Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Presse Med. 2014; //: ///� 2014 Elsevier Masson SASTous droits réservés.

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Dossier thématique int

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.011.

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Key points

Treatment of pulmonary arter

Patients with pulmonary arteriareferred to expert centers (refercenters in the French PAH netwDespite progresses in the knowleit is still a devastating disease neof therapy to improve long-termThe target of current therapiespulmonary arteries.Continuous intravenous infusiononly recommended therapy for tPAH.If treatment goals are not metherapy is recommended (i.e. codifferent dysfunctional pathwayLung transplantation remains thPAH.

tome // > n8/ > /http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.011

Traitement de l’hypertension artériellepulmonaire

Olivier Sitbon1,2,3, Laurent Savale2,3, Xavier Jaïs2,3, David Montani1,2,3,Marc Humbert1,2,3, Gérald Simonneau1,2,3

1. Faculté de médecine, université Paris-Sud, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France2. CHU de Bicêtre, AP–HP, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère,

service de pneumologie et soins intensifs, DHU thorax innovation, 94270 LeKremlin-Bicêtre, France

3. Inserm U999, LabEx LERMIT, centre chirurgical Marie-Lannelongue, 92350 LePlessis-Robinson, France

Correspondance :Olivier Sitbon, CHU de Bicêtre, centre de référence de l’hypertension pulmonairesévère, service de pneumologie et soins intensifs, 78, rue de Général-Leclerc, 94275Le Kremlin-Bicêtre, [email protected]

Disponible sur internet le :

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is endothelial dysfunction of

of epoprostenol remains thehe most severe patients with

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Points essentiels

La prise en charge de l’HTAP doit se faire dans des centresd’expertise (centre de référence et centres de compétences duréseau français).Malgré les progrès importants réalisés dans la compréhensiondes mécanismes de la maladie, l’HTAP reste une maladie gravenécessitant une prise en charge agressive en vue d’en amélio-rer le pronostic à long terme.Les traitements actuels ont pour cible la dysfonction endothé-liale des artères pulmonaires.L’époprosténol par voie intraveineuse reste le seul traitementrecommandé des formes graves de la maladie.En l’absence d’atteinte des objectifs thérapeutiques, un traite-ment combiné séquentiel est recommandé (association demédicaments ciblant différentes voies dysfonctionnelles).La transplantation pulmonaire reste le seul traitement curatifde la maladie.

LPM-2538

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.011



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O Sitbon, L Savale, X Jaïs, D Montani, M Humbert, G Simonneau

Au cours des 15 dernières années, des progrès considéra-bles ont été réalisés dans la compréhension des mécanismesphysiopathologiques de l’hypertension artérielle pulmonaire(HTAP), ce qui a permis le développement de moléculesinnovantes permettant de mieux traiter cette affection aupronostic jusque-là redoutable. Ainsi, nous sommes passésd’une seule molécule disponible à la fin des années 1990 àneuf médicaments actuellement sur le marché ou en passe del’être.Le traitement de l’HTAP tente de s’opposer aux effets délétèresde la vasoconstriction, de l’obstruction vasculaire pulmonairepar remodelage et thrombose et de l’insuffisance cardiaquedroite. Les innovations thérapeutiques les plus récentes décou-lent directement de la compréhension des anomalies physio-pathologiques de l’HTAP [1,2]. Tous les traitements de l’HTAPactuellement disponibles ont pour cible la dysfonction endothé-liale des artères pulmonaires (figure 1). Celle-ci se traduit parune diminution de la production de prostacycline (PGI2) et demonoxyde d’azote (NO) par les cellules endothéliales, associéeà une augmentation de la production d’endothéline-1 (ET-1).Ces modifications favorisent ainsi la vasoconstriction et laprolifération des cellules musculaires lisses (CML) des petitesartères pulmonaires musculaires [1,2].À côté des médicaments ciblant la dysfonction endothéliale,d’autres thérapeutiques sont disponibles, en particulier lesvasodilatateurs comme les inhibiteurs calciques chez les très
[(Figure_1)TD$FIG]
Pre-pro-ET pro-ET

Endothéline-1 (ET-1) Vasoconstriction

Prolifération

ETA ETB

Antagonistes des

récepteurs de l’ET-1

L-arginine

VasodilaAnti-prolifé

GMPc

Inhibite

de la PD

Monoxide

Voie de l’endothéline Voie du NO

GCs

S

Figure 1

Voies physiopathologiques dysfonctionnelles, cibles des traitementsAMPc : adénosine monophosphate cyclique ; ETA : récepteur A de l’endothéline ; ETB :

monophosphate ; GMPc : GMP cyclique ; NO : monoxide d’azote ; PDE-5 : phosphodie

rares patients vasoréactifs en aigu, les anticoagulants, lesdiurétiques [3]. Plusieurs médicaments visant à améliorerl’efficacité et la tolérance des classes thérapeutiques déjàdisponibles ou ciblant d’autres mécanismes physiopathologi-ques ont été testés récemment ou sont encore en coursd’évaluation. Enfin, malgré les progrès réalisés, il faut garderà l’esprit que la maladie reste incurable et que seule la trans-plantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut permettreune guérison, chez des patients jeunes, sans comorbidité, etayant une HTAP réfractaire aux traitements médicaux [4].

Mesures généralesLes patients souffrant d’une HTAP ont un réseau artériel pul-monaire restreint du fait du remodelage intense des artèrespulmonaires. Chez ces patients, certaines précautions simplesdoivent être envisagées [5,6].

Limitation de l’activité physique et règles d’hygiènede vie

Dans l’HTAP sévère, tout exercice physique intense peut aggra-ver les symptômes (dyspnée, fatigue, douleur thoracique,syncope). Les activités physiques doivent donc être mesuréeset dans tous les cas guidées par les symptômes [3]. Néanmoins,un mode de vie trop sédentaire peut être à l’origine d’undéconditionnement et d’une fonte musculaire participant àla limitation fonctionnelle [3]. Un compromis est donc à trouverpour encourager les patients à exercer une activité physiquemodérée, en évitant tout effort potentiellement dangereux [3].

Dérivés de la PGI2 et

agoniste des récepteurs

IP de la PGI2

L-citrulline

tation ration

urs

E-5

Vasodilatation Anti-prolifération

AMPc

Prostacycline (PGI2) d’azote

Voie de la prostacycline -GMPc

Acide arachidonique

PGI2

GMP

timulateur de la GCs

actuels de l’HTAPrécepteur B de l’endothéline ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GMP : guanosine

stérase de type 5 ; Pre-pro-ET : pre-pro-endothéline ; Pro-ET : pro-endothéline.

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Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaireHypertension pulmonaire en médecine interne

Les résultats récents de programmes de réadaptation à l’exer-cice chez des patients souffrant d’HTAP sont encourageants [7–

9]. Néanmoins, ces programmes de réhabilitation ne peuventse concevoir qu’en milieu hospitalier spécialisé dans la prise encharge des maladies vasculaires pulmonaires et après contrôleoptimal de l’HTAP par le traitement médical [5,6].

Altitude et hypoxie

La raréfaction en oxygène majore l’hypoxémie et donc ladyspnée et, de façon réflexe, la pression artérielle pulmonaire(PAP), par phénomène de vasoconstriction hypoxique. Ainsi, lesséjours en altitude (au-dessus de 800 à 1000 mètres) et parextension, les voyages aériens en cabine non pressurisée,doivent être proscrits [3,5,6].

Grossesse et contraception

Dans l’HTAP, la grossesse est formellement contre-indiquée, carles modifications hémodynamiques et hormonales peuventêtre responsables de décompensation cardiaque droite parfoisfatale pour la mère et l’enfant [10–12]. Ces risques imposentdonc le recours à une contraception (progestative pure ouoestroprogestative minidosée chez les patientes correctementanticoagulées et en l’absence d’antécédent thromboemboliqueou de thrombophilie) chez les femmes en période d’activitégénitale [5,6,10–12].

Anesthésie et chirurgie

Toute procédure invasive (chirurgie, cathétérisme cardiaquedroit. . .) doit être discutée et réalisée dans des centres expertsspécialisés dans la prise en charge des HTAP [5,6,13,14].

Traitement symptomatique

Anticoagulation au long coursLes phénomènes de dysfonction endothéliale et le ralentisse-ment du flux sanguin favorisent la thrombose in situ dans lespetites artères pulmonaires remodelées. Il est donc logique deproposer un traitement anticoagulant dans l’HTAP sévère. Deplus, il a été montré dans des études anciennes [15,16] et plusrécemment [17] que le traitement anticoagulant permettait dediminuer la mortalité dans l’HTAP idiopathique, mais pas dansles autres formes d’HTAP, en particulier la sclérodermie [17]. Enconséquence, le traitement anticoagulant oral par antivitamineK est proposé de manière systématique dans l’HTAP idiopa-thique lorsqu’il n’existe pas de contre-indication (objectif d’INRde 1,5 à 2,5). Par contre, il est beaucoup plus discuté dans lesautres formes d’HTAP [5,6].

Diurétiques

Les diurétiques (furosémide, spironolactone) en associationavec le régime sans sel permettent de réduire la volémie,de diminuer les signes de surcharge ventriculaire droite etd’améliorer la symptomatologie. La posologie doit être adaptée

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à la clinique (poids, présence d’oedème des membresinférieurs. . .) mais peut être aussi ajustée en fonction despressions de remplissage cardiaque droit évaluées par écho-cardiographie ou mesurées par cathétérisme cardiaque droit[3,5,6]. Des doses importantes sont parfois nécessaires, jusqu’à500–1000 mg de furosémide par jour.

Oxygénothérapie

Théoriquement, l’hypoxie peut aggraver l’hypertension pulmo-naire par augmentation de la vasoconstriction hypoxique. Uneoxygénothérapie doit donc être envisagée chez les patientsayant une hypoxie sévère (PaO2 < 55–60 mm Hg). Cependant,ce traitement est essentiellement symptomatique et neconcerne qu’environ 15 à 20 % seulement des patients suivispour HTAP [3].

Traitement « spécifique » de l’HTAPSi l’objectif principal des thérapeutiques est bien sûr l’amélio-ration de la survie, il est nécessaire de prendre en compte denombreux objectifs, comme l’amélioration des symptômes, descapacités à l’effort, des paramètres hémodynamiques et biensûr de la qualité de vie.

Inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques peuvent s’opposer à la vasoconstriction,mais ils n’ont que peu d’effet sur le remodelage vasculairepulmonaire. Chez certains patients, les phénomènes devasoconstriction prédominent largement sur les phénomènesde remodelage vasculaire, et les inhibiteurs calciquespeuvent apporter un réel bénéfice clinique. Ces patients dits« répondeurs » sont identifiés par un test de vasoréactivité enaigu réalisé au cours de la première évaluation par cathétérismecardiaque droit [5,6,18,19]. On définit comme « répondeurs » lespatients ayant une baisse de la PAP moyenne d’au moins10 mm Hg jusqu’à un niveau < 40 mm Hg, avec un débit car-diaque normal ou augmenté au cours de l’inhalation de NO[5,6,19]. Malheureusement, ces patients représentent moinsde 10 % de l’ensemble des patients ayant une HTAP idiopathiqueou associée à la prise d’anorexigènes [19] et sont quasimentinexistants dans les autres formes d’HTAP [20]. Chez ces patients,le diltiazem, la nifédipine ou l’amlodipine à doses sensiblementplus élevées que dans d’autres indications, permettent uneréponse clinique et hémodynamique très satisfaisantes et unexcellent pronostic [19]. À l’inverse, les patients non répondeursau NO ne répondent jamais aux inhibiteurs calciques au longcours.

Médicaments interagissant avec la voie de laprostacycline

La prostacycline (PGI2) est produite par les cellules endothélia-les et entraîne une relaxation du muscle lisse vasculaire et uneinhibition de l’agrégation plaquettaire, par le biais d’une

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augmentation de la concentration intracellulaire d’adénosinemonophosphate cyclique (AMPc). Mais c’est surtout pour seseffets antiproliférants sur les CML que la PGI2 et ses analoguessont utilisés dans le traitement de l’HTAP [1,2].

Époprosténol

Du fait de sa très courte demi-vie (3 minutes), la prostacyclineou époprosténol (FlolanW ou médicaments génériques) doitêtre administré par voie intraveineuse continue à l’aide d’unepompe connectée à un cathéter sous-clavier tunnelisé [21].Chez les patients en classe fonctionnelle III ou IV de la New YorkHeart Association (NYHA), le traitement par époprosténol aprouvé qu’il apportait une amélioration significative dessymptômes, des capacités à l’effort évaluées par la distanceparcourue au test de marche de 6 minutes (TM6), des para-mètres hémodynamiques ainsi qu’une réduction de la mortalité[22–24]. L’époprosténol est indiqué dans l’HTAP idiopathique,familiale ou associée aux connectivites, en classe fonctionnelleIII ou IV de la NYHA. Ce médicament reste le traitement deréférence et le seul recommandé pour les formes les plussévères de la maladie (classe fonctionnelle IV ou classe IIIavec critères hémodynamiques de gravité), avec le niveaude recommandation le plus élevé [5,6]. En dépit du bénéficeapporté, il est évident que l’injection continue d’époprosténolne constitue pas un traitement idéal. Il s’agit d’une thérapeu-tique complexe, inconfortable et dont le coût reste élevé. Leseffets secondaires du traitement sont fréquents : douleurs desmâchoires, céphalées, diarrhées, flushs, douleurs des membresinférieurs, nausées et vomissements [21–24]. Ces manifesta-tions sont doses dépendantes et le plus souvent modérées, nenécessitant pas l’interruption du traitement. Les complicationsles plus sévères sont liées au mode d’administration parcathéter : thromboses et surtout infections liées au cathéteravec une incidence de 0,12 à 0,43 infections pour 1000 jours detraitement [25,26]. L’interruption du traitement par dysfonc-tion de la pompe ou rupture de cathéter peut se compliquerd’une aggravation brutale de l’HTAP [21].Le développement récent d’une forme thermostabled’époprosténol (VeletriW), d’efficacité et de tolérance compa-rables aux autres formes époprosténol, et dont la solutionreconstituée reste stable pendant 48 heures, devrait permettred’améliorer substantiellement le confort et la qualité de vie despatients traités par ce médicament : diminution du nombre depréparations avec changement de réservoir toutes les 24 heu-res et non plus toutes les 12 heures. . . [27].

Analogues stables de la prostacycline

Les complications liées à la mise en place d’un cathéter veineuxcentral pour l’administration intraveineuse d’époprosténol ontjustifié le développement d’analogues de la PGI2 délivrés sousd’autres formes (sous-cutanée, inhalée ou orale).Le tréprostinil (RémodulinW) est un analogue de la prostacy-cline dont la demi-vie est plus longue, permettant une

administration continue par voie sous-cutanée à l’aide d’unemini-pompe semblable à celle utilisée pour la délivrance del’insuline [28]. Une étude contrôlée a démontré que ce traite-ment permettait d’améliorer les capacités à l’exercice et hémo-dynamique des patients en classe II, III ou IV de la NYHA [28].L’existence de douleurs au point d’injection, observées chez85 % des patients, représentait le principal effet secondaire[28]. Ces douleurs, qui constituent parfois un facteur limitant àl’augmentation des doses, ont conduit, dans cette étude, àl’arrêt du traitement dans 8 % des cas [28] ; elles sont leprincipal obstacle à l’utilisation de ce médicament en pratiquecourante et nécessitent souvent le recours à des antalgiquesmajeurs. Les données à long terme sont plutôt encourageantes,avec un impact positif sur la survie [29]. Le RémodulinW par voiesous-cutanée est indiqué dans l’HTAP idiopathique de classefonctionnelle III.Le treprostinil peut également être utilisé comme l’époprosté-nol par voie intraveineuse continue [30]. Un essai contrôlécontre placebo (étude TRUST), éthiquement très discutable, amontré son efficacité sur les symptômes et les capacités àl’exercice [30]. Son indication est très restreinte puisqu’il n’estindiqué qu’en cas d’intolérance majeure au treprostinil par voiesous-cutanée (libellé de l’AMM).Un essai contrôlé vs placebo (étude TRIUMPH) a égalementmontré l’efficacité du treprostinil administré en inhalation (4fois par jour) chez des malades recevant déjà un traitement parantagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE) ou inhibiteurde la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), avec, après 12semaines de traitement, un gain de 20 m (au pic) de la distanceparcourue au TM6 [31]. Le médicament est commercialisé auxÉtats-Unis sous le nom de TyvasoW mais aucune AMM n’estactuellement disponible en Europe.Enfin, trois essais contrôlés vs placebo ont été réalisés avec letreprostinil par voie orale [32–34]. Deux de ces essais (étudesFREEDOM-C et FREEDOM-C2), réalisés chez des malades rece-vant un traitement préalable par ARE ou iPDE-5, n’ont retrouvéaucun bénéfice du traitement par treprostinil oral [33,34]. Seull’essai réalisé en monothérapie chez des malades naïfs detraitement (étude FREEDOM-M) a montré un bénéfice modestesur la distance parcourue au TM6 (+23 m) sans aucune amélio-ration des critères secondaires [32]. Néanmoins, malgré cesrésultats peu encourageants, le médicament a reçu une AMMaux États-Unis où il est commercialisé sous le nom de Oréni-tramW. Ce médicament n’est pas disponible en Europe où il n’apas d’AMM.L’iloprost (VentavisW) est un analogue stable de la prostacyclinequi est administré par inhalation à l’aide d’un système pro-duisant des particules d’un diamètre de 0,5 à 3 mm. La courtedurée d’action de l’iloprost constitue le principal désavantagede ce mode d’administration, puisqu’il nécessite la réalisationde six à neuf inhalations par jour. Une étude contrôlée a permisde démontrer que le traitement par iloprost améliorait la

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distance parcourue au TM6 et la classe fonctionnelle de patientssouffrant d’HTAP en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA[35]. La toux et les symptômes liés à la vasodilatation systé-mique sont les principaux effets secondaires observés [35]. Lesrésultats à long terme obtenus avec l’iloprost en monothérapiesont malheureusement assez décevants [36]. L’iloprost inhaléest approuvé dans l’HTAP idiopathique de classe fonctionnelleIII.

Sélexipag, agoniste des récepteurs IP de la prostacycline

La complexité d’utilisation des dérivés de la prostacycline parvoie IV, SC ou inhalée suscite un intérêt croissant dans ledéveloppement d’une forme orale. Les difficultés dans cedomaine en termes d’effets et de tolérance ont fait envisagerune stratégie alternative par stimulation directe des récepteurspar un agoniste, le sélexipag. Le sélexipag, médicament admi-nistré par voie orale en deux prises quotidiennes, est une pro-drogue non active dont le métabolite actif stimule les récep-teurs IP de la prostacycline. Les résultats encourageants del’étude de phase II (amélioration de l’hémodynamique) [37]ont motivé la mise en place d’un essai de phase III contreplacebo (étude Griphon). Cette étude, qui a permis d’inclure1156 patients (dont 80 % recevait un traitement préalable parune mono- ou une bithérapie orale), a montré une réduction de39 % de la survenue d’un premier événement de morbi-mortalité selon des critères proches de ceux utilisés dansl’étude Séraphin (voir chapitre « macitentan ») [38]. Il n’y apas encore d’AMM disponible pour ce médicament.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1

L’ET-1 est un puissant vasoconstricteur et un facteur favorisantla prolifération des CML, contribuant ainsi à l’augmentation dutonus vasculaire pulmonaire et à l’hypertrophie des paroisartérielles pulmonaires. Les antagonistes des récepteurs del’ET-1 sont des médicaments utilisables par voie orale quis’opposent aux effets délétères de l’ET-1.Le bosentan (TracleerW) est un antagoniste mixte des récep-teurs A et B de l’ET-1. Deux essais contrôlés vs placebo (études351 et BREATHE-1) ont démontré son efficacité chez despatients ayant une HTAP idiopathique ou associée à unesclérodermie en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA[39,40]. Ainsi, le bosentan améliore après 12–16 semainesles symptômes, les capacités à l’effort (TM6) et l’hémodyna-mique, et allonge le délai avant aggravation clinique [39,40].L’évaluation à long terme des patients inclus dans les deuxessais contrôlés est en faveur d’une amélioration de la surviesous bosentan par rapport à la survie théorique [41]. Un autreessai contrôlé (étude EARLY) a montré son efficacité (sur labaisse des résistances vasculaires pulmonaires et le délai avantaggravation clinique) chez des patients moins symptomati-ques, en classe fonctionnelle II de la NYHA [42]. La doserecommandée est de 62,5 mg deux fois par jour pendantquatre semaines puis 125 mg deux fois par jour. Le principal

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effet secondaire est une cytolyse hépatique toujours réversible,survenant dans environ 7 % des cas, ce qui nécessite unesurveillance mensuelle des transaminases. Le traitement estcontre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ousévère ou en cas d’élévation des transaminases à plus de troisfois la normale. Le bosentan est un inducteur enzymatique ducytochrome P-450 (CYP3A4 et CYP2C9), ce qui diminue l’effi-cacité de la ciclosporine, du glibenclamide, de la simvastatine,de la warfarine et des oestroprogestatifs quand il est associé àces médicaments [43]. Concernant l’association avec la warfa-rine, des ajustements de dose sont cependant rarement néces-saires pour maintenir un INR dans la zone cible. Du fait de satératogénicité et de la contre-indication de la grossesse dansl’HTAP, une double contraception est recommandée chez lesfemmes en période d’activité génitale traitées par bosentan[43]. En dehors de l’HTAP idiopathique, familiale et associéeaux connectivites, le bosentan a été utilisé avec succès dansd’autres formes d’HTAP, en particulier l’HTAP associée au VIH(étude BREATHE-4) [44] et l’HTAP associée aux syndromesd’Eisenmenger (étude BREATHE-5) [45]. Des études observa-tionnelles ont également montré sa remarquable efficacitésans majoration du risque de cytolyse hépatique dans deshypertensions portopulmonaires sur cirrhose modérée àsévère Child-Pugh A et B [46]. Le bosentan est approuvédans le traitement de l’HTAP en classes fonctionnelles II et IIIde la NYHA.L’ambrisentan (VolibrisW) est un antagoniste sélectif des récep-teurs A de l’ET-1. Il a été évalué dans deux essais contrôlés(études ARIES-1 et ARIES-2) avec un effet bénéfique observésur la distance parcourue au TM6, les paramètres hémodyna-miques et le délai avant aggravation clinique [47,48]. Parrapport au bosentan, la fréquence de survenue d’oedèmesdes membres inférieurs est plus élevée mais celle des cytolysesplus faible, avec une incidence annuelle de 2 %. De plus, il n’y apas d’interaction médicamenteuse avec l’ambrisentan.L’ambrisentan est approuvé dans l’HTAP de classes fonction-nelles II et III de la NYHA. Les résultats à long terme sontencourageants avec un maintien à deux ans des améliorationsobservées dans les études ARIES-1 et ARIES-2 [49]. L’impact surla survie à long-terme reste mal connu.Le macitentan (OpsumitW) est un antagoniste mixte des récep-teurs A et B de l’ET-1 dont la particularité est d’avoir une très forteaffinité tissulaire. Le macitentan a été testé dans la premièreétude de phase III ayant comme critère principal de jugement,non pas la distance parcourue au TM6, mais le premier événe-ment de morbi-mortalité (décès, transplantation, atrioseptosto-mie, nécessité de traitement par prostacycline IV ou SC,aggravation clinique de l’HTAP, tous ces événements devantêtre validés en aveugle par un comité indépendant) [50]. Cetessai (étude Séraphin) a permis d’inclure 742 patients pendantprès de deux ans. Les deux tiers des patients recevaient untraitement préalable (majoritairement un inhibiteur de la PDE-5)

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au moment de l’inclusion. Les résultats ont montré une réductionde 45 % de survenue du premier événement de morbi-mortalité(majoritairement une aggravation clinique de l’HTAP) avec ladose de 10 mg une fois par jour par rapport au placebo [50]. Ceciétait observé aussi bien chez les malades naïfs de traitement quechez ceux ayant un traitement préalable (thérapie combinéeséquentielle). D’autres critères comme la distance parcourue auTM6, l’hémodynamique et la qualité de vie évaluées à 6 mois,étaient aussi significativement améliorés avec le traitement actifpar rapport au placebo. En termes de tolérance, il n’y avait pasplus d’élévation des transaminases ou d’oedèmes des membresinférieurs sous macitentan par rapport au placebo. Seuls unebaisse de l’hémoglobine était plus fréquemment observée avecle macitentan (effet de classe des ARE) [50]. Le macitentan estapprouvé dans le traitement de l’HTAP de classe fonctionnelle IIou III.

Médicaments interagissant avec la voie du NO/GMPcInhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5L’inhibition de la PDE-5 est à l’origine d’une augmentationde la concentration intracellulaire de la guanosine monophos-phate cyclique (GMPc), avec pour conséquence une relaxationdu muscle lisse vasculaire pulmonaire et une inhibition de laprolifération des CML [51]. Les inhibiteurs de la PDE-5 comme lesildénafil (RevatioW) ou le tadalafil (AdcircaW) ont l’avantaged’une administration par voie orale et de l’absence d’effetsecondaire hépatique. Un essai contrôlé (étude SUPER-1) aprouvé l’efficacité à court terme (12 semaines) du sildénafilchez des patients en classe fonctionnelle II ou III de la NYHA(amélioration de la distance parcourue au TM6 et améliorationdes paramètres hémodynamiques) [52]. Aucun effet doseréponse n’ayant pu être démontré, c’est la plus faible dosetestée (20 mg trois fois par jour) qui a été retenue et approuvéepar les autorités de santé. Le traitement par sildénafil étaitassocié avec la survenue d’effets secondaires mineurs commedes flushs, des troubles digestifs et de la diarrhée. L’efficacité àcourt terme du tadalafil a été démontrée par l’étude PHIRSTayant inclus 405 patients atteints d’HTAP idiopathique ouassociée, traités pendant 16 semaines [53]. Dans cetteétude, 53 % des patients inclus étaient déjà traités en mono-thérapie par un ARE. La plus forte dose de 40 mg par jour apermis une amélioration significative de la distance parcourueau TM6 (+ 49 m). Il a par ailleurs été démontré un effetsignificatif du tadalafil sur le délai avant aggravation cliniqueet la qualité de vie. Les effets secondaires sont similaires à ceuxobservés avec le sildénafil. Les données sur l’efficacité à longterme du sildénafil et du tadalafil restent limitées. Ces deuxmolécules sont approuvées dans le traitement de l’HTAP enclasses fonctionnelles II et III de la NYHA.

Activateur/stimulateur de la guanylate cyclase soluble

À côté des iPDE-5, d’autres moyens de réguler la voiede signalisation du NO ont été développés. Le riociguat,

médicament par voie orale, fait partie d’une nouvelle classethérapeutique, qui stimule la synthèse du GMPc par activationdirecte de la guanylate cyclase soluble (GCs) de façon indé-pendante de la production endogène de NO (qui est altéréedans l’HTAP). Deux essais contrôlés de phase III ont été réalisésavec le riociguat, un dans l’HTAP (étude PATENT) [54], l’autredans l’HTP post-embolique chronique ne relevant pas du trai-tement chirurgical (étude CHEST) [51]. Ces deux études ontmontré une amélioration significative de la distance de marchede 6 minutes ou DM6 après douze semaines de traitement,aussi bien dans l’HTAP que dans l’HTP post-embolique [54,55].Les critères secondaires comme la classe fonctionnelle etl’hémodynamique étaient également améliorés. Dans l’HTAP,l’amélioration de la DM6 était similaire chez les malades naïfsde traitement et chez ceux préalablement traités par ARE [54].Le riociguat (AdempasW), administré en trois prises quotidien-nes, nécessite une titration progressive en raison des risquesd’hypotension observés dans 10 % des cas ; une attentionparticulière est également demandée quant au risque desurvenue d’hémoptysies chez les patients traités. Il s’agit dupremier et à ce jour du seul médicament ayant obtenu uneAMM pour l’HTP post-embolique chronique non accessible àune thrombo-endartériectomie chirurgicale ou persistanteaprès chirurgie. Dans l’HTAP, son indication est plus limitée,chez des patients en classe fonctionnelle III, en association auxARE, en l’absence d’autre thérapeutique disponible. L’associa-tion du riociguat avec les iPDE-5 est formellement contre-indiquée.

Combinaisons thérapeutiquesSelon les recommandations actuelles, il est proposé, toujoursen fonction de la classe fonctionnelle NYHA, un traitement depremière intention par une monothérapie (figure 2) [5,6,56].En pratique courante, cela fait plusieurs années que de plus enplus de malades reçoivent des associations de traitements, soitd’emblée, soit le plus souvent après échec d’un traitement depremière ligne. L’objectif de ces combinaisons thérapeutiquesest de cibler non plus une mais deux voire trois voies physio-pathologiques dysfonctionnelles afin d’additionner les effetsbénéfiques des médicaments, si possible sans majoration deseffets secondaires. Les interactions médicamenteuses poten-tielles entre deux classes thérapeutiques sont bien sûr àprendre en compte mais elles ne semblent pas avoir deconséquence en pratique courante avec les médicaments uti-lisés dans l’HTAP.Deux approches des combinaisons thérapeutiques sontpossibles : d’une part, l’adjonction d’un nouveau traitementen cas d’échec ou de réponse insuffisante avec le traitement depremière intention (combinaison thérapeutique séquentielle) ;ou bien initiation d’une association thérapeutique depremière intention (combinaison thérapeutique d’emblée).Les premiers essais ayant testé les combinaisons

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int[(Figure_2)TD$FIG]

Figure 2

Algorithme de traitement de l’HTAP selon les conclusions du 5e Congrès mondial sur l’hypertension pulmonaire, Nice, Février 2013(d’après [56])Se reporter au tableau III pour les classes de recommandation (I, IIa, IIb) et les niveaux de preuves (A, B, C).

ARE : antagoniste des récepteurs de l’endothéline ; CF NYHA : classe fonctionnelle de la New York Heart Association modifiée ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; HTAPa :

HTAP associée à une pathologie concomitante (sclérodermie, hypertension portale, cardiopathie congénitale, infection par le VIH. . .) ; HTAPi : HTAP idiopathique ; inh Ca2+ :

inhibiteur calcique ; iPDE-5 : inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 ; i.v. : intraveineux ; RCT : essai randomisé contrôlé ; s.c. : sous-cutané ; SGCs : stimulateur de la guanylate

cyclase soluble.



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Tableau I

Études randomisées contrôlées avec les traitements combinés séquentiels dans l’HTAP

Médicament testé Acronymede l’étude

Traitementpréalable

Durée(semaines)

Patients(n)

Critère principal dejugement/résultat

Critèressecondaires de

jugement/résultat

Référence

Bosentan EARLY Aucun ou sildénafil 24 185 DRVP et DDM6 + (RVP) TTCW +

Bosentan COMPASS-2 Sildénafil �100 ND Morbi-mortalité – DDM6 + [66]

Iloprost STEP Bosentan 12 67 DDM6 – TTCW + [67]

Iloprost COMBI Bosentan 12 40 DDM6 – TTCW – [68]

Imatinib Phase II Bosentan et/ou sildénafilet/ou prostanoïde

24 59 DDM6 – DRVP + [69]

Imatinib IMPRES Bosentan et/ou sildénafilet/ou prostanoïde

24 202 DDM6 + TTCW – [60]

Macitentan SERAPHIN Aucun, iPDE-5 ou iloprost inhalé �100 742 Morbi-mortalité + DDM6 + [50]

Riociguat PATENT-1 Aucun, bosentan ou prostanoïde 12 443 DDM6 + TTCW + [54]

Sélexipag Phase II Bosentan et/ou sildénafil 17 43 DRVP + DDM6 – [37]

Sélexipag GRIPHON ARE et/ou iPDE-5 �74 1156 Morbi-mortalité + DDM6 + [38]

Sildénafil PACES-1 Époprosténol 16 264 DDM6 + TTCW + [70]

Tadalafil PHIRST Aucun ou bosentan 16 405 DDM6 + (global)/–(combo)

TTCW + [53]

Trepostinil inhalé TRIUMPH Bosentan ou sildénafil 12 235 DDM6 + TTCW – [31]

Trepostinil oral FREEDOM-C Bosentan et/ou sildénafil 16 354 DDM6 – TTCW – [33]

Trepostinil oral FREEDOM-C2 Bosentan et/ou sildénafil 16 310 DDM6 – TTCW – [34]

ND : non disponible ; DDM6 : modification de la distance de marche de 6 minutes ; DPVR : modification des résistances vasculaires pulmonaires au cathétérisme cardiaque droit ; TTCW : délai avant aggravation clinique (time to clinicalworsening en anglais).

Pourciter

cetarticle

:SitbonO

etal.,Traitementde

l’hypertensionartérielle

pulmonaire,

PresseM

ed(2014),

http://dx.doi.org/

10.1016/j.lpm

.2014.07.011.

OSitbon,

LSavale,

XJaïs,

DM

ontani,M

Hum

bert,G

Simonneau

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Tableau II

Essais contrôlés réalisés avec des molécules ciblant des voies physiopathologiques différentes des voies de l’endothéline, de laprostacycline et du NO/GMPc

Drug Mécanisme d’action Phase de développement Résultat

Peptide vasoactif intestinal (VIP) Vasodilatation/antiprolifération 1 étude de phase II Négative

Simvastatine Antiprolifération/pro-apoptotique 2 études de phases II Négatives

Terguride Antagoniste des récepteurs 2B/2Ade la sérotonine

1 étude de phase II Négative

Imatinib Inhibiteur de tyrosine kinase 1 étude de phase III/retrait dudossier d’enregistrement

Positive mais rapportbénéfice/risque défavorable



thérapeutiques séquentielles avaient montré des résultats nonuniformes (tableau I), certaines études étant positives (PACES,TRIUMPH. . .), d’autres négatives (STEP, COMBI, FREEDOM-C. . .),ce qui a valu une recommandation intermédiaire (IIa-B) en2009 [5,6]. Les derniers essais réalisés sur un nombre plusimportant de malades et à plus long terme (comme l’étudeSéraphin) (tableau I), ont montré la pertinence de ce typed’approche. Lors du dernier congrès mondial de février 2013 àNice, il a été proposé la recommandation la plus forte (I-A) pource type d’approche thérapeutique [56].Cette stratégie de traitement combiné séquentielle pourraitencore être améliorée en l’associant à une approche ciblée surdes objectifs thérapeutiques préétablis (treat-to-target stra-

tegy ou goal-oriented strategy) [57]. Il s’agit là, non pasd’attendre une détérioration pour envisager une associationde traitements, mais de se fixer au départ des objectifs théra-peutiques à atteindre et d’associer de façon séquentielle lesdifférentes classes thérapeutiques jusqu’à l’obtention de cesobjectifs [57]. Ces objectifs thérapeutiques doivent être ambi-tieux mais adaptés à l’individu (en fonction de l’âge, del’étiologie, des comorbidités. . .). Lors de la mise en placed’un traitement dans l’HTAP, Il est aujourd’hui recommandéde se fixer les objectifs suivants : classe fonctionnelle I ou II,fonction ventriculaire droite normale (échographie cardiaque),cathétérisme cardiaque droit : pression auriculaire droite nor-male (< 8 mm Hg) et index cardiaque normal (> 2,5–3,0 L/min/m2), biomarqueurs (BNP/NT-pro-BNP) normaux [57].L’autre approche des thérapies combinées est celle consistant àcibler plusieurs voies dysfonctionnelles en même temps(traitement combiné d’emblée). À ce jour, un seul essaicontrôlé a comparé un traitement combiné en premièreintention à une monothérapie (époprosténol + bosentan vsépoprosténol + placebo) ; il s’agit de l’étude BREATHE-2,réalisé sur un petit effectif de malades, qui n’a malheureuse-ment pas permis de conclure à une supériorité du traitementcombiné d’emblée [58]. Cependant, les résultats observés auplan hémodynamique dans cet essai étaient encourageants etune étude monocentrique récente, non contrôlée, a montré les

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résultats très spectaculaires d’une trithérapie d’emblée(époprosténol, bosentan et sildénafil) chez des malades parti-culièrement sévères en classe IV ou III avec des critères hémo-dynamiques de gravité [59]. Après 4 mois de traitement, il étaitobservé une baisse des résistances vasculaires pulmonaires de70 % et tous les malades sauf un étaient en classe fonctionnelleI ou II de la NYHA [59]. Ces résultats semblent se maintenir aulong cours. Les résultats prochains de l’étude AMBITIONévaluant la combinaison d’emblée de tadalafil et d’ambrisen-tan comparée à une monothérapie par l’un ou l’autre de cesmédicaments devraient permettre de répondre à la question dela supériorité ou non des traitements combinés d’emblée parrapport à la monothérapie.

Les nouvelles cibles thérapeutiquespotentiellesEn dehors de la dysfonction endothéliale, cible des traitementsactuels de l’HTAP, d’autres voies physiopathologiques dysfonc-tionnelles peuvent être envisagées pour développer de nou-velles thérapeutiques. Il s’agit en particulier du peptide vaso-actif intestinal (VIP), des statines, de molécules interagissantavec le métabolisme de la sérotonine (terguride, antagonistedes récepteurs de la sérotonine), ou bien de médicamentscomme les inhibiteurs de tyrosine kinase qui ciblent directe-ment la prolifération anormale des cellules musculaires lissesvasculaires pulmonaires. Malheureusement, les résultats desessais contrôlés réalisés avec ces molécules sont assez déce-vants avec des résultats soit négatifs (VIP, statines, terguride),soit positifs mais avec un rapport efficacité/tolérance nonacceptable (tableau II). C’est les cas en particulier de l’imatinib,inhibiteur de tyrosine kinase, qui bloque l’action d’un facteur decroissance impliqué dans le remodelage vasculaire, le PDGF. Siles données expérimentales avec l’imatinib sont impression-nantes, les résultats chez l’homme sont beaucoup plus contro-versés. L’essai de phase III (étude IMPRES) a montré un effetbénéfique de l’imatinib (sur la DM6 et l’hémodynamique)chez des patients ayant une HTAP sévère et recevant aumoins une bithérapie préalable [60]. Cependant, ces résultats

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Tableau III

Classes de recommandation et niveaux de preuve (d’après [56])

Classes derecommandation

Formulation

I Évidence certaine et/ou accord général pour affirmer qu’un traitement est utile et efficace « Est recommandé »

ou « est indiqué »

II Évidence incertaine et/ou divergence d’opinion sur l’utilité/efficacitédu traitement ou de la procédure

IIa Évidence/opinion en faveur de l’utilité/efficacité « Devrait être envisagé »

IIb Utilité/efficacité moins bien établie « Pourrait être envisagé »

III Évidence ou accord général pour affirmer qu’un traitement n’est ni utile ni efficace « N’est pas recommandé »

Niveaux de preuve

A Données provenant de plusieurs essais randomisés contrôlés ou métaanalyses, avec résultats homogènes

B Données provenant d’un seul essai randomisé contrôlé ou d’importantes études non randomisées

C Données provenant de petites études non randomisées, d’études rétrospectives, de registres et/ou deconsensus d’experts



sont contrebalancés par la survenue d’un nombre importantd’effets secondaires, parfois sévères (hématomes sous-durauxen particulier), responsables de sorties d’essai chez un tiers desmalades recevant l’imatinib [60]. Ceci a conduit au retrait dudossier d’AMM soumis à l’EMA et à la FDA.De nombreuses autres voies de signalisation impliquées dans leremodelage vasculaire pulmonaire sont à l’étude dans l’espoirde pouvoir développer d’autres molécules et des médicamentsdans l’avenir.

Traitement non médicalGrâce aux progrès réalisés dans le domaine de la chirurgie et del’immunologie, la transplantation pulmonaire s’est historique-ment imposée comme le traitement de choix des formesgraves d’HTAP résistantes aux traitements médicaux. L’atrio-septostomie constitue une alternative thérapeutique palliativeinterventionnelle. Elle n’exclut pas la transplantation et peutmême être indiquée comme « pont vers la transplantation »

[4].

Transplantation pulmonaire

La transplantation pulmonaire représente l’ultime recours encas d’HTAP sévère insuffisamment améliorée par le traitementmédical [4–6]. La majorité des centres préfèrent actuellementréaliser des transplantations bi-pulmonaires, à l’origine demoins de complications postopératoires que les transplanta-tions monopulmonaires. La transplantation cardiopulmonairepeut être nécessaire pour des patients ayant une insuffisancecardiaque droite terminale ou une cardiopathie congénitalecomplexe [4–6]. Selon les dernières données du registre del’International Society for Heart and Lung Transplantation(ISHLT), la survie actuelle après transplantation pulmonaireest d’environ 80 % à 1 an et 60 % à 5 ans [61]. La mortalité

précoce est avant tout d’ordre infectieux, alors que la mortalitétardive reflète surtout les problèmes de rejets pulmonaireschroniques (bronchiolite oblitérante). La survie à long termeainsi que la qualité de vie de ces patients sont ainsi limitées parla forte incidence de survenue de ce rejet chronique [4]. Lescontre-indications usuelles à la transplantation sont l’âge(> 55–60 ans), l’existence d’une maladie systémique associéesignificative, d’un diabète, d’antécédents carcinologiques, designes d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévères, desantécédents de chirurgie cardiothoracique majeure, une corti-cothérapie prolongée à plus de 30 mg/jour et un profil psy-chologique instable.Les carences en greffons expliquent la mortalité non négli-geable sur liste de greffe et posent le problème du momentoptimal d’inscription. Depuis juillet 2006, il est possible, pourles patients dont l’état s’est dégradé avec un risque vital à courtterme, d’accéder à la priorité nationale cardiopulmonaire aprèsavis d’experts. La durée de la « super urgence » est de huitjours, renouvelable une fois. Dans l’attente de la greffe, cespatients sont pris en charge en réanimation. Il est parfoisnécessaire d’utiliser la circulation extracorporelle ouextracorporeal membrane oxygenation (ECMO) lorsque ladéfaillance cardiaque est trop sévère durant la périoded’attente du greffon [62].

Atrioseptostomie

L’atrioseptostomie consiste à créer une communication intra-cardiaque à l’étage auriculaire. L’objectif principal est de dimi-nuer le volume du coeur droit, soumis à un excès de chargeprovoqué par l’élévation des résistances pulmonaires. La créa-tion d’un shunt droit-gauche entraîne une diminution de lapression auriculaire droite, une augmentation du débit systé-mique et, à plus long terme, une diminution de la tension du

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ventricule droit [4]. Malgré la désaturation artérielle induite parle shunt, le transport en oxygène est amélioré. Malheureuse-ment, la mortalité immédiate est élevée, atteignant 14 % aucours de la première semaine, en particulier chez les patientsles plus graves ayant une faible SaO2 ou des signes d’insuffi-sance ventriculaire droite [4]. Chez les patients survivants,l’amélioration des symptômes et de la capacité fonctionnellepeut être spectaculaire. L’atrioseptostomie constitue probable-ment une alternative intéressante au cours des HTAP sévères,en particulier pour les patients en attente de transplantationpulmonaire continuant de se dégrader malgré un traitementmédical maximal [4]. Dans tous les cas, l’atrioseptostomie nepeut être réalisée que dans des centres possédant une largeexpérience tant en cardiologie interventionnelle que dans laprise en charge de l’HTAP.

Recommandations actuelles pour la prise encharge de l’HTAPMalgré les avancées récentes dans la prise en charge despatients atteints d’HTAP, les traitements actuels ne permettentpas de guérir cette maladie grave. Néanmoins, ils permettentd’améliorer substantiellement la qualité de vie des malades(amélioration des capacités d’exercice, possibilité de traite-ments par voie orale. . .). Si l’époprosténol a longtemps été leseul traitement permettant d’améliorer le pronostic despatients ayant une HTAP sévère [22–24], l’apport des théra-peutiques actuelles dans leur ensemble a permis d’améliorer lasurvie globale des malades comme l’ont souligné récemmentplusieurs méta-analyses [63,64].À partir des données actuelles, un algorithme résumant la priseen charge de l’HTAP a été proposé par l’European Society ofCardiology (ESC) et l’European Respiratory Society (ERS) en2009 [5,6], et récemment modifié lors du dernier congrèsmondial sur l’HTAP à Nice en février 2013 (tableau III etfigure 2) [56]. En l’absence de données comparant les dif-férents traitements, le choix du traitement initial dépend doncautant de l’expérience des équipes et des réglementationslocales, que de l’état clinique du patient et de ses préférences.La plupart des experts recommandent pour les HTAPsévères (classe fonctionnelle IV, ou classe III avec critèreshémodynamiques de gravité : bas débit cardiaque, pressionauriculaire droite élevée) un traitement de première intentionpar époprosténol en injection intraveineuse continue (figure 2).Après une mise en route du traitement en milieu hospitalier, les

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patients peuvent bénéficier d’une prise en charge en ambula-toire par des prestataires de santé spécialisés dans le suivi dethérapeutiques à domicile et dans l’éducation des patients. Endehors de cette situation, les possibilités de traitement pour lesmalades en classe fonctionnelle III comprennent les antago-nistes de l’endothéline, les inhibiteurs de la PDE-5, le riociguat,l’iloprost nébulisé, le treprostinil sous-cutané, mais égalementl’époprosténol intraveineux, débutés sous surveillance dans uncentre spécialisé dans la prise en charge des maladies vascu-laires pulmonaires (figure 2). Pour les formes d’HTAP moinssymptomatiques (classe fonctionnelle II), il est recommandé dedébuter par une monothérapie orale par un antagoniste del’endothéline ou un inhibiteur de la PDE-5. Quel que soient l’étatclinique initial et le traitement initialement instauré, il estindispensable que les malades soient réévalués après 3 à 6mois, tant au plan clinique et fonctionnel qu’hémodynamiqueavec réalisation d’un nouveau cathétérisme cardiaque droitpour juger de la réponse au traitement [5,6]. Ceci est indis-pensable pour adapter le traitement (avec en particulier lapossibilité d’un traitement combiné séquentiel) et d’évaluer lepronostic [5,6]. En effet, il a été montré que l’évaluation aucours du suivi d’importants marqueurs pronostiques comme laclasse fonctionnelle, le dosage de NT-pro-BNP ou la mesure del’index cardiaque, avait une plus grande signification pronos-tique que ces mêmes mesures réalisées avant mise en route detout traitement [65].

Déclaration d’intérêts : O.S. a reçu des honoraires ou financements pourparticipation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications outravaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals,Bayer HealthCare, GlaxoSmithKline, Lilly et Pfizer.L.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès,communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion,GlaxoSmithKline, Pfizer, Lilly, Bayer HealthCare.X.J. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunionsscientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de lapart des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare,GlaxoSmithKline et Pfizer.D.M. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunionsscientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de lapart des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Novartis etPfizer.M.H. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunionsscientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de lapart des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare,GlaxoSmithKline, Novartis et Pfizer.G.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunionsscientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de lapart des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare,GlaxoSmithKline, Novartis et Pfizer.

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Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

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