Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères...

125
14/02/2019 Les traitements ANTIFONGIQUES Patricia Pavese JP BRION DU TAI Maladies infectieuses Grenoble

Transcript of Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères...

Page 1: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

Les traitementsANTIFONGIQUES

Patricia Pavese

JP BRION DU TAI

Maladies infectieuses

Grenoble

Page 2: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 3: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 4: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 5: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 6: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 7: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 8: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Augmentation des infections fongiques sévères

immunodéprimés…

10% des infections nosocomiales

Candidémies

x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre

C krusei et C glabrata++

C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole

Aspergillose invasive

aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle

corticothérapie au long cours

Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps

amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole

effets secondaires++, interactions, résistances

Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004

R aux antifongiques

Page 9: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Historique des antifongiques

Page 10: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

4 grandes classes d’antifongiques

Polyène

Amphotéricine B

Nystatine

Azolés

Itraconazole

Fluconazole

Voriconazole

Posaconazole

Isavuconazole

Inhibiteurs de la

biosynthèse des

acides nucléiques

5 fluorocytosine

Échinocandines

Caspofungine

Mycafungine

anidulafungine

Page 11: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Mode d ’action des antifungiques

(1,3) béta-D-glucane synthase

Membrane cellule fongique

glucane

C14-a-déméthylase

TRIAZOLES

-

AMPHOTERICINE B et tous les polyènes

ECHINOCANDINE

-

Page 12: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

polyènes

Page 13: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Amphotéricine B

Toxicité ++

– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie

– Veineuse

– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA

Dose

– 0,5 à 1 mg/kg/j

Page 14: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Division nucléaire

griseofulvine

Synthèse Ac nucléique

5 FluorocytosineParoi fongique

Echinocandines

Nikomycines

Membrane cytoplasmique

Ergostérol +++Réticulum endoplasmique

Synthèse ergosterol

Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B

Epoxydase cytoP450

Allylamines Azolé

(Terbinafine) Fluconazole

Itraconaxole

Voriconazole

Mode d ’action des antifongiques

Page 15: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Pôle hydrophile

Pôle hydrophobe

MicosamineC47 H73 NO17

Forme aqueuse (desoxycholate de Na)

agrégée oligomérique monomérique

toxicité toxicité efficacité

phase aqueuse phase lipidique

Page 16: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Paroi fongique

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Réticulum endoplasmique

C14a

demethylase

Amphotéricine BMode d ’actionde l ’amphotéricine B

Page 17: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

« Ergosterol sponge »

Page 18: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Amphotéricine B : spectre

Résistance : C lusitaniae, A

terreus, scedosporium

Candida albicans

Candida non albicans

Aspergillus

Leishmanie

mucor

Histoplasmose

Cryptococcose

Coccidioïdomycose

blastomycose

Page 19: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ambisome®

Forme LIPOSOMALE

Page 20: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Abelcet ®

Ne pas confondre avec formes

LIPIDIQUES

Page 21: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Amphotéricine : AMM

Page 22: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

ANCOTIL

Forme orale et IV

Toujours en association (Amphotericine B)

Indication : candidémies

EI : troubles digestifs, hématologiques,

hépatiques

200mg/kg

Page 23: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 24: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

Azolés

Page 25: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Paroi fongique

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Réticulum endoplasmique

C14a

demethylase

Triazolés

Accumulationd ’ergostérols toxiques

Triazolés

Mode d ’action des antifongiques azolés

Page 26: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 27: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Principaux azolé

FluconazoleTriflucan®

– Candidose, sauf krusei et glabrata

– Cryptococcose

– EI : inducteur enzymatique, toxicité hépatique

– Excellente biodisponibilité

– 50 à 800 mg/j

VoriconazoleVfend®

– Candidose : toute

– Aspergillose

– EI : toxicité hépatique, rénale pour la forme IV, ophtalmologique, inducteur enzymatique

– 6 mg/kg/12h

– Prix

Page 28: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

fluconazole

Pfaller AAC 2002

Page 29: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

fluconazole

Page 30: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Itraconazole

Ravuconasole

Posaconasole

Page 31: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Pharmacocinétique des azolés systémiques

Kétoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Voriconazole

Administration

Per os

Per os

(IV en cours)

Per os = IV

IV, per os

Biodisponibilité

Repas, pH

Repas, pH

Excellente

Excellente

Liaison protéique

99 %

99,8 %

12 %

58 %

Distribution dans

l’organisme

LCR < 10 % Peau, glandes sébacées +++

LCR < 1 % Poumons,

muscles, os, peau +++

LCR = 80 % Urines 80 %, tous tissus

LCR = 80 % Cerveau +++

Demi-vie (h)

8

20-30

30

(enfants : 18)

6 – 24

Métabolisme

Hépatique

Hépatique (métabolites

actifs)

# 0

Hépatique (8 métabolites)

Elimination

Bile

Bile

Rein

Urines (80 %) + fécès (20 %)

Toxicité

Hépatotoxicité

Tr GI et hépatites

Faible

?

Page 32: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Voriconazole, effets secondaires

Toxicité hépatique

Troubles digestifs

Troubles visuels, hallucinations

Insuffisance rénale (forme IV)

Interactions médicamenteuses

Page 33: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Voriconazole (VFEND) en pratique

Page 34: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Aspergillose invasive

Infections invasives graves à candida

résistant au fluconazole

Infection à scedosporium

Infection à fusarium

Voriconazole : indications

Page 35: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Posaconazole

Triazolé proche de l’itraconazole

Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2

EI : céphalées et nausées

Page 36: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85

Page 37: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Posaconazole : spectre

LARGE

Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml

– A fumigatus

– A terreus (qui est R à amphotéricine B)

– A niger : le moins sensible

Fusarium

Zygomycètes

– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml

– Absidia CMI 0,03-1 mg/ml

Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml

Histoplasmose 0,01-2 mg/ml

cryptocoque

Page 38: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine

MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90

A fumigatus

AMB R

ITZ R

VOR R

15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8

25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5

12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5

C species

12

C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1

18

C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2

C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1

16

C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1

Zygomycètes

TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2

Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2

Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1

Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5

Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques

Lancet infectious disease 2005

Page 39: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Posaconazole : pharmacologie

2 administrations par jour

Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas

Si à jeun : 4 x par jour

Bonne pénétration dans tissus vascularisés

½ vie : 15-35h

Métabolisme hépatique++

interactions médicamenteuses :

– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur

concentration)

– Idem pour IP

– CI avec rifabutine, rifampicine

Pas chez enfant, femme enceinte

Pas d’adaptation si insuffisance rénale

Page 40: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Lancet infectious disease 2005

Page 41: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Posaconazole : Résultats cliniques

Aspergillose invasive : essais principaux en «

sauvetage »– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600

AI : étude rétrospective chez échec

53% de réponse

– Walsh. Blood 2003; 195 a

Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients

Réponse 42%

Page 42: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

ICAAC 2005

193 AI échec ou intolérant

Posaconazole vs amphoB lipo+

caspo

Page 43: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Lancet infectious disease 2005

Page 44: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Posaconazole : Indications

Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à

l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements

Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une

LAM ou un syndrome myélodysplasique

Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une

greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH

Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients

intolérants à l’amphotéricine B

Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à

l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole

Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à

l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces

médicaments

Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé

Page 45: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 46: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 47: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Patient Specific Factors:

considerations during treatment

Antifungal Pre-

exposureAnticipated course

Site of

infection/source

control

Sex

Ethnicity

GeographyRenal

function

Weight

Concurrent

Medications

Need for

TDM

Comorbidi

ties

Cost

Duration of

neutropenia, ongoing

sepsis

Increased likelihood of resistance?

Dose adjust triazoles

Dose adjust triazoles;

echinocandins?

P450 interactions

- cyclophosphamide

- vincristine

Local infection rates

PK/PD concerns

QTc, etc

Itraconazole, Voriconazole,

Posaconazole??

CYP2C19

Page 48: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Isavuconazole

Extended spectrum mould-active triazole

FDA approved for invasive aspergillosis and

mucormycosis

Available in IV and oral formulations

IV and Oral:

372 mg Q8 hr x 6 doses; then 372 mg once daily

(these are equivalent to 200mg isavuconazole)

Page 49: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Isavuconazonium

sulfate

Isavuconazole

Cleavage product

Water-soluble pro-

drug

Plasma

esterases

CYP3A4 substrate

No effect on CYP2C9 or CYP2C19

Specifically designed to

avoid cyclodextrins in IV

formulation

Page 50: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Effect of ISA and VOR on CYP substrates

CYP Substrate Isavuconazole Voriconazole

3A4 Midazolam ↑ 2.05-fold ↑ 10.3-fold

Sirolimus ↑ 1.84-fold ↑ 11.0-fold

1A2 Caffeine NCS NCS

2C8 Repaglinide NCS NCS

2C9 Warfarin NCS ↑ 2-fold (PT)

2C19 Omeprazole NCS ↑ 4-fold

2B6 Buproprion ↓ 42% ↑ 1.3-fold

2D6 Dextromethorphan NCS NCS

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document

Page 51: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole

Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO

TDM No Yes Yes Yes* ?? ND

Oral

bioavailabilit

y

>90% 50% 96% 54% >98%

Food effect None ES ES Food None

Cmax 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5

Half-life 30 24 6 25 130

Vd 0.7 11 4.6 250 450L

CSF

penetration50-90% <10% 60% <10% ??

Vitreal

penetration27% 10% 38% 26% ??

Urine

unchanged>80% 1-10% <2% <2% ND

Page 52: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Invasive AspergillosisA Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and

Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary

Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus Species

or Other Filamentous Fungi (SECURE study).

Enrolled (n=532)

Randomized (n=527)

Excluded (n=5)

Isavuconazole (n=263)

258 Received drug

Voriconazole (n=263)

258 Received drug

Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a

Page 53: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than voriconazole treated patients

Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)

Skin (33 v 42%; p<0.05) (Rash)

Eye (15 v 26%; p<0.05)

Visual hallucinations (1 v 4%)

Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%; p<0.05)

Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain.

Non-inferior to voriconazole in treatment

of invasive aspergillosis

Page 54: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Resistant Isolates - Aspergillus

Triazole-resistant isolates

now described – cavitary disease,

also in azole naïve patients

Specific mutations in CYP51A (azole target)

Specific “hot-spots”: G54, L98, G138, M220,

G448

Over expression of cyp51B

Efflux pumps: cdr1B, atrF

Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Oct;65(10):2116-8. Fraczek MG, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1486-96.

Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Mar;68(3):512-4. Gregson L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(11):5778-5780

M220 variable

G54 Vori and Isa

lower MICs

Page 55: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Mucormycosis

Range of MICs

In vitro – differences than

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

Luo G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(4):2450-2453.

Isavuconazole is as effective as high-dose

L-AMB in improving survival; and reducing

fungal burden in neutropenic mice

Page 56: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Mucormycosis

Open Label Study

(VITAL study)

ISA in patients as:

Primary therapy

Refractory

Intolerant

Hematologic

DM

Transplant

Diverse Mucorales

Page 57: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Response to therapy:

Primary treatment (n=21)

67% alive at day 42

32% overall success rate at EOT

Refractory (=11)

54% alive at Day 42

36% overall response at EOT

Intolerant (n=5)

60% alive at day 42

20% overall success at EOT

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing

Document

Page 58: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Cryptococcus spp

128 C. neoformans and C.

gattii

MIC (<0.015-0.25)

MIC90 0.06

Animal Model of cryptococcal

meningitis

Significant improvement in

survival and fungal burden

Thompson GR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jan;53(1):309-11. Espinel-Ingroff A, et al.

Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jan;53(1):309-11. Najvar LK et al. ICAAC Washington DC 2014; Poster

M-427.

Group Placebo

Control

ISA

120 mg/kg

ISA

240 mg/kg

FLU

20 mg/kg

FLU

40 mg/kg

Median

Survival

15 days 28 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0022

Percent

Survival

0% 40%

*p=0.0867

70%

*p=0.0031

60%

*p=0.0108

60%

*p=0.0108

Page 59: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Successful

treatment in

small group of

patients (6/9).

8/9 survived

through day 84

CSF levels?

CNS levels?

Queiroz-Telles F et al. ICAAC 2014. Washington DC

Prolonged half-life (130 hours) offer

advantages over other triazoles?

Page 60: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Endemic Mycoses

Low MICs for most

endemic fungi

Higher MICs for

Sporothrix

Need CSF data

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

Page 61: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Parameter Paracoccidioides

(n=10)

Histoplasma

(n=7)

Coccidioides

(n=9)

Blastomyces

(n=3)

Age, median

(range)

42.5 (24-56) 40 (24-69) 43 (22-69) 54 (36-67)

Organ

involvement

Pulmonary 8 (80%) 5 71%) 9 (100%) 3 (300%)

CNS 1 (10%) 1 (14%) -

GI - - -

Liver 1 (10%) 2 (29%) -

Disseminated

7 (70%) 4 (57%) 0 2 (67%)

Thompson GR, et al. ICAAC 2014; Washington DC. Poster M-1775.

A

Successful overall response in 64% of patients with endemic mycoses.

Drug related TEAE in 38% - vomiting, nausea, headache, dizziness,

diarrhea

Encouraging results for larger future studies.

Page 62: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Candidemia

A Phase III, Double-blind, Randomized Study

to Evaluate the Safety and Efficacy of

Isavuconazole Versus Caspofungin Followed

by Voriconazole in the Treatment of

Candidemia and Other Invasive Candida

Infections

Study closed to enrollment

DRC assessment ongoing

Page 63: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Other Difficult pathogens…

Scedosporium - MIC (0.5-8 µg/mL)

Fusarium – MIC (0.25->16 µg/mL)

Exserohilum – MIC (0.5-4 µg/mL)

Trichosporon – MIC (<0.03 – 0.5 µg/mL)

No clinical data available!

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

Page 64: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Conclusions

Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer side effects and treatment discontinuation

Mucormycosis – useful agent!

genus level identification and susceptibility testing now that have choices for these infections

Candidemia trial results forthcoming

Need additional data for endemics and traditionally “difficult” pathogens

Page 65: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

échinocandines

Page 66: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine

Lipopeptide

dérivés semi-

synthétique de la

pneumocandine B

– produit naturel de la

fermentation de Glarea

lozoyensis

hydrosoluble

Page 67: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

(1,3) bêta D glucane synthase

Mode d ’actionde la caspofungine

Caspofungine

Page 68: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 69: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Activité in vitro

ASPERGILLUS– A fumigatus

– A flavus

– A niger

– A nidulans

– A terreus

CANDIDA– TOUS– Bémol pour C

parapsilosis

AUTRES– acremonium

– bipolaris

– pseudallescheria

– scedosporium

– blastomyces

– histoplasma

Résistance naturelle– Cryptococcus neoformans

Page 70: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Posologies et modalités d ’administration

Perfusion d ’une durée de 1 heure

aucune prémédication

poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg

Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz,

DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine

JOUR 1

70 mg/j

JOUR 2 et suivants

50 mg/j

Page 71: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Effets secondaires

Chez 17 % des

patients traités – fièvre

– frissons

– nausées

– vomissements

– bouffées vasomotrices

– protéinurie

– hyperéosinophilie

– hypercalcémie

Pas d ’effet secondaire

grave

Page 72: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Interactions

Molécule associée Recommandations

Amphotéricine B -

Itraconazole -

Mycophénolate mofetil -

Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p Ajuster

Ciclosporine Aucune adaptation Surveillance ASAT/ALAT

Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Phénytoïne Carbamazepine

Baisse de la [caspo]p Maintenir dose de 70 mg/j

Page 73: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Contre-indications

Femmes enceintes

allaitement

insuffisance hépatique

– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée

enfant

hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à

l ’un des excipients

Page 74: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Caspofungine : Indications

Aspergillose invasive

– adulte réfractaire ou intolérant à :

amphotéricine B

formulations lipidiques d ’amphotéricine B

et/ou itraconazole

– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration

après 7 jours de traitement

Candidose systémique

Tt empirique si agranulocytose fébrile

Page 75: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 76: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

INTERACTIONS

Amphotéricine B

Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole

+/-

Produits néphrotoxiques

Très peu

Produits néphrotoxiques

Très peu

Produits néphrotoxiques

++

tacrolimus

ciclosporine

inducteur enzymatique

(efavirenz, nevirapine, RFP, DXM, phénitoïne, carbamazépine)

+++

IS (cellcept, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)

Inducteurs enzymatiques

macrolide

cimétidine

ATC

Cisapride

DHE

NNRTI

IP

Phénobarbital

Quinidine

Terfénadine

astémizole

Page 77: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

AnidulafungineEcalta®

Pfizer

Page 78: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Échinocandine semi-synthétique

– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans

Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase

– Enzyme spécifique des cellules fongiques

– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique

Fungicide contre Candida sp

Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus

AMM : 20 septembre 2007

Ecalta® : Caractéristiques

Page 79: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ecalta® : en clinique

Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique– Dose de charge 200 mg IVL

– Puis 100 mg/j IVL

– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive

Particularités d’administration– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure

– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal et y compris en dialyse

Page 80: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ecalta® :

Deux études de phase III

– Une comparative vs fluconazole : NEJM

– Une étude non comparative

33 patients avec candidose sévère (y compris c krusei,

tt antérieur..)

Une étude de phase I

Page 81: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité

245 patients avec une candidémie ou candidose invasive

– 89% de candidémies

– C albicans 62%

– 3% patients neutropéniques

– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1-400 mg)

– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01

– DC 23% vs 31%

Page 82: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 83: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Résultats cliniques

Page 84: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 85: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ecalta® : Tolérance

Sur les 3 études : 204 patients traités à 100 mg /j pdt en moyenne 13,5j

Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril 2006

– Évènements indésirables d’intensité légère à modéréeRéactions liées à la perfusion

– Bouffées vasomotrices 2,3%

– Prurit 2,3%

– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)

Hypokaliémie 3,1%

Diarrhées 3,1%

Cytolyse 2,3%

Page 86: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ecalta® : Conclusion

Même si données microbiologiques

semblent intéressantes

Pas de démonstration de l’efficacité dans

candidose très sévère ou à germes

résistants

Pas de démonstration si endocardite,

méningite, ostéomyélite

ASMR V

Page 87: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Ecalta® : conclusion

À priori: mêmes indications que caspofungine

Mais pas d’AMM si neutropénie

Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida

non albicans mais données cliniques insuffisantes

Comparable caspofungine sur c parapsilosis

Pas de données chez enfants ou pdt grossesse

Peu d’effets indésirables

Pas d’interaction

Page 88: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

14/02/2019

Micafungine-mycamine®

AMM récente

Astellas

Page 89: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 90: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 91: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 92: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

ICAAC 2004

Page 93: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Commission transparence : Indications

Micamine® est un nouvel antifongique de la classe des échinocandines indiqué pour :

Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :

- Traitement de la candidose invasive.

- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement intraveineux approprié.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :

- Traitement de la candidose invasive.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Page 94: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Dans le traitement des candidémies/candidoses invasives

comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à caspofungine

quel que soit le statut neutropénique initial des patients

et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.

cette efficacité a été démontrée :dans des populations de patients réfractaires

sur les espèces de Candida connues comme résistantes au fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).

sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les infections sont réputées être plus graves.

profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et lestroubles électrolytiques.

Page 95: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Dans le traitement de la candidose œsophagienne

aussi efficace que le fluconazole, avec

des taux similaires de guérison

endoscopique, résolution clinique de

l’infection, incidence de rechute, et

présente un profil de tolérance

comparable.

Attention effet dose

Page 96: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Candidose invasive

Page 97: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

115 sites

537 candidoses invasives

Efficacité équivalente

Toxicité moindre que Amph B lip

Page 98: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Phase III rando

882 patients (adultes et

enfants

50 mg mica vs 400 mg

fluco

Fluco mieux que muca

P 0,03

Page 99: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Dans la prévention des infections à Candida

chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours

l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure (p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du traitement et pendant la période de suivi.

La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.

Page 100: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Transparence : posologie

Indication Poids corporel

> 40 kg

Poids corporel

≤ 40 kg

Traitement de la candidose

invasive100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*

Traitement de la candidose

œsophagienne150 mg/jour 3 mg/kg/jour

Prévention des infections à

Candida50 mg/jour 1 mg/kg/jour

•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en

l’absence d’amélioration du tableau clinique,

•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez

les patients dont le poids est ≤ 40 kg.

Page 101: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Transparence : effets secondaires

FOIE Micafungine

N=264

Ensemble 30 (11,4)

LFT anormal 11 (4,2)

Bilirubinémie 8 (3,0)

Augmentation des SGOT 7 (2,7)

Augmentation de l’AP 6 (2,3)

Augmentation de la SGPT 5 (1,9)

Insuffisance hépatique 2 (0,8)

Altération du foie 2 (0,8)

Augmentation de la GGT 1 (0,4)

Micafungine

(n=264)

EI liés aux traitements

Total EI 43,2%

EIG 4,2%

EI entraînant un arrêt prématuré du

traitement

4,9%

EI hépatiques 11,4%

EI rénaux 4,9% *

Élévation de la créatininémie 1,9%

Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*

EI liés à la perfusion 17% *

EI de type allergique 4,2%

Étude pré-clinique chez le rat

Risque de développer tumeur et FHA

(foyers d’altération hépatocytaire)

après 3 mois de tt

La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du

risque potentiel de développement de tumeurs

hépatiques (cf Mises en garde et Précautions

d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisée que

si l'administration d'autres antifongiques n'est pas

appropriée.

Page 102: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 103: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 104: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 105: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 106: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 107: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 108: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 109: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 110: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 111: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

28. Combination antifungal therapy with voriconazole and an

echinocandin may be considered in select patients with documented

IPA (weak recommendation; moderate-quality evidence).

Page 112: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 113: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Resistance aux antifongiques

Page 114: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Détermination de la résistance

Concentration critiques (EUCAST/CLSI)

méthodes de réferences

Test commercialisés (E test, YeastOne,

Vitek..)

Pas de détermination pour espèces rares

(levures, filamenteux)

Standardisation et difficultés techniques

liées

– À l’antifongique (Caspofungine)

– A l’espèce ( C glabrata)

Page 115: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Mécanismes (1)

Page 116: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Mécanismes (2)

Page 117: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Resistance aux azole

Levures:

– C glabrata, C Krusei

– ARTEMIS-CANDIPOP: CG augmentation des

candidoses invasives 18% à 25% en 10ans et

augmentation de la R au fluconazole 11, 9% r

au fluco, idem C tropicalis

– C auris

– R acquise sous pression antifongique

Page 118: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

Aspergillus

Prophylaxie et longue durée de traitement

Fongicides agricoles 3,2% souches R (20%

des marchés europeens)

Page 119: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :

R aux echinocandines

Mutation gène FKS (glucan synthase)

Page 120: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 121: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 122: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 123: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 124: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :
Page 125: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :