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1

NOUVEAUTES DANS LE CHOC SEPTIQUE

Daniel De BackerService des Soins Intensifs

Hôpital ErasmeBruxelles

�Meilleure reconnaissance�Modification de l’épidémiologie�Modifications thérapeutiques:

� meilleure prise en charge globale� nouveautés thérapeutiques

Nouveautés dans le sepsis

SEMIN

AIRE

S IRIS

2

Meilleure reconnaissance


Meilleure reconnaissanceModification de l’épidémiologieModifications thérapeutiques:

meilleure prise en charge globalenouveautés thérapeutiques


SEMIN

AIRE

S IRIS

3

Le choc septique

Définitions:• Sepsis: réponse inflammatoire de l ’hôte

à une infection• Sepsis sévère: idem + dysfonction organique• Choc septique: idem + hypotension artérielle

DDB USI

DDB USI

Dysfonction Organique

SEPIS SEVERE

=> Poumonss

=> Reins

=> Cardiovasculaire

=> Foie

=> Hematologique

=> Neurologique

=> Endocrinologique

=> Immunologique

SEMIN

AIRE

S IRIS

4

DDB USI

Organ dysfunction and mortality

SEVERE SEPIS

Mortality

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0123>4

N° OF

Angus et alCCM 29:1303;2001

Fievre, hypothermie, tachycardie, tachypnée

Obnubilation

Hypotension, vasodilation, acrocyanose

DDB USI

SEPSIS SEVERE

Symptomes

Hypoxémie

Oligurie, insuffisance rénale

Thrombopenie, altérations coagulation

Elévation bilirubine

SEMIN

AIRE

S IRIS

5

DDB USI

SEPSISMartin et alNEJM 348:1546;2003

DDB USI


SEMIN

AIRE

S IRIS

6

Modification de l’épidémiologie


Sepsis sévère

Sources de sepsis

DDB USI

SEMIN

AIRE

S IRIS

7

DDB USI


! Mortalité augmente si antibiothérapie inappropriée(survient dans 10% des cas)

APROPRIATE ANTIBIOTICS IN VAP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Adequate (n=74)

Inadequate(n=33)

Hospital mortality,%

P<0.01

Iregui et alChest 122:262;2002

SEMIN

AIRE

S IRIS

8

APROPRIATE ANTIBIOTICS IN VAP

0 5 10 15

AB adequacyMalignancyAPACHE II

Independent predictors of hospital mortality

P<0.01

Iregui et alChest 122:262;2002

P<0.001

P<0.05

Odds ratio

Annane et alLancet 365:63;2005

SEMIN

AIRE

S IRIS

9

Modifications thérapeutiques:meilleure prise en charge globalenouveautés thérapeutiques


Sepsis sévère et choc septique

Evolution rapidement péjorative=> Nécessité d ’interventions rapides et simultanées

Recherche de la causeTraitement de la causeTraitement symptomatique

DDB USI

SEMIN

AIRE

S IRIS

10

DDB USI


Traitement symptomatique:

DDB USI


Physiopathologie

=> Réaction inflammatoire, altérations hémodynamiques,microcirculatoires, effets métaboliques...

SEMIN

AIRE

S IRIS

11

Annane et alLancet 365:63;2005Réaction immunitaire

Annane et alLancet 365:63;2005Proinflammatory response

SEMIN

AIRE

S IRIS

12

DDB USI


Systémiques

=> Dépression myocardique

=> Hypovolémie -absolue (pertes)-relative (redistribution)

=> Vasoplégie-diminution des résistances vasculairessystémiques

=> Altérations des capacités d ’extraction en O2

=> Choc initialement hypodynamique, ne devenanthyperdynamique qu ’après remplissage….

Altérations hémodynamiques:

DDB USI


Régionales

=> Augmentation métabolisme

=> Redistribution du débit sanguin

=> Altération balance besoins O2 / apports O2


SEMIN

AIRE

S IRIS

13

Sakka et alChest 122:1715:2002

ICG-PDR

Mixed indices of flow and clearance

DDB USI


Microcirculatoires

=> Altérations capacités d ’extraction O2Zones hypoxiques, ishémie-reperfusion, ….


Volontaires Sepsis

De Backer et alAJRCCM 166:98;2002

SEMIN

AIRE

S IRIS

14

DDB USI

0

20

40

60

80

100

Volunteers(10)

Severe sepsis(50)

+++

%

+++ p <0.001 vs volunteers

Percentage of vessels perfused(small vessels)

De Backer et al AJRCCM 166:98-104;2002

0

20

40

60

80

100

SURVIVORS(n = 22)

NON-SURVIVORS

(n = 28)

Proportion of perfused vessels(small vessels)

++

++ p <0.01 vs survivors

%

DDB USI

SEPSIS

MICROCIRCULATORY ALTERATIONS IN SEPTIC PATIENTS

De Backer et alAJRCCM 166:98;2002

SEMIN

AIRE

S IRIS

15

DDB USI

EVOLUTION OF MICROCIRCULATORY ALTERATIONS IN SEPTIC PATIENTS

Death after shock

ANOVAp<0.01* * *

Sakr et alCCM 32:1825;2004

CelluleEffets cellulaires:


=> Découplage Cytochrome

=> Apoptose

=> Phenomène tardif?

SEMIN

AIRE

S IRIS

16

Decreased ileal mucosal consumption

King et alCCM 27:3518;1999

rats

CYTOPATHIC HYPOXIA

Strip of mucosal tissue

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

SepticNon Surv

Controls SepticSurv

Complex I activityBrealey et alLancet 360:219;2002

Muscle biopsies

Role of mitochondrial dysfunction

P = 0.03SEMIN

AIRE

S IRIS

17

MULTIPLE ORGAN FAILURE

Plusieurs de ces mécanismes sont probablement impliqués.

La contribution respective de chacun de ces facteurs estdifficile à préciser. De plus, celle-ci peut varier avec le temps.

Hotchkiss et alNEJM 348:138;2003

Autopsic studies in patient dying from sepsis usually fail to demonstrate severe histologic lesions despite major organ dysfunction (e.g. acute tubular necrosis is minimal compared to the severity of renal failure, myocardial biopsies are normal despite major myocardial depression,….)

Hypothesis: Multiple organ failure may be a functional expression of a protective behavior of the organism in a hostile environement (hibernation).

“Many patients die when ware is withdrawn or not escalated when families, in consultation with physicians, decide that continued therapy is futile.”

SEMIN

AIRE

S IRIS

18

37%

INITIAL SOFA

> 11

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0 48 hours

60%

90%

5%

Mortality, %

does not changeor increases

decreases

Ferreira et alJAMA 286:1754;2002

332 pts

MULTIPLE ORGAN FAILURE:LONG TERM OUTCOME?

« Almost fully reversible, if the patient survives ! »

SEMIN

AIRE

S IRIS

19

LONG TERM OUTCOME AFTER ARDS?

Functional assessment 30 months (15-41) after discharge:• 50% mild abnormalities in static and dynamic compliance

• 25% obstructive pattern• 25% restrictive pattern• 6% combined

• DLCO impaired only in 13%• Gas exchange impaired during exercise in 46%

Neff et alChest 123:845;2003

Gopal et alICM 23:766;1997

250 pts requiring CVVH

85 survivors (hosp)(34%)

No long term requirement

of renal replacement

Korkeila et alICM 26:1824;2000

62 pts requiring CVVH

34 survivors (hosp)(54%)

5 pts (14%) long term

requirement of renal

replacement

SEMIN

AIRE

S IRIS

20

TRAITEMENT DE LA DEFAILLANCE MULTIVISCERALE

= Traitement du sepsis + traitement supportif

DDB USI



=> Ventilation mécanique

=> Antimédiateurs

=> Remplissage vasculaire et agents vasoactifs(optimalisation hémodynamique)

=> Epuration rénale, contrôle glycémique,Protéine C activée, basses doses stéroïdes

=> Titration sédation….

SEMIN

AIRE

S IRIS

21

DDB USI




DDB USI

Sepsis sévère et choc septiqueHollenbergs et alAJRCCM ;1991

Rats

SEMIN

AIRE

S IRIS

22

DDB USI


?Roberts et al

Cochrane meta-analysis2004

Albumine vs cristalloides

SEMIN

AIRE

S IRIS

23

HES…

Gelatines..

F 30YOSeptic shock (peritonitis)Dobu 20, NE 0.9 DDB USI

Mais la dépression myocardique est fréquente….

SEMIN

AIRE

S IRIS

24

SvO2

O2 DEMAND O2 DELIVERY

SaO2HbCardiac output

DDB USI

DDB USI


Agents vasoactifs:

VasopresseursDopamine 0-20 µg/kg.minNorépinéphrine 0-5 µg/kg.minEpinéphrine 0-5 µg/kg.min

InotropesDobutamine 0-20 µg/kg.minDopexamine 0-4 µg/kg.min

SEMIN

AIRE

S IRIS

25

DDB USI

Effets métaboliques de l’adrénaline dans le choc septique

Levy B, Intensive Care Med 1997, 23; 282-287.

• Accélération de laglycolyse aérobie :libération de lactatemusculaire pourl’oxydation et le cycle de Cori.

• Mécanisme anaérobiepossible : acidose métabolique, augmentation du L/P.

0

1

2

3

4

5

6

lact

ate

(mm

ol/l)

0 1 6 12

Adrénaline Noradrénaline-dobutamine

**

DDB USI

Sepsis sévère et choc septiqueSun et alAnesthesiology 98:888;2003

Sheep, peritonitis

SEMIN

AIRE

S IRIS

26

Minneci et alAJP 287:H2545;2004

Dogsperitonitis

Quel vasopresseur utiliser ?

2 études randomisées en cours:• épinéphrine vs norépinéphrine + dobutamine• dopamine vs norépinéphrine

SEMIN

AIRE

S IRIS

27

Place de la vasopressine ?

Vasopressin levels in septic shock

Sharshar et alCCM 31:1752;2003

DDB USISeptic shock n=18

VP levels decrease with time

SEMIN

AIRE

S IRIS

28

Vasopressin levels in septic shock

DDB USI

A relative vasopressin deficiency is more likely to occur after several hours (36 hours?)

=> Indication for vasopressin replacement ?

Patel et alAnesthesiol96:576;2002

Prospective, randomized, double blind24 pts with septic shock

11 norepinephrine + placebo13 norepinephrine + vasopressin (up to 0.08 U/min)

VASOPRESSIN IN PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK

DDB USI

SEMIN

AIRE

S IRIS

29

5557596163656769717375

Base + 4 H

NENE + VP

Mean Arterial PressuremmHg



DDB USI

0

5

10

15

20

25

Base + 4 H

NENE + VP

Norepinephrine dosemcg/min

P<0.01



DDB USI

SEMIN

AIRE

S IRIS

30

0

10

20

30

40

50

60

Base + 4 H

NENE + VP

Urine outputmL/h



P<0.01

DDB USI

DDB USI

Sepsis sévère et choc septiqueRivers et alNEJM 345:1968;2001

Importance optimalisation hémodynamique rapideSE

MINAIRE

S IRIS

31

DDB USI

Sepsis sévère et choc septiqueRivers et alNEJM 345:1968;2001

Emergency room

263 patients:2 critères SIRS+ TAsyst < 90 mmHg, après 30 ml/kg crist en 30 minou Lactate > 4 mEq/l

Randomisés133: traitement classique130: « early goal therapy » guidé sur PVCet SvcO2

Importance optimalisation hémodynamique rapide

DDB USI

Sepsis sévère et choc septique Rivers et alNEJM 345:1968;2001

SEMIN

AIRE

S IRIS

32

DDB USI

Sepsis sévère et choc septique Rivers et alNEJM 345:1968;2001

DDB USI

28-Day 60-Day0

10

20

30

40

50

60

StandardEarly goal

* p<0.05 vs ctrl

Mortalité, %


Rivers et alNEJM 345:1968;2001

SEMIN

AIRE

S IRIS

33

DDB USI

0

10

20

30

40

50

60

70%

***

0

1

2

3

4

5

6L

***

Fluids Transfusions

* p<0.05 vs ctrl



DDB USI

0

5

10

15

20

25

30

35%

0

5

10

15%

***

Vasopresseurs Dobutamine

* p<0.05 vs ctrl



SEMIN

AIRE

S IRIS

34

THE SEPTIC CLOCK

112

2

3

4567

8

9

1011

INITIAL RESUSCITATION

The golden hour

DDB USI





SEMIN

AIRE

S IRIS

35

Le choc septique

Ventilation mécanique:

DDB USI

Diminution VO2Optimalisation oxygénation

! Risque diminution précharge! Risque « volutrauma »

Le choc septique

DDB USI

ARDSnetNEJM 342:18;2000

SEMIN

AIRE

S IRIS

36

Le choc septique

=> Ventilation mécanique « protective »:volume courrant 6 mL/kgpression plateau < 30 cm H2Orapport FiO2/ PEEP fixé

DDB USI


Le choc septique

DDB USI


SEMIN

AIRE

S IRIS

37

Le choc septique

DDB USI


DDB USI




=> Antimédiateurs


SEMIN

AIRE

S IRIS

38

Le choc septique

Stratégies anti-inflammatoires:

DDB USI

+ Spécifiquesstéroidesanti-endotoxineanti-TNFIL1recepteur antagoniste……

+ AspécifiquesIbuprofène

Larges doses de steroides

SEMIN

AIRE

S IRIS

39

DDB USI




=> Antimédiateurs



DDB USI


Hémofiltration à haut débit ?

Encore en cours d ’investigation,quelques résultats intéressants dans des modèlesexpérimentaux ou de petites séries non contrôlées

SEMIN

AIRE

S IRIS

40

DDB USI


Contrôle glycémie 80-110 mg/dl

1548 patients de soins intensifs

DDB USI

Contrôle glycémie 80-110 mg/dlvandenberghe et alNEJM 345:1359;2001

SEMIN

AIRE

S IRIS

41

DDB USI

Sepsis sévère et choc septiqueBernard et alNEJM 344:699;2001

Protéine C avtivée

COAGULATION INFLAMMATION

ORGAN FAILURE

SEPSIS

SEMIN

AIRE

S IRIS

42

PRO-COAGULANT ANTI-COAGULANT

PRO-FIBRINOLYTIC ANTI-FIBRINOLYTIC

PRO-COAGULANTANTI-COAGULANT

PRO-FIBRINOLYTICANTI-FIBRINOLYTIC

tissue factorthrom bin

decreased throm bomodulin

inhibition of protein C

PAI-1

SEPSIS

SEMIN

AIRE

S IRIS

43

S.B. YAN & collChest 120:915; 2001

Baseline and 44HProtein C levelsVS 30-D mortality

Data from ibuprofen study

•Decreased protein C levels < consumption of PC (PC >APC)< degradation by elastase (=< neutrophils)< insufficient biosynthesis

DECREASED LEVELS OF ACTIVATED PROTEIN C IN SEPSIS

•Decreased activation of protein C< decreased endothelial TM activity

Crit. Care Med., 2001, Vol 29 N°7 (Suppl.)

SEMIN

AIRE

S IRIS

44

DDB USI

Bernard et alNEJM 344:699;2001

Activated Protein C is :

• Anti-thrombotic–Reduction of thrombin generation via Va

and VIIIa inactivation

• Pro-fibrinolytic–Decrease of PAI-1 activity–Decrease of TAFIa

• Anti-inflammatory–Decrease of cytokine production–Decrease of selectin mediated adhesion

• Anti-apoptotic

SEMIN

AIRE

S IRIS

45

DDB USI


Protéine C avtivée: 24 µg/kg/h pdt 4 joursVS

Placebo

1690 patients en sepsis sévère et choc septique,avec une défaillance d ’organe

DDB USI

Sepsis sévère et choc septique Bernard et alNEJM 344:699;2001

SEMIN

AIRE

S IRIS

46

DDB USI


Protéine C avtivée: 24 µg/kg/h pdt 4 joursVS

Placebo

Mortalité 25% (vs 31%)Réduction risque relatif de décès: 20%

! Saignements sévères: 3.5% (vs 2%)

Organ Dysfunctions Definitions • Cardiovascular

– An arterial SBP ≤≤≤≤90 mm Hg or a MAP ≤≤≤≤70 mm Hg forat least 1 hour or

– Need for vasopressor support• Respiratory

– PaO2/FiO2 ratio of ≤≤≤≤250• Renal

– Urine output <0.5 mL/kg/hr for at least 1 hour• Hematology

– Platelet count of < 80,000 mm3 or a 50% decrease• Unexplained Metabolic Acidosis

– pH ≤≤≤≤7.30 or base deficit ≥≥≥≥5.0 mEq/L and– Plasma lactate level >1.5 x ULN

SEMIN

AIRE

S IRIS

47

Summary of Exclusion Criteria• <18 years of age• Pregnant or breastfeeding women• Significant underlying co-morbidity likely to result

in death within 28 days • Moribund patients expected to die within

24 hours• Increased risk of bleeding

– Examples: major surgery within 12 hrs, history of severe head trauma, trauma patients at increased risk of bleeding

• Concomitant medications– Prophylactic UFH (<15,000/day) or LMW heparin

allowed– Therapeutic heparin excluded– Other anticoagulants excluded ( warfarin, thrombolytics,

glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists, antithrombin)

Study Design

Start of study drug infusion24 hr to meet

inclusion criteria

End of 96 hour infusion of study drug

Day28 – Alive or Dead?

Routine Patient Care

24 hr from meeting inclusion

criteria to start of drug

SEMIN

AIRE

S IRIS

48

Ely et alCCM 31:12;2003

Effect independent ofhealth status,

orsource of infection

Also effective in surgical patients

Ely et alCCM 31:12;2003

Dependent ofseverity of disease ?

SEMIN

AIRE

S IRIS

49

rhAPC IN PATIENTS WITH SEVERE SEPSIS

EU approval > 2 OF Bernard et alNEJM 344:699;2001CCM 31:S85;2003NNT 13

Procedure and Non-procedure RelatedSerious Events :28-day Study Period

1.8 1.8

0.41.7

0123456789

10

ProcedureRelated Events

Non-ProcedureRelated Events

Drotrecogin alfa(activated)Placebo

SEMIN

AIRE

S IRIS

50

Procedure Related Events Non-Procedure Related

Events

Site of Hemorrhage

Drotrecogin Alfa

(activated) Placebo

Drotrecogin Alfa

(activated) Placebo Gastrointestinal 1 0 8 9 Intra-Abdominal 3 0 0 4 Intrathoracic 3 1 3 0 Retroperitoneal 4 0 0 0 Cerebral Hemorrhage 0 0 2 1 Genitourinary 1 0 1 0 Skin/Soft Tissue 1 0 1 0 Unidentified Source 2 2 0 0

Total 15 (1.8%) 3 (0.4%) 15 (1.8%) 14 (1.7%)

Procedure and Non-Procedure Related Serious Bleeding Events: 28-Day Study Period

! Specific gestion of risk of bleedingStop 2 h before surgeryReintroduction 12h after end of surgery

Similar beneficial effects as in medical patient

Activated Protein C in the surgical patient

SEMIN

AIRE

S IRIS

51

LONG TERM EFFECT ON OUTCOME ?

0.0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0 7d 14d 21d 28d

Placebo

Xigris

Log rank P = 0.006

Mor

talit

y R

ate

Days from Start of Infusion

APC Improves Day-28 Survival

SEMIN

AIRE

S IRIS

52

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 1m 2m 3m

Months from Start of Infusion

Mor

talit

y R

ate

Log rank P = 0.048Adjusted Log rank P = 0.027*

* Accounting for other predictors of 90 day outcome

Placebo

Xigris

APC Improves Survival over First 3 months

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 3m 6m 12m 18m 24m 30m

Mor

talit

y R

ate

Log rank P = 0.097Placebo Median Survival = 846 daysXigris Median Survival = 1113 days

Sustained Survival Benefit with Xigris

Placebo

XigrisSEMIN

AIRE

S IRIS

53

ENHANCE STUDY

840 850

2378

0

500

1000

1500

2000

2500

Placebo Treatment Enhance

n

ENHANCE STUDY

30.8

24.7 25.3

0

5

10

15

20

25

30

35

Placebo Treatment Enhance

Mortality, %

SEMIN

AIRE

S IRIS

54

ENHANCE STUDY

23

27.4

20

21

22

23

24

25

26

27

28

< 24 H > 24 H

Mortality, %

Time between first organ failure and rhAPC

112

2

3

4567

8

9

1011

The septic clock

DDB USI


HydrocortisoneSE

MINAIRE

S IRIS

55

189 Patients in septic shock

ACTH test 250 µg Annane et alJAMA 283:1038; 2000

DDB USI

H0

H8

choc

randomisation

Test ACTH

HC(50 mg/6h) +

FC(50µg/24h)

durant 7 jours

PLACEBO

durant 7 jours

Annane et alJAMA 288:262;2002

Doses substitutives Hydrocortisone

300 patients en choc septique

SEMIN

AIRE

S IRIS

56

DDB USI

Annane et alJAMA 288:262;2002

0 7 14 21 28

Time days

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00C

umul

ativ

e Su

rviv

al R

ate

PLACEBO

TREATMENT

Survie à 28 jours pour l’ensemble de la population (n=299)

P = 0.029

DDB USI




=> Antimédiateurs



=> Titration sédation….

SEMIN

AIRE

S IRIS

57

DDB USI

Titration de la sédationKress et alNEJM 342:1471;2000

DDB USI

Titration de la sédationKress et alNEJM 342:1471;2000

SEMIN

AIRE

S IRIS

58

DDB USI


Et ne pas oublier….

=> Prévention des infections nosocomiales

=> Nutrition précoce

=> ……..

SEMIN

AIRE

S IRIS

59

http://www.esicm.org/CYFILE_guidelinespock/file?1d0o

http://www.esicm.org/CYFILE_guidelinespock/file?1d0o

SEMIN

AIRE

S IRIS

60

DDB USI


Le sepsis sévère et le choc septique sont encore grevés d ’une morbitité et d ’une mortalité importantes.

Conclusions

Une prise en charge rapide avec traitement causal efficaceet rapide, et en parallèle une optimalisation hémodynamiqueprécoce permettent d ’ améliorer l ’évolution du sepsis.

L ’adjonction de protéine C activée et si nécessaired ’hydrocortisone, ainsi que l ’optimalisation des conditionsde ventilation ainsi que des conditions métaboliques,permettent également d ’en diminuer la mortalité.

Annane et alLancet 365:63;2005

SEMIN

AIRE

S IRIS

NOUVEAUTES DANS LE CHOC SEPTIQUE Service … 01 11 Nouveautes dans le... · => Epuration rénale,...

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