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Tumeurs neuroendocrines (TNE) du pancréasTumeurs neuroendocrines (TNE) du grêle

Le terme de tumeur neuroendocrine (TNE) remplace les autres dénominations de ces tumeurs. Lestermes de tumeurs carcinoïdes ou de tumeurs endocrines encore très utilisés ne sont plus recommandés.Dans son acceptation la plus restreinte, le terme de carcinoïde est réservé actuellement aux tumeursneuroendocrines digestives bien différenciées associées à un syndrome carcinoïde clinique dû àl'hypersécrétion de sérotonine (tumeurs dites fonctionnelles).Les tumeurs endocrines peuvent se situer dans tout l'appareil digestif, incluant le tube digestif, le pancréaset le foie.On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production tumorale depeptides ou d'amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme lié à une production de peptides oud’amines), les premières nécessitant un traitement symptomatique spécifique.L'analyse anatomopathologique de la tumeur doit être obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitementmédical.Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le gradeélevé (indice de prolifération, indice mitotique) et le stade métastatique.Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs endocrines doivent être discutés en RCP régionale dansle cadre du réseau national spécifique aux tumeurs endocrines, RENATEN, agréé par l'INCa.

Tumeurs neuroendocrines du pancréas De OncologiK Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), d'Alsace (CAROL) et de Franche-Comté (ONCOLIE) conformément aux données acquises de la science au 1er décembre 2012. Ce référentiel fera l'objet d'une mise à jour régulière prenant en compte les recommandations nationales de pratique clinique.

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Référence

Capella C, Arnold R, Klimstra DS, Klöppel G, Komminoth P, Solcia E World Health Organization Classification of Tumours.Neuroendocrine neoplasms of the Small intestine 4th Edition. IARC, Lyon; 2010.

Durant cette période de transition entre les 2 versions de la classification OMS, et devant lesdifficultés parfois de correspondances entre les classifications, il est conseillé de préciser dans lecompte-rendu anatomo-pathologique à la fois le diagnostic selon la Classification OMS 2010 destumeurs neuroendocrines et celui selon la classification OMS 2000.

La nouvelle classification OMS 2010 définit trois grades basés sur l'index de prolifération. Cetteclassification des tumeurs neuroendocrines s'applique quelle que soit la localisation tumorale, même sides spécificités existent en fonction des sites anatomiques (duodénum et jéjunum proximal / jéjunum distalet iléon).

G1 : index mitotique inférieur à 2 mitoses pour 10 champs x 400 et/ou index de prolifération (Ki-67)inférieur ou égal à 2 %.G2 : index mitotique de 2 à 20 mitoses pour 10 champs x 400 et/ou index de prolifération (Ki-67) de3 % à 20 %.G3 : index mitotique supérieur à 20 mitoses pour 10 champs x 400 et/ou index de prolifération(Ki-67) supérieur à 20 %.

L'évaluation de l'index mitotique nécessite une lecture sur 50 champs x 400 (1 champs x 400 = 0,2 mm2).L'index de prolifération se calcule sur 500 à 2000 cellules dans les zones où le nombre de noyauxmarqués est le plus élevé.

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Classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines (TNE) du pancréas

Elle est détaillée ci-dessus.

Référence :

Klimstra DS, Arnold R, Capella C, Hruban RH, et al.Neuroendocrine neoplasms of the pancreas.In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds) World Health Organization Classification of Tumours of theDigestive System. 4ème édition. Lyon, France: IARC Press, 2010.

Classification TNM des TNE du pancréas : 7ème Edition TNM

Référence

Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al.TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system.Virchows arch 2006; 449:395-401. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16967267)

T. Tumeur endocrine primitiveTx Tumeur primitive non évaluableT0 Pas de tumeur primitive décelableT1 Tumeur limitée au pancréas <2 cmT2 Tumeur limitée au pancréas de taille 2 à 4 cmT3 Tumeur limitée au pancréas de taille >4 cm ou envahissant le duodénum ou le canal biliaire

T4 Tumeur envahissant les organes adjacents (estomac, rate, colon, surrénale) ou la paroi des grosvaisseaux (tronc cœliaque ou artère mésentérique supérieure)Noter m si tumeurs multiples quel que soit T

N. Adénopathie(s) régionale(s)Nx Adénopathie(s) régionale(s) non évaluable(s)N1 Pas d'adénopathie régionale métastatiqueN2 Adénopathie(s) régionale(s) métastatique(s)M. Métastase(s)Mx Métastase(s) à distance non évaluable(s)M0 Pas de métastase à distanceM1 Métastase(s) à distance

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StadesI T1 N0 M0

IIa T2 N0 M0IIb T3 N0 M0IIIa T4 N0 M0IIIb Tout T N1 M0IV Tout T Tout N M1

Grades Nombre de mitoses(10 champs à fort grossissement) Ki-67 Index

1 <2 ≤ 22 2 - 20 3 - 203 >20 >20

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Ce sont des tumeurs développées au niveau pancréatique avec une différenciation neuroendocrineprédominante.

Elles incluent :Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées (de bas grade et de grade intermédiaire). Lestumeurs neuroendocrines peuvent être associées à des symptômes cliniques caractéristiques liés àune hypersécrétion hormonale (tumeur neuroendocrine fonctionnelle) ou elles peuvent être nonfonctionnelles.Les carcinomes peu différenciés (de haut grade), définis par la présence de plus de 20 mitosespour 10 champs au fort grossissement. On distinguera les carcinomes neuroendocrines à grandescellules et les carcinomes neuroendocrines à petites cellules.Les carcinomes adénoneuroendocrines mixtes qui présentent 2 contingents à la fois exocrine etneuroendocrine. Chaque composante étant représentée à plus de 30 %.

Diagnostic positif : la morphologie et l'expression immunohistochimique des marqueurs neuroendocrineschromogranine A et synaptophysine.

Elles doivent être classées selon la classification OMS 2010 commune aux TNE digestives.

En fonction des caractères cliniques, l’étude immunohistochimique des sécrétions peptidiques peut êtreutile pour confirmer un diagnostic de tumeur fonctionnelle.

La dénomination tumorale basée sur les syndromes (insulinome, gastrinome) est réservée aux tumeursfonctionnelles s’accompagnant du syndrome clinique correspondant. Elle ne doit pas être utilisée pour lestumeurs non fonctionnelles même si les hormones sont détectées dans les cellules tumorales enimmunohistochimie et/ou dans le sérum.

Elles s'intègrent dans un tableau de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) dans 15 à 25 %des cas

Donc doser systématiquement la calcémie et parathormone

Évaluation biomoléculaire NEM 1Si âge ≤ à 50 ansSi histoire familiale évocatriceSi atteinte de deux organes (hypothalamus, surrénale, hypophyse, thymus/bronche,duodénopancréas).

La chromogranine A sérique, connaissant les limites de son dosage, est utile avant traitement pour évaluerla masse tumorale et l'évolutivité de la tumeur après traitement (dans le suivi).

La localisation des tumeurs endocrines du pancréas est pancréatique pour toutes les tumeurs sauf pour :Insulinome : 98 % pancréas et 2 % ailleurs (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate)Gastrinome : 45 % pancréas, 45 % paroi duodénum, et 10 % ailleurs (ganglion, estomac, pylore,jéjunum, foie, vésicule, capsule rénale, mésentère, cœur, épiploon).

Voir aussi le Site du GTE (http://www.reseau-gte.org/article/251/gte-groupe-d-rsquo-etude-des-tumeurs-e)(Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines).

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Données socio-démographiquesÉtat généralSymptômes cliniques ou non (liés à la sécrétion)Résultats du bilan d'extension tel qu'il est prévu par le référentiel, les explorations biologiques étantorientées par les données cliniquesComorbiditésHistoire personnelle et familiale - recherche NEM 1(tumeur hypophyse, hyperparathyroïdie primaire, tumeur surrénale, tumeur endocrine thymique et/oubronchique)Comptes rendus opératoire et anatomo-pathologique avec TNM et grade (si malade déjà opéré)Résultat des biopsies (le cas échéant).

L'échoendoscopie pratiquée par un opérateur entraîné est recommandée. Elle permet la réalisation deponction/biopsie en cas de doute diagnostique.L'échoendoscopie est à réaliser systématiquement en cas de gastrinome car elle explore la paroi duduodénum et la tête du pancréas.

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Ce référentiel a été élaboré en intégrant la recommandation (http://www.e-cancer.fr/soins/recommandations/cancers-digestifs) produite par la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) etl'Association de Chirurgie Hépatobiliaire et de Transplantation Hépatique (ACHBT) intitulée"Cancérologie digestive : pratiques chirurgicales". Elle a reçu le label INCa-HAS en février 2009. Letexte argumenté des recommandations (version longue (http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1705-090423recoschirdigestivesfcdlongpdf) ) est disponible sur le site de l'INCa(http://www.e-cancer.fr/) ainsi qu'une version synthétique (http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1706-090423recoschirdigestivesfcdcourtpdf) .

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En cas de chirurgie, pour les deux situations (a priori sporadique et NEM1)

Exploration de l'ensemble de la cavité abdominale :Echographie peropératoire du pancréas et du foiePour gastrinome (transillumination du duodénum par endoscopie peropératoire et duodénotomiesystématique pour une palpation de la paroi du duodénum).

La chirurgie doit être systématiquement discutée et proposée en présence de métastases exclusivementhépatiques car c'est le seul traitement potentiellement curatif pour ces malades.

La chirurgie du foie peut être réalisée en même temps que la chirurgie de la tumeur primitive(généralement lorsqu'il s'agit d'une hépatectomie mineure <3 segments du foie) ou dans un deuxièmetemps opératoire.

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En l'absence de larges séries homogènes prospectives randomisées, l'efficacité et la chronologie desdifférents traitements non chirurgicaux restent controversées.

COHORTE CEPD : Description de la prise en charge des carcinomes endocrines peu différenciés.Enquête de pratique Intergroupe : GTE/PRODIGE.

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Préambule : le thésaurus de chimiothérapie ci-dessous décrit les protocoles utilisés en cas de maladiemétastatique ou de maladie localement avancée.

Référence

1ère ligne

Adriamycine-streptozotocine

Doxorubicine 50 mg/m² IV lente à J1 et à J22Streptozocine 500 mg/m²/jour IV en perfusion de 1 h de J1 à J5

Reprise du cycle à J43

Recherche de protéinurie des 24 h avant chaque cycle de streptozocine.Surveillance de la fraction d'éjection systolique.ECG avant doxorubicine.Référence

Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG et al.Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.N Engl J Med 1992; 326: 519-23 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=1310159&query_hl=37&itool=pubmed_DocSum) .

Dacarbazine +/- 5FU (LV5FU2-dacarbazine)Témozolomide +/- 5FU oralFOLFOX

2ème ligne

Sunitinib (37,5 mg/j)Evérolimus (10 mg/j)Chimioembolisation

Options

Analogues de la somatostatineInterféron alpha -Interféron pégyléFOLFIRIGEMOXXELOX5-FU – Streptozotocine5-FU continu ou fluoropyrimidine oraleChimioembolisationTransplantation hépatique 11/15

Référence

Chimioembolisation

En cas de syndrome carcinoïde, prévenir la crise carcinoïdienne par octréotide avant le geste et 48 h audelà.

Sous anesthésie générale si utilisation de Streptozotocine.Contre-indications absolues : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictèrerétentionnel, anastomose bilio-digestive ou prothèse biliaire.

Toutes les 8 à 12 semaines jusqu'à stabilisation (minimum 2 cures) ; risque d'insuffisance hépatique :n'emboliser qu'un lobe à la fois (si envahissement hépatique > 60 %).

Choix du produit de chimiothérapie :Adriamycine (50 mg/m²)Adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg)Streptozotocine (1500 mg/m²)Particules chargées (doxorubicine)Hyperhydratation jusqu'au lendemain si cisplatineECG si adriamycine.

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Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, Legmann P et al.Hepatic arterial chemoembolization in patients with liver metastases of endocrine tumors. A prospective phase II study in 24patients.Cancer 1993; 71: 2624-30 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=8384072&query_hl=41&itool=pubmed_docsum) .de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C et al.Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors withdoxorubicin-eluting beads: preliminary results.J Vasc Interv Radiol. 2008; 19(6):855-61 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18503899) .Oberg K, Kvols L, Caplin M et al.Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropaticsystemAnn Oncol 2004; 15: 966-973. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15151956?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum)

Interféron alpha-2b - Interféron alpha-2b pegylé

Interféron alpha 3 à 5 millions d'unités en SC trois fois par semaine.

Références

Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y et al.Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination fortherapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors -- the International Lanreotide and Interferon Alfa StudyGroup.J Clin Oncol 2003; 21: 2689-96 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12860945&query_hl=32&itool=pubmed_docsum) .Seitz JF, Dahan L, Rougier P, Raoul JL et al.Preliminary results of a randomized phase III trial comparing streptozotocin plus fluorouracil versus interferon for metastaticcarcinoid tumors (FNCLCC - FFCD 9710).J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 4090 (http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=40&abstractID=32404) .

5FU-streptozotocine

5-Fluorouracile 400 mg/m²/jour en perfusion de 2h de J1 à J5Streptozocine 500 mg/m²/jour IV de J1 à J5

Reprise du cycle à J36

Recherche de protéinurie des 24h avant chaque cycle de streptozocine

Référence

Moertel CG, Hanley JA.Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome.Cancer Clin Trials 1979;85:593-6 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=93982&query_hl=1&itool=pubmed_docsum) .

Dacarbazine

LV5FU2-dacarbazine

Témozolomide +/- 5FU oral

FOLFOX

Références

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Analogue de la somatostatine

Options

Evérolimus (10 mg/j)5-FU continu ou fluoropyrimidine oraleChimioembolisation même en cas de métastases extra-hépatiquesGEMOXFOLFOXXELOXTransplantation hépatique

Référence

Cisplatine-étoposide

Etoposide 100 mg/m²/jour en perfusion de 2h de J1 à J3Cisplatine 100 mg/m² en perfusion de 2h à J1 (précédée et suivie d'une hyperhydratation)

Reprise du cycle à J22

Référence

Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Rufié P, Aparicio T et al.Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin.Br J Cancer. 1999;81: 1351-5. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=10604732&query_hl=3&itool=pubmed_docsum)

Options

Carboplatine-étoposide (CI cisplatine)

Irinotecan-CDDP

FOLFIRI en 2ème ligne ou CI à CDDP-étoposide

XELOX

Sunitumib 37,5 mg/jour en continu

Référence

Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.N Engl J Med. 2011; 364(6):501-13 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21306237) .

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Everolimus 10 mg/jour per os

Référence

Yao JC, Shah MH, Ito T et al.Everolimus versus placebo in patients with advanced pancreatic neurendocrine tumors (pNET) (Radiant-3).N Engl J Med 2011; 364:514-523 (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1009290#t=articleTop) .

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