patients

transplantés d’organe solide

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Pas d’incidence du vaccin monovalent H1N1 adjuvanté (AS03) sur le risque de rejet

• 151 transplantés rénaux (Katerinis Am J Transplant 2011) • 216 transplantés poumon, cœur, foie, rein, pancréas (Siegrist, Antivir Ther 2012) • 60 transplantés cardiaques (Schaffer Am J Transplant 2011)

En revanche, plusieurs études montrent l’effet délétère de la grippe sur le risque de rejet

Duchini, Liver Transpl 2000 Rubin, Transpl Infect Dis 2002

Adjuvants de l’immunité et risque de rejet chez le transplanté d’organe

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• Vaccin contre la grippe – Petits effectifs, études majoritairement observationnelles,

résultats variables – Aucun signal clair évoquant un impact de la vaccination sur le

risque de poussée, l’induction de la production d’Auto-Ac

• Vaccin contre le pneumocoque – Données sur le Pneumo23® – Bonne tolérance et pas d’effet sur la production d’auto-Ac

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Autoimmunity Reviews 2014

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Immunogénicité et efficacité des vaccins inactivés chez les sujets immunodéprimés

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• Pour tous les vaccins, l’immunogénicité est altérée chez les personnes immunodéprimées par rapport aux sujets immunocompétents

• Facteurs prédictifs de mauvaise réponse: – Age (>40 ans), tabagisme – Chez les PVVIH: charge virale détectable au moment

de la vaccination+++ CD4 au moment de la vaccination, nadir de CD4

– Transplantés: utilisation de MMF

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Exemple de la Grippe

Beck CR et al. J Infect Dis 2012 Oct;206(8):1250-9

Seroconversions (titre x 4)

Seroprotection: titre > 1/40e

Immunogénicité plus faible que chez l’immunocompétent

Mais efficacité clinique démontrée dans certaines populations

Beck CR et al. J Infect Dis 2012 Oct;206(8):1250-9

Exemple de la Grippe

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Fréquence des rappels vaccinaux chez les sujets

immunodéprimés

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Immunogénicité

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Temps

Sujets sains

Seuil protecteur

Titres d’anticorps

Immunodéprimés

•Réponse initiale plus faible?

•Vitesse de décroissance plus importante?

•Les deux?

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Clin Infect Dis 2014

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2 ans après vaccination contre l’hépatite B, seuls 47% des individus ayant répondu ont encore des anticorps >10UI

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• Penser aux vaccins (!) • Vacciner au moment optimal:

• Chez les sujets VIH+ : quand la CV est contrôlée

• Chez les transplantés : avant la transplantation+++ • Meilleure efficacité • Seule possibilité pour les vaccins vivants

• Chez les autres : le plus tôt possible au cours de

l’évolution de la maladie de fond

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En pratique (1)

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• Contre-indiquer les vaccinations dans les 6 mois post-transplantation

• Période d’immunodépression maximale • Contre-indiquer les vaccins vivants sauf cas particulier • Penser à proposer une sérologie si atcd de vaccination en cas de contre-indication à une nouvelle injection (fièvre jaune+++) • Préparer ses voyages à l’avance pour pouvoir effectuer le nombre suffisant d’injections (hépatites A et B)

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En pratique (2)

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Document de référence

41 http://www.hcsp.fr