L A P E Y R E A L E X A N D R A ( D E S ) 7 J U I N 2 0 1 3

Traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives

PLAN

  Introduction   Objectif du traitement symptomatique   Analogues de la somatostatine   Traitement spécifique de l’insulinome   Place de l’Everolimus   Traitement spécifique du gastrinome   Glucagonome   Conclusion

INTRODUCTION

  Le traitement des symptômes liés aux secrétions tumorales est prioritaire en cas de forme fonctionnelle et doit être débuté dès la phase des explorations

OBJECTIFS DU TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

  Prévenir les décompensations péri opératoires   Eviter les complications : ulcère, hémorragie,

déshydratation, diarrhée, hypoglycémie sévère   Préserver la qualité de vie des patients

ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE

Mécanismes d’action de la somatostatine : -Inhibition des sécrétions exocrines : salivaires (amylase), digestives (ac.chlorydrique..) pancréatiques, hépatiques (bile) -Inhibition des sécretions endocrines : Digestives (secretine,VIP…),pancréatiques (glucagon, insuline) -Transport intestinal -Inhibition de la contractlité et la motilité digestive : gastrique (phase tardive de la vidange gastrique), ralentissement du temps de transit intestinal, vésicule biliaire -Stimulation de la motilité digestive : Gastrique (phase précoce de la vidange gastrique) -Effets hémodyamiques : diminution du flux sanguin splanchnique, diminution de la pression du système porte

Analogues de la somatostatine - Généralités

  Octréotide, Lanréotide   Intérêt dans le traitement du syndrome carcinoïde   Réponse symptomatique : 92% des patients   Rémission complète : 40 à 60% des patients   Efficacité comparable du Lanréotide versus

Octréotide

O’Tootle et al. Treatment of carcinoide syndrome : a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacity, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770-6

Gorden P et al.. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989 ; 110 : 35-50.

Analogues de la somatostatine - Indications

  Traitement de choix dans le VIPome avec la réhydratation et réequilibration hydro-électrolytique (diarrhée)

  Efficacité démontrée dans le glucagonome (signes cutanés)

  A utiliser en deuxième intention dans le gastrinome et dans l’insulinome

Analogues de la somatostatine - Modalités de prescription

  Octréotide 100 µg 3-4 fois par jour en SC selon l’intensité des symptômes. Si inefficace : titration jusqu’au contrôle des symptômes

  Octréotide Retard 10-30 mg/mois en IM   Lanréotide autogel 60-120mg/mois en SC

profond

  L’utilisation des formes retard améliore l’observance thérapeutique et la qualité de vie des patients traités

O’Tootle etal. Treatment of carcinoide syndrome : a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacity, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770-6

Analogues de la somatostatine – Limites

  Effets secondaires : -Réaction ou douleur au site d’injection -Nausées, douleurs abdominales -Diarrhée, stéatorrhée transitoire -Sludge biliaire, lithiase vésiculaire -Troubles de la glycorégulation, alopécie (rares)

  Coût++

Analogues de la somatostatine - Echappement thérapeutique

  Tachyphylaxie   18 mois après le début du traitement   CAT : -  Augmentation des doses LP et diminution des

intervalles entre les injections -  Interdoses d’octréotide en SC -  Contrôle tumoral+++

TRAITEMENT SPECIFIQUE DE L’INSULINOME

  Diazoxide -Proglicem® (sulfamide hyperglycémiant) : à utiliser avec précautions, en service spécialisé

  Mesures associées : Fractionnement des repas, perfusion de soluté glucosé, glucagon IM si malaise hypoglycémique sévère

  Analogues de la somatostatine en deuxième intention. Efficacité chez 35 à 50% des patients, cependant précautions : cas d’aggravation des hypoglycémies Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2 and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005; 152:757–767.

Insulinome-Diazoxide

  Indications -  Hypoglycémies par insulinisme d’origine tumorale -  En préparation à l’exérèse d’un insulinome -  Insulinome métastatique, inopérable

  Dose : 5-10 mg/kg/j en 2-3 prises (en moyenne 200 mg/jour)

  Efficacité : contrôle des hypoglycémies chez 50 à 60% des patients

Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey. Postgrad Med J. 1997; 73:640–641.

Insulinome - Diazoxide

  Effets secondaires : Hirsutisme réversible,

rétention hydro-sodée, troubles digestifs (N, V)   Contre-indications : Hypersensibilité,

phéochromocytome, IDM récent

  Surveillance : Tension artérielle, Glycémie, urée, créatinine, NFS, ASAT, acide urique

Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey. Postgrad Med J. 1997; 73:640–641.

EVEROLIMUS

  Inhibiteur de mTor   Effet hyperglycémiant

observé dans plusieurs études

EVEROLIMUS

  Augmentation du contrôle glycémique dans l’insulinome avec hypoglycémies réfractaires (case report 4 patients)

  Amélioration du syndrome carcinoïde réfractaire après un mois de traitement par Everolimus à la dose de 10mg/jour (case report 1 patient)

Glycemic Control in Patients with Insulinoma Treated with Everolimus n engl j med 360;2 nejm.org january 8, 2009 195

EVEROLIMUS

  Etude observationnelle, 12 patients avec insulinomes métastatiques, entre mai 2007 et juin 2011

  Traitement par Everolimus 10 mg/jour, après 4 lignes de traitement en moyenne

  Contrôle des hypoglycémies chez 11 patients   Arrêt de l’Everolimus chez 3 patients en raison des

effets indésirables cardiaques et pulmonaires (dont 2 décès) et chez 3 autres patients en raison d’une progression tumorale malgré un bon contrôle des hypoglycémies

Bernard et al. Efficacity of Everolimus in patients with metastatic insulinomas and refractory hypoglycemia- European Journal of Endocrinology (2013) 168 665–674

EVEROLIMUS

Durée moyenne avant récidive des hypoglycémies symptomatiques après initiation du traitement par Everolimus : 6,5 mois

TRAITEMENT SPECIFIQUE DU GASTRINOME

  Inhibiteurs de la pompe à protons

  Traitement aigu : -  Esoméprazole (80mg) -  Pantoprazole (80mg) -  Lansoprazole (60mg) -  Administration IV si

nécessaire, deux à trois fois par jour

  Traitement chronique : Deux à trois fois les doses habituelles dans la maladie ulcéreuse

Gastrinome-IPP

 Evaluation de l’efficacité  Clinique : effet rapide à 48h  Biologique :

¡  Gastrine augmentée sous IPP ¡  Mesure de l’acidité gastrique ¡  DAB résiduel au matin (prendre IPP laveille) :

objectif<5-10mmol/h

 NEM1 : Ne pas arrêter les IPP même si résection tumorale

GLUCAGONOME

  Analogues de la somatostatine++   Nutrition entérale ou parentérale - Supplémenter en zinc si signes cutanés - Perfusion d’acides aminés   Transfusion de culots globulaires   Discuter anticoagulation pré-opératoire/ filtre cave

(risque ++TVP et EP)

CONCLUSION

  Le traitement des symptômes liés aux sécrétions tumorales est prioritaire

  Rôle majeur des analogues de la somatostatine : à utiliser en première intention dans le VIPome et le glucagonome

  Gastrinome : IPP   Insulinome : diazoxyde   Evérolimus : place à définir dans les hypoglyémies

refractaires de l’insulinome et dans le syndrome carcinoïde refractaire