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Tumeurs neuroendocrines digestives Stratégie diagnostique Dr K.LAYAIDA Service de gastroentérologie CHU Mustapha XXVI èmes Journées Nationales d’Hepato-Gastroentérologie Et d’Endoscopie Digestive

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Tumeurs neuroendocrines digestives Stratégie diagnostique

Dr K.LAYAIDA

Service de gastroentérologie

CHU Mustapha

XXVI èmes Journées Nationales d’Hepato-Gastroentérologie Et d’Endoscopie Digestive

Introduction

Tumeurs Neuroendocrines (TNE):

- Groupe hétérogène de tumeurs

- Définies par leurs propriétés sécrétoires

Expriment:

Marqueurs neurologiques (Neuron Specific Enolase , Synaptophysine)

Marqueurs endocriniens (Chromogranine A)

Moins de 1% des tumeurs malignes

Diagnostic souvent tardif: présentation clinique atypique, repose sur

la biologie et l’imagerie

Intestin antérieur =Foregut 16-19% Œsophage Estomac +++ Pancréas +++ Duodénum +++ Jéjunum haut Trachée, Bronches, Thymus Intestin moyen = Midgut 40-50% Jéjunum bas Iléon +++ Appendice ++ Caecaux, colon droit Intestin postérieur =Hindgut 30-44% Colon gauche Rectum +++

Plöckinger et al. Neuroendocrinology 2004;80:394 – Modlin et al. Cancer 2003;97:934

Digestives 70%++

Localisation des TNE

Incidence Prévalence

Epidémiologie NETs US Registre SEER

Adapted Yao JCO 2008 Algérie?

Classification histologique ENETS

Ki67-protéine nucléaire : marqueur de la prolifération cellulaire; mis en évidence par l’anticorps MIB1

Bien différenciée

Peu différenciée

Rindi G et al Virchows Arch 2006; 449: 395-401

Classification OMS 2010

Classification unique quelque soit l’organe Séparer classification histologique et stadification Introduire le grade comme facteur histo-pronostique essentiel Souligner le risque de malignité potentielle de toute lésion neuroendocrine Eviter la catégorie de Tumeur d’évolution incertaine

Modified WHO classification 2010*

*Klimstra D. What differenciates Low, intermediate , High grade Tumors. ASCO 2013

Yao et al, JCO 2008

Bien classer la Tumeur

En pratique

• Ce qu’attend l’anatomopathologiste du clinicien: – Renseignements cliniques

– Type de prélèvement

– Qualité des prélèvements

– Localisation anatomique

• Ce qu’attend le clinicien de l’anapath: – Un diagnostic précis

– Grade de l’ENETS

– Classification OMS 2010

– TNM ENETS etUICC

TNE fonctionnelles

Circonstances de diagnostic

TNE non fonctionnelles

Manifestations cliniques liées à l’hypersecrétion hormonale tumorale

Manifestations cliniques absentes Secrétantes ou non

• Syndrome fonctionnel: carcinoïde ++ • Symptomatologie atypique(diagnostic tardif); dépend:

– Du siège – De la différenciation de la tumeur

• Découverte fortuite ++: – Imagerie, endoscopie

• Syndrome tumoral: masse FIDte; hépatomégalie métastatique

• Complication aigue: OIA, saignement • Examen histologique d’une pièce opératoire • Recherche dans le cadre d’une prédisposition génétique

Circonstances de diagnostic

Syndrome fonctionnel

Syndrome carcinoïde

• 10% cas; carcinoïdes du grêle ++ (20-30%)

• Traduit des métastases hépatiques ou une volumineuse tumeur (palpation abdomen+++)

(dépassement des capacités métaboliques hépatiques)

• Facteurs favorisants: émotion, alcool, anesthésie

Sd carcinoïde Flushes

-Coloration rouge ou violacée du visage et de la partie supérieure du tronc -Dure quelques minutes voire plus -Facteurs déclenchants: aliments riches en tryptophane

Sd carcinoïdes autres signes

• Diarrhée motrice et sécrétoire (70%) + douleurs abdominales

• Cardiopathie tricuspide: 40% – Facteur pronostic majeur

– A dépister systématiquement/echocardiographie

– IT++

• Bronchoconstriction, télangiectasies

• Crise carcinoïde: collapsus, tachycardie, arythmie, wheezing, crises de flushes – Fact. Déclenchant: manipulation de la tumeur (prévention)

Recherche d’une prédisposition génétique NEM 1+++

• TNE duodénale ou pancréatique • Antécédents personnels et familiaux • Recherche d’une hyperparathyroïdie: calcium ionisé

dans le sang, PTH • Si risque élevé de NEM1: age <50 ans, SZE, Tm

duodénopancréatiques multiples, histoire familiale évocatrice, hyperparathyroïdie: – Rechercher un adénome hypophysaire, Tm surrénalienne,

TNE bronchique ou thymique, autres tm liées au NEM 1 – Rechercher une mutation constitutionnelle du gène de la

ménine

TNCD TNE digestives version 30 juin 2014

Examens complémentaires

Bilan fonctionnel Bilan morphologique

Localisation de la tumeur Bilan d’extension

Chromogranine A 5HIAA urinaires

Biologie Chromogranine A

• Glycoprotéine soluble synthétisée et stockée dans les granules des cellules neuroendocrines

• Marqueur commun à toutes les TNE • Taux dépend:

– Siège de la tumeur (iléon>estomac) – Extension de la maladie:

• 38% si envahissement ganglionnaire vs 69% si moins de 3 sites métastatiques vs 100% chez les patients polymétastatiques

– Ne dépend pas du caractère sécrétant ou pas de la TNE

• Se 98,4%, Sp 62,9%1,2

• Valeur normale < 100 ng/ml • Arrêt des IPP 7-14 jours avant dosage (Sd ZE: non)

Oberg K et al. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 suupl 2: S160-2 Nehar D et al. Clin Endocrinol 2004; 60: 644-52

Modlin IM et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:2427-43. Pregun I et al. Digestion 2011;84:22-8.

Intérêt du dosage concomitant de la gastrinémie

Biologie 5 HIAA urinaires

• Produit du catabolisme de la sérotonine

• Urines des 24 h sur 1 à 2 jours (ou mieux sur 3 jours consécutifs)

• TNE de l’intestin grêle ou colon droit (à ne pas demander dans les autres localisation++)

• Inutile dans les autres localisations sauf si Sd carcinoïde

• Régime adapté: exclusion des aliments riches en tryptophane

• Valeur normale entre 2-8 mg/j (10-42 umol/j)

• Se 73% Sp 100%1

1. Feldman JM et al. Am J Med 1986; 81: 41-8

Thésaurus de cancérologie digestive Recommandations pour le dosage des 5HIAA

• Le patient doit s’abstenir de consommer les aliments et médicaments suivants (et préparations alimentaires ou médicamenteuses qui en contiennent) 24 H avant et pendant la collecte urinaire de 24 heures :

• alcool, amandes, ananas, aubergines, avocats, bananes, dattes, kiwi, melon, miel, noisettes, noix du brésil, noix de cajou, noix de coco, noix de macadamia…, prunes, tomates

• Sirops pour la toux et autres préparations contenant du gaïacolate de glycéryle, de l’acétaminophène, de la phénacétine et des phénothiazines, naproxène.

TNCD TNE digestives version 30 juin 2014

• Dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle

Biologie dosages spécifiques

Hormone

Insulinome Insuline, peptide C

Gastrinome Gastrine

VIPome VIP

Glucagonome Glucagon

Somatostatinome Somatostatine

Bilan morphologique

Localiser la tumeur primitive Bilan d’extension Evaluer la réponse au traitement

TDM IRM Enteroscanner/entéroIRM

Endoscopi haute Iléocoloscopie Echoendoscopie Vidéocapsule/entéroscopie Scintigraphie aux récepteur de la somatostatine ( SRS)

Tomographie par émission de positon (PET) TEP 68 Ga-DOTACOC TEP 18 F-DOPA TEP 18 F-FDG

Radiologie conventionnelle

Radiologie fonctionnelle

Bilan endoscopique

Endoscopie Endoscopie haute et basse: permet de détecter la Tm Primitive (Gastrique, Duodénale, Colique Rectale) et d’effectuer des biopsies voire résection

ECLome de type I Maladie de Biemer

Gastrinome bulbaire Multiples + petite

taille

TNE Rectale < 1cm++

Enteroscopie Sensibilité: 21- 52%

Carcinoïde Duodénale

TNE du grêle

Vidéocapsule endoscopique Cas clinique

Photos Dr O. Benhadid Service de chirurgie CCA Mustapha

OIA par incarcération de la vidéocapsule Geste: résection courte avec rétablissement de la continuité en terminolatérale Exploration peropératoire foie était truffé de métastases Patiente est décidée mois après Sensibilité : 42 % à 76 % Risque d’ incarcération (mésentérite rétractile): entéroscanner+++

TNE rectale

Dr N. SAKHRI

TNE gastrique

Métastases hépatiques d’une TNE

EE (recherche du primitif):

TNE non fonctionnelle du corps du pancréas

• Caractérisation et staging local des TNE pancréatiques, œsogastroduodénales et rectales.

• Cytoponction

Echoendoscopie

Dr. H. Ait kaci

Clinique : suspicion de syndrome de Zollinger Ellison, opéré pour MUBD sténosante (AGJ) EE : sténose bulbaire infranchissable, primitif inaccessible (duodénal?), carcinoïdes fundiques + 01 ADP retropancréatique métastatique – ponction biopsie sous EE- Anapath : TNE TNE fundiques ADP

Dr N.SAKHRI

Radiologie conventionnelle

• TDM: bien remplir la demande +++ • IRM > TDM pour la détection des métastases hépatiques • Entéroscanner: Technique de choix pour la détection des tumeurs carcinoïdes digestives et le bilan d’extension de ces lésions En pratique: -Réplétion du tube digestif : eau-mannitol (per os ou entéroclyse) -Trois passages AP sans puis après injection au temps artériel et veineux (120cc à 4cc/s) -Coupes fines (1mm/1mm): détecter les petites lésions

–Montre la tm primitive, la mésentérite rétractile et les signes de souffrance digestive sous forme d’épaississement pariétal

• Entéro-IRM: en 2ème intention si entéroscanner non réalisable

TDM abdomino pelvienne avec un temps

artériel tardif (30sec) puis portal (70sec)

• Décèlent rarement la Tm primitive (taille<1cm) ; Sensibilité (3040%) • Extension locorégionale + MH (90%) • Aspect typique :Tm hyper dense au tps artériel Calcification(20%)

TDM

Entéroscanner

Tumeur primitive Mésentérite rétractile

Lésions nodulaires bien limitées, hypersignal T2 et nette prise de contraste hétérogène après injection de gadolinium

IRM > TDM Détection des MH

Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine(SRS)

• Visualisation du récepteur à la somatostatine (SSR) par le 111 In DTPA octréotide

• Utile en cas de TNE bien différenciées ( SST2+++)

• Fixation tumorale = présence de récepteurs SST

• Intensité de fixation = densité de récepteurs SST2

• Sensibilité pour la détection : TNE digestive primitive :50%-70% Métastases hépatiques des TNE digestives : 52-95%

Faux négatifs (10 à 20 % )

•Tumeur moyennement à peu différenciée

•Faible densité des récepteurs SST2;

•Tumeurs de petite taille

INDICATIONS •Bilan d’extension d’une TED connue

•Localiser le primitif devant un Sd biologique évoquant une Tm Fonctionnelle

•Détecter une récidives après traitement

•Sélectionner les patients devant recevoir un traitement par analogues SMS

TEP - TDM

• Les traceurs : 18 FFDG (Traceur d’ hyper métabolisme)

18 F-DOPA (analogue du dihydro-phenylalanine Dopamine stockée dans la c. tm)

68 Ga-DOTATOC ( analogue de la somatostatine affinité SST2 ++, SST5)

Techniques de fusions : • Superposition des images

tomographiques aux données scanographiques.

• Amélioration du taux de détection tumorale

• TEP /TDM 18 FFDG: Première Intention si : G3 (KI67 > 20%)

G2 (KI 67 >10%) Inconvénient : ne détecte pas une TNE du midgut (iléon ,appendice)

En cas de TNE bien différenciées G1 ou G2 ( KI 67 < 10%)

• TEP /TDM au 68 Ga- DOTATOC 18 F- DOPA

TEP- TDM

En cas d’octreoscan négatif

Octreoscan 18 F-DOPA PET-TDM : Tm jéjunale + M GG

TEP-TDM 68 Ga-DOTATOC et 18 F-DOPA > Octréoscan Tumeurs du grêle

Montravers EANM 2010

TNE par organe

TNE gastriques

• 25% TNE et 10% des Tm gastriques malignes 1

1. Niederle MB et al Endocr Relat Cancer 2010;17:909-18. 2. Rindi G et al World J Surg 1996;20:168-72.

En pratique devant une lésion fundique unique

Faire la différence entre

Type 1

• Les plus fréquentes

• Bénignes: hyperplasie des cellules

• Multiples

• De petite taille

• Gastrite atrophique fundique: Biermer+++

• Gastrinémie ↑ ↑

Type 3

• Moins fréquentes • Malignes • Uniques • Taille souvent > 2cm • Gastrite atrophique fundique – • Gastrinémie = normale

Biopsies fundiques multiples Biopsies antrales: Hp Dosage anticorps antifacteur intrinsèque et anticellules pariétales Gastrinémie Carence en vitamine B12 non obligatoire

Scherubl H et al. Endoscopy 2010; 42: 664-71 Thésaurus cancérologie digestive version juin 2014

Conduite à tenir TNE gastrique

Type 1 et 2 ≤ 1 cm: tumeurs bénignes Pas d’exploration complémentaire Résection endoscopique ou abstention Surveillance de la maladie sous jacente Type 1 et 2 > 1 cm sans invasion de la musculeuse (echoendoscopie) ni méta gg et G1: Résection endoscopique par mucosectomie Type 1 et 2 > 1 cm et invasion de la musculeuse ou méta gg ou G2: résection chirugicale de la Tm ou des Tms ayant ces caractéristiques ou antrectomie Type 3: chirurgie carcinologique type adénocarcinome

TNE appendiculaires

• Découverte fortuite le plus souvent (1)

• Tableau d’appendicite aiguë (obstruction de la lumière)

• 1/300 appendicectomies (2)

• Découverte sur l’examen histologique de la pièce opératoire

- 95% < 2 cm (1)

• Siège:

(1) M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

(2) B Stinner, Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005 n

Roggoandal. Annsurg.1993.

TNE appendiculaires pronostic

M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

Survie à 5 ans

Diamètres < 1 cm 100%

Métastase ganglionnaire

85%

Métastase à distance 34%

TNE appendiculaires Appendicectomie ou hémicolectomie droite?

Appendicectomie

Taille <1 cm Atteinte de la pointe appendiculaire

Hémicolectomie droite (<3mois)

Taille ≥ 2 cm Emboles vasculaires Atteinte de la base appendiculaire Aspect d’adénocarcinoide Taille 1-2 cm avec atteinte du mésoappendice et ou marges positives

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

TNE appendiculaires

suivi

• < 1cm: Aucun

• 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, CgA, 5HIAAu avant colectomie puis / 6 mois

Octréoscan® (fréquence?)

• Entre 1 et 2 cm:

Suivi à discuter en fonction de la présence ou non de critères de mauvais pronostic

TNE rectaux

• 1-2% des tumeurs rectales 1

• Age 60 ans 1

• Asymptomatiques 50%, découvertes fortuitement lors d’une endoscopie2

• Symptômes digestifs (non spécifiques): rectorragies2

• La taille est corrélée au risque métastases, gg et hépatiques3: – <1cm: moins de <3%5 et 1,7%4

– 1-2 cm: 10-15%5,6 et 15%4

– > 2cm: 60-80%5,6 et 50%4

1. Modlin I et al. Cancer 1997;79: 813–29. 2. Jetmore A et al. Dis Colon Rectum 1992;35:717–25. 3. Landry CS et al. Surgery. 2008;144:460–6. 4. Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25:1087–92. 5. Caplin et al. Neuroendocrinology. 2012;95:88–97. 6. Anthony LB et al. Pancreas. 2010;39:767–74.

TNE rectaux pronostic

M. Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

Survie à 5 ans

Diamètre < 1 cm 100%

Métastase ganglionnaire 47%

Métastase à distance 18%

Exérèse endoscopique ou chirurgie?

TNE rectale < 1 cm Traitement endoscopique

Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2013) 37, 275—282 c i r e s p . 2 0 1 4 ; 9 2 ( 9 ) : 5 7 9 – 5 8 8

immunohistochemistry for synaptophysin.

• Taille 2 cm (risque de métastases ganglionnaires ):

Résection chirurgicale (antérieure ou abdominopérinéale) avec exérèse du mésorectum (EMR)

• Entre 1 et 2 cm: risque de métastases ganglionnaires entre 10 et 15%

Résection chirurgicale avec EMR si

- Tumeur ulcérée ou déprimée

- Envahissement musculeuse et/ou adénopathie en EE

- Peu différenciée ou Mib1 élevé (10%?)

TNE rectale > 1 cm

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006 Thésaurus Cancérologie SNFGE

Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25:1087–92.

TNE rectaux

suivi

• < 1cm: Aucun (sauf si facteurs de mauvais pc

• 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, EE,

IRM pelvienne, NSE > CgA en pré-

opératoire puis / 6 mois,

Octréoscan® (fréquence?)

• Entre 1 et 2 cm:

Suivi à discuter en fonction de la

présence ou non de critères de

mauvais pronostic

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006) Thésaurus cancérologie SNFGE, 2007

TNE du grêle

• Découvertes lors d’un épisode occlusif (mésentérite rétractile) > syndrome carcinoïde > découverte fortuite

- sur une scanographie abdominale (syndrome occlusif): lésion arrondie hypervasculaire de la paroi ou du mésentère

- lors de la laparotomie

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

TNE du grêle

• Siège: iléon terminal, proche de la valvule

• Souvent < 1 cm, multiples (30%)

• Taille ne prédit pas le potentiel malin++ métastases même si taille <2 cm1

• Métastases hépatiques fréquentes

• Biologie: 5HIAA urinaires et Cg A 80%

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006,

M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

Shebani KO

TNE du grêle pronostic

Modlin IM et al. Cancer 1997; 79: 813-829

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

Survie à 5 ans

Métastase ganglionnaire 65%

Métastase à distance 36%

TNE du grêle

traitement

• Résection segmentaire de l’intestin grêle y compris si métastases non résécables (prévention des syndromes occlusifs) (1)

– avec exploration de la cavité abdominale, palpation de l’intestin grêle

– +/- entéroscopie per-opératoire si possible

– +/- cholécystectomie

– +/- résection des métastases hépatiques (1 ou 2 temps)

(1) ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

TNE du grêle

suivi

• Examens en pré-opératoire si possible puis / 6 mois:

- Scanographie abdomino-pelvienne

- CgA,

- 5HIAAu,

- Octréoscan® (Se 80-90%): fréquence ?

• Coloscopie de dépistage ( 10- 15% de cancers coliques synchrones)

ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006,

M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

Conclusion

• Moins de 10% des TNE sont symptomatiques est la plupart sont diagnostiquées fortuitement

• La chromogranine A est un bon moyen de dépistage des TNE à condition qu’on fasse attention aux conditions qui modifient le taux

• Le dosage des 5 HIAA urinaires n’est indiqué que les TNE intestinales • Faire la différence entre une TNE de type 1 et 3 gastrique qui nécessitent

une prise en charge complètement différente • Avant toute prise en charge d’une tumeur endocrine, il faut disposer d’un

compte-rendu anatomopathologique indiquant précisément la classification OMS 2010 et le stade TN (ENETS et UICC)

• La stratégie de prise en charge d’une tumeur endocrine métastatique ne peut s’envisager que dans le cadre de RCP spécialisée

• Créer un réseau à travers la SAHGEED pour permettre une meilleure prise en charge des TNE