Tome VI : Détection d'un anticoagulant de type lupique - Rapport

Biologie des anomalies de l’hémostase : Détection d’un anticoagulant de type lupique - Rapport d’évaluation : Tome VI

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2011 - 1 -

RAPPORT D’ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE

BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L’HÉMOSTASE

TOME VI : DÉTECTION D’UN ANTICOAGULANT DE TYPE LUPIQUE

Juillet 2011

Service évaluation de s actes professionnels



Ce rapport d’évaluation est téléchargeable sur

www.has-sante.fr

Haute Autorité de Santé

Service communication

2, avenue du Stade de France – 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX

Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax : +33 (0)1 55 93 74 00

Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en juillet 2011 .

© Haute Autorité de Santé – 2011.



Cette évaluation de dix actes de biologie mesurant les anomalies de l’hémostase a donné lieu à la rédaction de sept documents :

Temps de saignement (épreuve de DUKE et tests d’IVY) TOME I

Temps de thrombine et correction du temps de thrombine TOME II

Test photométrique d’agrégation plaquettaire TOME III

Recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire dans le cadre d’une thrombopénie induite par l’héparine TOME IV

Recherche et titrage d’inhibiteur contre les facteurs anti-hémophiliques TOME V

Détection d’un anticoagulant de type lupique TOME VI

Recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (FV de Leiden)

et de la mutation G20210A du gène du facteur II TOME VII

Le présent document est consacré à l’évaluation de la détection d’un anticoagulant de type lupique.



L’ÉQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Aurélie PACULL, docteur en pharmacie, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels, avec l’orientation de M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences, adjoint au chef de service, et de Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN, chef de service.

Mme le Pr Marie-Christine BENE, membre de la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé, a été le membre référent de cette évaluation.

La recherche documentaire a été effectuée par Mme Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Mme Renée CARDOSO, avec l’orientation de Mme Christine DEVAUD, adjoint au chef de service, et de Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences, chef de service.

L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mme Stéphanie BANKOUSSOU.

_________________________________

Pour tout contact au sujet de ce rapport :

Tél. : 01 55 93 71 12

Fax : 01 55 93 74 35

Courriel : [email protected]



TABLE DES MATIÈRES

L’ÉQUIPE........................................... ...........................................................................................4 LISTE DES ABREVIATIONS............................. ............................................................................7 TEXTE COURT DU RAPPORT D’ÉVALUATION « BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L’HÉMOSTASE : RECHERCHE ET TIRAGE D’INHIBITEUR CONT RE LES FACTEURS ANTI-HÉMOPHILIQUES »....................................................................................................................11 INTRODUCTION .........................................................................................................................13 MÉTHODE D’EVALUATION ............................... ........................................................................14 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE........................................................................................14 I.1 Méthode ............................................ .................................................................................14

I.1.1 Contexte.........................................................................................................................14 I.1.2 Evaluation ......................................................................................................................14

I.2 Résultats.......................................... ..................................................................................15 II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS ................................................................................15 II.1 PREMIÈRE SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS PAR LA R ECHERCHE

BIBLIOGRAPHIQUE ................................................................................................................15 II.2 SÉLECTION DES DOCUMENTS ANALYSÉS DANS CE RAPPORT : CRITÈRES DE SÉLECTION ET

RÉSULTATS ...........................................................................................................................15 II.2.1 Critères de sélection......................................................................................................15 II.2.2 Résultats .......................................................................................................................16

III. EXPERTS RELECTEURS .........................................................................................................16 CONTEXTE .................................................................................................................................16 I. PATHOLOGIE ........................................................................................................................17 II. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ’ASSURANCE MALADIE ...........................17 III. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES .....................................................18 RÉSULTATS DE L'ÉVALUATION .......................... ....................................................................18 I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE ...............................................................................................19

I.1.1 Littérature analysée........................................................................................................19 I.1.2Résultats de l’analyse de la littérature relatifs à l’intérêt diagnostique de la

technique ............................................................................................................................20 I.1.3 Sécurité et complication de l’acte ...................................................................................28

II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS ..........................................................................29 CONCLUSION.............................................................................................................................29 ANNEXES ...................................................................................................................................30 I. MÉTHODE GÉNÉRALE D ’ELABORATION D ’UN RAPPORT D’ÉVALUATION D ’UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ ......................................................................................................................................31 II. METHODE D’ELABORATION DE L ’ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS ..........................................32 II.1 Actes inscrits à la NABM ........................... .......................................................................32 II.2 Actes non inscrits à la NABM....................... ....................................................................32 II.3 Constitution d’un dossier de saisine de la HAS en v ue

d’inscription/modification/suppression d’un acte à la NABM - Données à fournir ......33 II.3.1 Pathologie ou acte concerné .........................................................................................33 II.3.2Année d’introduction à la NABM (en cas de suppression) ..............................................33 II.3.3 Chiffres d’activité : .........................................................................................................33 II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux ..............................................................33 II.3.5 Méthodes analytiques ...................................................................................................33 II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat ............................................................................33



II.3.7 Références....................................................................................................................33 III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS - F ÉVRIER 2010...........................................................34 IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS ..................................................................................37 IV.1 Bases de données bibliographiques.................. ...............................................................37 IV.2 Sites consultés (pour l’ensemble de la demande d’év aluation)......................................38 IV.3 Veille............................................. .......................................................................................38 V. EXPERTS RELECTEURS.......................................................................................................40 RÉFERENCES ............................................................................................................................40



LISTE DES ABRÉVIATIONS

AAP : Médicament antiagrégant plaquettaire

ACC : American College of Cardiology

ACCF : American College of Cardiology Foundation

ACCP : American College of Chest Physicians

aCL : Anticorps anticardiolipide

ACOG : American College of Obstetrics and Gynecology

AICE : Italian Association of haemophilia centers

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

AHRQ : Agency for Healthcare Research and Quality

AL : Anticoagulant lupique

AHA : American Heart Association

AHCDC : Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada

AMM : Autorisation de mise sur le marché

Anti-β2GP1 : Anticorps anti-β2glycoprotéine 1

aPL : Anticorps antiphospholipides

ASH : American Society of Hematology

AVK : Antivitamines K

BCSH : British Committee for Standards in Haematology

BSH : British Society of Haematology

CAP : College of American Pathologists

CHAP : Commission de hiérarchisation des actes et prestations

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

CLSI : Clinical and Laboratory Standard Institute



CHU : Centre hospitalier universitaire

CNAMTS : Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés

CRPP : Centre de référence des pathologies plaquettaires

dRVVT : Temps de venin vipère Russel dilué

ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay

EP : Embolie pulmonaire

ESC : European Society of Cardiology

FII : Facteur II

F4P/PF4 : Facteur 4 plaquettaire/Platelet Factor 4

FV : Facteur V

FVL : Facteur V de Leiden

FAH : Facteur antihémophilique

FBR : Facteur biologique de risque

GEHT : Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire

HELLP : Hemolysis Elavated Liver Enzymes and Low Platelets

HIPA : Test d’activation plaquettaire induite par l’héparine

HMZ : Homozygote

HNF : Héparine non fractionnée

HTZ : Hétérozygote

Ig : Immunoglobuline

ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis

ITI : Induction d’une tolérance immune

JCPA : Journée cumulée en présence d’antigène

MTEV : Maladie thromboembolique veineuse



NA : Non applicable

NABM : Nomenclature des actes de biologie médicale

NASCOLA : North American Specialized Coagulation Laboratory Association

NHLBI : National Heart Lung and Blood Institute

NP : Numération plaquettaire

NR : Non renseigné

QMP-LS : Quality management Program-Laboratory Service

PCa : Protéine C activée

PCI : Angiographie coronaire percutanée (Percutaneous Coronary Intervention)

PCS : Polish Cardiac Society

PDF : Produit de dégradation du fibrinogène

PL : Phospholipides

PPP : Plasma pauvre en plaquettes

PRP : Plasma riche en plaquettes

RCP : Recommandations pour la pratique clinique

ROC : Receiver Operating Characteristic

RPCa : Résistance à la protéine C activée

SAPL : Syndrome des antiphospholipides

SCAI : Society for Cardiovascular Angiography and Intervention

SFAR : Société française de réanimation

SFH : Société française d’hémotologie

SFMV : Société française de médecine vasculaire

SISET : Italian Society for Thrombosis and Haemostasis

SRA : Test de libération de sérotonine radiomarquée

SSC : Scientific and Standardization Committee



TCA : Temps de céphaline + activateur

TIH : Thrombopénie Induite par l’Héparine

TQ : Temps de Quick

TS : Temps de saignement

TT : Temps de thrombine

TVP : Thrombose veineuse profonde

UB : Unité Bethesda

UKHCDO : United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization

UNCAM : Union nationale des caisses d’assurance maladie

VWD : Maladie de Willebrand (Von Willebrand Disease)

VWF : Facteur Willebrand (Von Willebrand Factor)



TEXTE COURT DU RAPPORT D’ÉVALUATION : « BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L ’HÉMOSTASE : DÉTECTION D’UN ANTICOAGULANT DE TYPE LUPIQUE »

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire.

La CNAMTS a saisi la HAS afin d’évaluer l’intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l’hémostase, en vue de l’actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l’hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d’Ivy incision ou test d’Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d’agrégation plaquettaire, la recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d’une suspicion de thrombopénie induite par l’héparine de type II, la recherche et le titrage d’inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse.

Cette évaluation est fondée sur l’analyse critique de la littérature réalisée par la Haute Autorité de Santé, et relue par des experts en hémostase. Elle prend également en compte les arguments d’un groupe d’experts réunis par la CNAMTS, et sur lesquels la CNAMTS a fondé sa saisine.

Ce document présente l’évaluation de la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique.

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), dont les deux formes principales sont les thromboses veineuses profondes (TVP) et les embolies pulmonaires (EP), est une affection complexe, résultant de l’interaction de nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux qui constituent une prédisposition individuelle aux événements thrombotiques. En France, l’incidence annuelle de la TVP serait de 120 pour 100 000, et celle de l’EP entre 60 et 111 pour 100 000. La MTEV serait responsable d’une mortalité de 7,2 pour 100 000. Chez les femmes enceintes, la prévalence de la MTEV serait de 1 cas pour 1 000 à 2 000 grossesses.

De nombreuses études ont démontré une association entre la MTEV et certains facteurs biologiques de risque (FBR), dont le syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui est une des causes acquises de thrombophilie et donc de MTEV.

L’évaluation de cet acte est fondée sur l’analyse critique de la littérature composée de 6 documents, dont 4 recommandations, un rapport d’évaluation technologique de la HAS de 2006 et un document de prise de position1, ainsi que la relecture de 3 experts en hémostase.

Le SAPL est défini par l’association :

- d’un critère clinique : thrombose vasculaire ou pathologie obstétricale ;

- et d’un critère biologique mettant en évidence la présence d’anticorps antiphospholipides hétérogènes : anticorps anticardiolipide (aCL), anticorps anti-β2glycoprotéine 1 (anti-β2GPI) ou anticoagulant lupique (AL).

1 Document de prise de position type « position paper. »



Selon les différents documents analysés, la détection de l’anticoagulant lupique se fait en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d’un effet inhibiteur, et la confirmation. Il nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l’étape de dépistage) basés sur des principes différents :

- les tests recommandés sont en premier le temps de venin de vipère Russel dilué, et en second le temps de céphaline activée par la silice en présence de faibles concentrations de phospholipides ;

- les indications de la détection d’un anticoagulant lupique, de manière générale, sont les thromboses vasculaires (accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune, accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune de moins de 50 ans, thrombose dans des sites inhabituels, thrombose chez des patients atteints de maladie auto-immune, premier épisode de MTEV non provoquée survenu avant 60 ans, MTEV provoquée ou non chez les femmes en âge de procréer, toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non dont le premier épisode est survenu avant 60 ans, toute récidive de TVP distale non provoquée, épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente, récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l’absence de facteur de risque, thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif, lupus érythémateux systémique) et/ou les pathologies obstétricales (fausses couches spontanées précoces multiples, mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune, pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère, mort intra-utérine inexpliquée, retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué chez des femmes ayant un antécédent de MTEV ainsi que chez les femmes enceintes asymptomatiques avec une histoire familiale de MTEV ou de thrombophilie héréditaire) ;

- il est recommandé de répéter un test positif au moins 12 semaines après le test initial pour vérifier la persistance de l’anticoagulant lupique ;

- le résultat doit toujours comporter une évaluation biologique complète du profil de SAPL avec recherche des anticorps anticardiolipides et anti-β2 glycoprotéine 1 (code NABM 1460) ;

- les comptes-rendus de résultats doivent être aisément interprétables. Il est important que ces tests soient réalisés dans des laboratoires expérimentés et répétés dans le même laboratoire.

En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que la détection d’un anticoagulant lupique est nécessaire comme élément diagnostique du SAPL qui est une maladie grave, et permet d’adapter la prise en charge thérapeutique des patients. La détection de l’anticoagulant lupique se fait en trois étapes : le dépistage, la démonstration d’un effet inhibiteur (étape du mélange) et la confirmation (étape de neutralisation de l’AL). Il nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l’étape de dépistage) basés sur des principes différents : le temps de venin de vipère Russel dilué et le temps de céphaline activé par la silice. Ces tests doivent être complétés par la recherche d’anticorps anticardiolipides et anti-β2GPI.



INTRODUCTION

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire.

L’hémostase est constituée de l’hémostase primaire conduisant au thrombus plaquettaire, de l’hémostase secondaire ou coagulation plasmatique qui consolide le thrombus plaquettaire par la constitution d’un réseau de fibrine et de la fibrinolyse, qui conduit à la dégradation enzymatique de la masse fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire.

Les pathologies de l’hémostase sont nombreuses, et peuvent toucher l’hémostase primaire (anomalies plaquettaires : thrombopénies acquises centrales ou périphériques, thrombopénies constitutionnelles, thrombopathies : anomalies plasmatiques constitutionnelles ou acquises) ou la coagulation (hémophilies, déficit en facteur de la coagulation, etc.).

L'étude de l'hémostase est donc extrêmement importante en clinique. Elle peut relever de l'urgence ou faire appel à des investigations sophistiquées en cas de diagnostic complexe. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique, afin de tenter d’évaluer un risque hémorragique avant une intervention chirurgicale, ainsi que dans le cadre de thromboses à répétition, pour déterminer la cause de ces maladies invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire.

L’étude biologique de l’hémostase fait appel à des tests dits de première intention comme le temps de céphaline + activateur ou TCA et le temps de Quick ou TQ ainsi que la numération plaquettaire (NP), et en fonction du contexte clinique et des résultats obtenus, à des tests complémentaires et/ou à des dosages spécifiques (1).

Les tests réalisés sont des actes de biologie médicale qui doivent être mis au point et exécutés dans le respect des règles générales régissant ces analyses (GBEA).

La CNAMTS a saisi la HAS afin d’évaluer l’intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l’hémostase, en vue de l’actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l’hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d’Ivy incision ou test d’Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d’agrégation plaquettaire, la recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d’une suspicion de thrombopénie induite par l’héparine de type II, la recherche et le titrage d’inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse.

Ce document présente l’évaluation de la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique.



MÉTHODE D’ÉVALUATION

La méthode d’évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I) est fondée sur :

– l’analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ;

– la position argumentée de professionnels de santé, ici la relecture par trois experts en hémostase.

L’argumentaire de la saisine de la CNAMTS a également été pris en compte pour définir le champ de l’évaluation (cet argumentaire ainsi que la méthode de son élaboration figurent en Annexes II et III).

I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

Elle a été effectuée de manière globale pour l’ensemble de la demande d’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase », et pas seulement pour la détection d’un anticoagulant de type lupique.

I.1 Méthode

I.1.1 Contexte

Pour le contexte, une analyse non systématique des recommandations, rapports d’évaluation, méta-analyses, revues systématiques, documents de prise de position2, EMC et ouvrages a été réalisée.

I.1.2 Évaluation

La recherche a porté sur les sujets et les types d’études définis en accord avec le chef de projet, et a été limitée aux publications en langue anglaise et française.

La recherche a porté sur la période de 2000 à août 2010.

Une veille a été réalisée jusqu’en mai 2011.

Les sources suivantes ont été interrogées : – pour la littérature internationale : la base de données Medline ;

– pour la littérature francophone : la Banque de données en santé publique ;

– la Cochrane Library ;

– les sites internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou économique ;

– les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié.

Cette recherche a été complétée par la bibliographie fournie par le demandeur et les références citées dans les documents analysés.

2 Document de prise de position « type position paper. »



I.2 Résultats

Pour l’ensemble de la demande d’évaluation, la recherche ainsi décrite a permis d’identifier 1 286 références pour l’ensemble de l’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase ».

La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées dans l’Annexe IV.

II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS

Au vu de l’objectif de cette évaluation, qui est l’actualisation de la nomenclature des actes de biologie médicale, et compte tenu de l’étendue du sujet ainsi que de l’existence d’une littérature très abondante, il a été décidé de ne retenir dans la sélection bibliographique que les documents synthétiques, à savoir les recommandations, les rapports d’évaluation, les documents de prise de position3, les revues systématiques et les méta-analyses.

II.1 Première sélection des documents identifiés pa r la recherche bibliographique

La recherche bibliographique a permis d’identifier 1 286 documents pour l’ensemble de la demande d’évaluation.

Lors d’une première étape de sélection, l’analyse des résumés des documents identifiés par la recherche bibliographique sur bases de données automatisées a été réalisée. Elle visait à retenir uniquement les recommandations internationales publiées, les rapports d’évaluation et assimilés, les revues systématiques ainsi que les méta-analyses portant sur le sujet, et à exclure tous les documents ne traitant pas directement du champ de l’évaluation. À l’issue de cette première sélection, 538 documents ont été retenus pour l’ensemble de l’évaluation.

II.2 Sélection des documents analysés dans ce rappo rt : critères de sélection et résultats

Une seconde sélection, reprenant les critères précédents, a été réalisée lors de la lecture des articles provenant de la recherche bibliographique sur bases de données automatisées ainsi que sur les documents issus d’autres sources. De plus, les revues systématiques n’étaient pas retenues lorsqu’elles avaient déjà été incluses dans des recommandations sélectionnées.

II.2.1 Critères de sélection

Ont été exclus de l’analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d’exclusion ci-dessous :

Critère n° 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d’évaluations, méta-analyses, revues systématiques, ou article de prise de position3 ;

Critère n° 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent) ;

Critère n° 3 : tout document publié dans une périod e supérieure à 20 ans i.e. avant 1990 ;

Critère n° 4 : versions anciennes de recommandation s mises à jour ultérieurement ;

3 Document de prise de position de type « position paper. »



Critère n° 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes.

II.2.2 Résultats

À l’issue de cette dernière sélection, 49 documents ont été retenus pour l’ensemble de l’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase », dont 14 documents pour l’analyse détaillée de l’intérêt diagnostique de la détection d’un anticoagulant de type lupique.

III. EXPERTS RELECTEURS

Trois experts (cf. Annexe V) ont relu et commenté le rapport, sans statuer sur les conclusions finales de la HAS. Leurs commentaires ont été recueillis par écrit, puis analysés par la HAS. Les commentaires, validés, ont été intégrés soit directement dans le corps du texte, soit dans un chapitre dédié (cf. chapitre II de la partie « Résultats de l’évaluation »).



CONTEXTE

I. PATHOLOGIE

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une affection complexe, résultant de l’interaction de nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux qui, isolés ou associés, constituent une prédisposition individuelle aux événements thrombotiques (2). La thrombophilie désigne les anomalies de l’hémostase prédisposant à la MTEV, dont les deux formes principales sont les thromboses veineuses profondes (TVP) et les embolies pulmonaires (EP) (3,4).

En France, l’incidence annuelle de la TVP serait de 120 pour 100 000, et celle de l’EP entre 60 et 111 pour 100 000. La MTEV serait responsable d’une mortalité de 7,2 pour 100 000. Chez les femmes enceintes, la prévalence de la MTEV serait de 1 cas pour 1 000 à 2 000 grossesses (3).

De nombreuses études ont démontré une association entre certains facteurs biologiques de risque (FBR), encore appelés thrombophilie biologique (déficit en antithrombine [AT], protéine C [PC], protéine S [PS], mutation Leiden du facteur V, facteur V Leiden [FVL], mutation G 20210A du gène de la prothrombine [FII], syndrome des antiphospholipides [SAPL], élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie [Hhcy]) et la MTEV (2).

Selon l’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (5), le SAPL est défini par l’association :

– d’un critère clinique : thrombose vasculaire ou pathologie obstétricale ;

– et d’un critère biologique mettant en évidence la présence aPL hétérogènes : anticorps anticardiolipide (aCL), anticorps anti-β2glycoprotéine 1 (anti-β2GP1) ou anticoagulants lupiques (AL).

II. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L’A SSURANCE MALADIE

L’acte « Recherche complémentaire et identification d’un anticoagulant lupique » n’existe pas dans la nomenclature française (NABM).

Il existe actuellement deux libellés dans la NABM :

- le premier qui permet de rechercher un anticoagulant circulant, mais ne permet pas d’en préciser le type et est dans le chapitre « Hématologie », code 0182 : « La recherche et l’orientation diagnostique d’un anticoagulant circulant (en dehors d’un traitement anticoagulant) comporte les épreuves suivantes : temps de céphaline + activateur (code : 1117) et temps de Quick (code : 0126).

Correction du temps de céphaline + activateur, en cas d’allongement du test initial (code : 1117).

En cas d’allongement du temps de Quick (code : 0126), effectuer un temps de thrombine (code : 0128) » ;



- le second permet de rechercher et titrer les auto-anticorps antiphospholipides ; il est dans le chapitre « Immunologie », code 1460 : « Titrage des auto-anticorps antiphospholipides (anticardiolipide, etc.) » qui est précisé par le commentaire suivant : « en cas de dépistage d’un anticoagulant circulant » (code : 0182) « ou d’une sérologie de syphilis dissociée » (code : 1306) « et s’il y a confirmation d’un syndrome des antiphospholipides, le directeur de laboratoire peut de sa propre initiative pratiquer les examens 1460 et 1461 ».

III. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈR ES

L’acte « Recherche et identification d’un anticoagulant lupique » a été identifié dans les trois nomenclatures étrangères consultées (australienne, belge et québécoise). Deux de ces nomenclatures (australienne et belge) précisent le terme d’anticoagulant lupique dans le libellé de l’acte (Tableau 1).

Tableau 1. Prise en charge de l’acte « Recherche et identification d’un anticoagulant lupique » par les

nomenclatures australienne, belge et québécoise.

Nomenclature Code Libellé

Nomenclature australienne

MBS 2010

65137

65175

65142

Test for the presence of lupus anticoagulant not being a service associated with any service to which items 65175, 65176, 65177, 65178 and 65179 apply

Test for the presence of antithrombin III deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, lupus anticoagulant , activated protein C resistance - where the request for the test(s) specifically identifies that the patient has a history of venous thromboembolism - quantitation by 1 or more techniques - 1 test

Confirmation or clarification of an abnormal or indeterminate result from a test described in item 65175, by testing a specimen collected on a different day - 1 or more tests

Nomenclature belge

INAMI 2010

554072-554083

554035-

554046

554050-

554061

Recherche d'un anticoagulant lupique (minimum trois tests)

Recherche d’un inhibiteur acquis spécifique

Identification et dosage d’un anticoagulant spécifique acquis

Nomenclature québécoise

RAMQ 2010

51050 Recherche d’un anticoagulant (non médicamenteux) circulant



RÉSULTATS DE L ’ÉVALUATION

I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE

I.1.1 Littérature analysée

La recherche et l’identification d’un anticoagulant lupique ont fait l’objet d’un rapport d’évaluation par la HAS en 2006. La présente évaluation sera donc mise à jour.

La littérature analysée comprend :

– des références spécifiques à la détection d’un AL ou du SAPL ;

� le rapport 2006 de la HAS (3) dont la méthode était fondée sur les données scientifiques identifiées (3 études multicentriques nationales évaluant la validité de l’acte (6-8), 6 recommandations (9-14), 1 revue systématique (15) et 2 études cliniques randomisées (16,17), ainsi que sur l’avis de professionnels de santé,

� les recommandations de 2009 de l’ISTH (18) mettant à jour les recommandations précédentes de l’ISTH de 1995 (10) sur la détection de la présence d’AL (elles-mêmes basées sur une version antérieure de 1991 (19)). La méthode d’élaboration de ces recommandations n’est pas précisée, mais il s’agit d’une communication officielle du Scientific and Standardization Committee (SCC) de l’ISTH. Le consensus international de 2006 (5) sur le SAPL, établi lors de la conférence de l’ISTH de Sydney mettant à jour la version de 1999 établie lors de la conférence de Sapporo (20). Une session de travail précédant le 11e congrès international sur les aPL a permis de procéder à la révision des critères internationaux de définition et de classification du SAPL. Le groupe de travail était formé de 39 membres, dont 15 auteurs ayant travaillé sur des sujets particuliers, ainsi que de 4 coordonateurs. Certains auteurs ont présenté des données selon leur expertise fondée sur les données pertinentes de la littérature. Les niveaux d’évidence ont été gradés selon une méthode, présentée dans la publication par les 3 membres du comité non impliqués dans la réalisation et la présentation des données. Une discussion ouverte a été menée afin d’obtenir un consensus ;

– des références globales sur la détection des facteurs de risque biologique (FRB) de la MTEV ;

� les recommandations pour la pratique clinique (RPC) (2) et le document de prise de position (21) de 2009, sous l’égide du groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) de la Société française d’hématologie (SFH) et de la Société française de médecine vasculaire (SFMV).

Les recommandations (2) définissent les indications possibles de la recherche des facteurs biologiques de risque de la maladie thromboembolique veineuse, dans ses formes les plus habituelles (thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires) et les paramètres biologiques dont la détermination peut avoir un intérêt clinique.

La méthode d’élaboration est constituée par l’analyse critique des données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail. La recherche bibliographique a été fondée sur l’interrogation de la base de données Medline, sur la période 1990-janvier 2007, le suivi prospectif de la littérature entre janvier 2007 et janvier 2009, ainsi que la prise en compte des données analysées par les groupes de consensus déjà existants et leurs



recommandations, à savoir la SFAR 2005 (22), la 8e Conférence d’experts de l’ACCP, juin 2008 (dont la partie sur la thrombophilie et la grossesse (23)) et la publication de l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) de novembre 2007 (24). Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique de la littérature, et un niveau de preuve scientifique a été affecté selon les recommandations de la HAS. Les recommandations ont également été cotées selon les grilles de la HAS. En l’absence d’étude, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel. La première version des recommandations a été soumise à un groupe de lecture formé d’experts indépendants à l’aide d’une grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail, avant leur intégration dans le document final des recommandations.

Le document de prise de position s’intéresse aux modalités de la recherche au laboratoire des facteurs biologiques de risque (FBR) établis de maladie thromboembolique veineuse, et présente un état détaillé des connaissances ainsi qu’une stratégie diagnostique (21). La méthode d’élaboration de ce document d’avis repose sur l’analyse critique des données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein du groupe de travail. La recherche d’informations pertinentes a consisté à interroger la base de données Medline sur la période 1990-octobre 2008, rechercher des textes de consensus et des recommandations, consulter des sites internet et recueillir des informations auprès des fournisseurs de réactifs et d’organismes de contrôle de qualité. Une première version du texte a été soumise à un groupe de lecture formé d’experts indépendants. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail, avant leur intégration dans le document final ;

� les recommandations de bonne pratique de l’Afssaps (25) ;

Les recommandations de bonne pratique résultent de l'analyse des données actuelles de la science issues de la littérature. Le groupe de travail de l’Afssaps a regroupé des experts de compétence (cardiologie, pneumologie, médecine interne, pharmacologie clinique, médecine vasculaire et médecine générale, méthodologie et statistiques), de mode d'exercice (libéral, hospitalo-universitaire ou hospitalier) et d'origine géographique divers, ainsi que des représentants de l’Assaps. Les experts ont analysé la littérature et rédigé le document, sous la direction d’un président de groupe et l’encadrement d’un responsable de projet. Plusieurs sociétés savantes (Société française de médecine vasculaire, Collège national des généralistes enseignants, Société française de phlébologie, Société française de pharmacologie, Société française d’anesthésie et de réanimation, Société de réanimation de langue française, Société française de cardiologie, Fédération française de cardiologie, Société française de gériatrie et de gérontologie, le Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose de la Société française d’hématologie, Société française de médecine générale, Société nationale française de médecine interne, Société nationale de médecine interne, Société de pneumologie de langue française) ont été consultées par courrier pour proposer des représentants susceptibles de participer à l’élaboration de cette recommandation. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline et Cochrane, s’appuyant sur un algorithme de mots-clefs et l’utilisation de termes du MESH. Elle a identifié préférentiellement les recommandations thérapeutiques, les conférences de consensus, les essais cliniques, les méta-analyses et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après 1980. Elle a été complétée par une recherche manuelle. Au total, 391 références d’articles originaux, revues de la littérature ou ouvrages de référence ont été utilisées pour l’élaboration définitive du texte. L'argumentaire et les recommandations de ce travail ont été établis par le



groupe, selon la méthodologie de la médecine fondée sur les preuves proposée par l'Anaes (26,27). Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations selon le niveau de preuve scientifique attribué aux études sur lesquelles elles reposent. Lorsque les données de la littérature sont insuffisantes ou incomplètes, les recommandations sont basées sur un accord professionnel pour prendre en compte l'état des pratiques et les opinions d'experts. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d'être finalisé par le groupe de travail. Le groupe de lecture était composé d’experts de compétence, de mode d'exercice et d'origine géographique divers. Les experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont apprécié la qualité méthodologique et la validité scientifique des propositions, ainsi que la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte. Le texte a été soumis à l’approbation du Comité de validation des recommandations de bonne pratique de l’Afssaps ;

� les recommandations de l’Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET) (28) sur la détection de la thrombophilie et la prévention antithrombotique chez la femme enceinte.

La méthodologie employée pour les recommandations du SISET fait l’objet d’une publication séparée (29).

Le groupe de travail était composé de 2 méthodologistes, 9 experts dans le domaine et 1 spécialiste en médecine légale. La recherche de littérature supportant les recommandations a été réalisée sur Medline, Embase et Cochrane Library, sur les listes de références des publications sélectionnées. Une mise à jour a été réalisée en décembre 2008. La méthode des niveaux de preuve du SIGN a été utilisée pour les points relatifs au traitement et celle du NICE pour les points relatifs au diagnostic. La méthode du SIGN/NICE a été utilisée pour la gradation. Les recommandations ont été discutées et approuvées au cours de 3 réunions à Bologne entre juin 2006 et mai 2008. L’objectif était d’évaluer l’utilité des tests de détection de la thrombophilie pour identifier les femmes à haut risque, de définir les tests à inclure dans la détection de la thrombophilie chez les femmes enceintes et de définir la prise en charge pharmacologique optimale dans le but de prévenir une MTEV et des complications obstétriques.

I.1.2 Résultats de l’analyse de la littérature relatifs à l’intérêt diagnostique de la technique

I.1.2.1 Technique

Les AL sont détectés par un allongement des tests de coagulation (3,21) qui, d’après les recommandations de l’ISTH (18) et le rapport HAS (3), doivent être réalisés en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d’un effet inhibiteur, et la confirmation.

– Étape de dépistage en présence d’une faible concent ration de phospholipides

� Il est recommandé par l’ISTH (18) et indiqué dans l’article de position du GEHT de 2009 et le rapport HAS de 2006 (3,21) d’effectuer deux tests de dépistage sensibles basés sur des principes différents explorant deux segments différents de la cascade classique de la coagulation. En effet, compte tenu de la grande hétérogénéité des AL, aucun test unique ne permet à lui seul de détecter l’ensemble des AL. Toutefois, d’après l’ISTH (18), le risque de faux positifs est augmenté à un niveau non acceptable par l’utilisation de plus de deux tests.



� D’après les recommandations de l’ISTH (18), le temps de venin de vipère Russel dilué (dRVVT) doit être le premier test considéré.

En effet, il est estimé être le test le plus spécifique de la détection d’AL chez les patients à haut risque de thrombose.

Toujours d’après l’ISTH (18), un programme externe international d’évaluation de la qualité a montré que le dRVVT est le test le plus robuste dans la détection des AL.

D’après l’article de positionnement du GEHT (21), le dRVVT évalue sélectivement la conversion par les facteurs Xa et Va de la prothrombine en thrombine, alors que dans les tests plus globaux, les étapes de la coagulation en amont du facteur X interviennent. Le dRVVT n’est pas sensible aux déficits en facteurs de la voie endogène ni au déficit en facteur VII. Ces éléments peuvent expliquer que le dRVVT soit plus sensible à la présence d’un AL que des tests plus globaux.

� D’après les recommandations de l’ISTH (18), le second test doit être un temps de céphaline activé (TCA) sensible en présence de faibles concentrations de phospholipides et avec de la silice comme activateur.

Le kaolin et l’acide élagique ne sont pas recommandés comme activateurs par l’ISTH dans le cadre de la détection des AL (18).

� Selon l’ISTH (18), le temps de prothrombine diluée, le temps de coagulation d’écarine ou de texarine et le temps de coagulation kaolin ne sont pas recommandés.

� – Étape de démonstration de l’effet inhibiteur (test du mélange)

Comme précisé par les recommandations analysées, il s’agit de démontrer l’existence d’un effet inhibiteur par la mise en évidence de la persistance d’un résultat anormal, lors de la répétition du test de dépistage sur un mélange à parties égales de plasma de patient et de plasma normal (3,18,21).

– Étape de confirmation (test de neutralisation de l’ AL)

D’après les recommandations analysées, il s’agit de démontrer le caractère phospholipides-dépendant de cet inhibiteur dans un test de même principe que celui utilisé dans l’étape de dépistage. Il consiste en une neutralisation de l’AL, présent dans le plasma du patient par de fortes concentrations de phospholipides qui doivent corriger les tests de coagulation (3,18,21).

Selon l’ISTH, la positivité d’un seul test après l’étape de confirmation suffit pour affirmer la présence d’un AL (5)

Au total, selon les recommandations analysées, la détection de l’anticoagulant lupique se fait en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d’un effet inhibiteur et la confirmation, et nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l’étape de dépistage) basés sur des principes différents. D’après les recommandations analysées, et en particulier celles de l’ISTH (18), les tests recommandés sont en premier le temps de venin de vipère Russel dilué, et en second le temps de céphaline activé par la silice en présence de faibles concentrations de phospholipides.



I.1.2.2 Performance diagnostique

D’après l’analyse de trois études multicentriques évaluant la validité de l’acte réalisée dans le rapport HAS de 2006 (3), la sensibilité et la spécificité de la recherche de l’anticoagulant lupique en général (avec différentes combinaisons de tests) varient respectivement de 82 % à 99 % et de 88 % à 99 % selon le type et la composition des plasmas utilisés.

D’après le GEHT (21), selon l’étude de Triplett de 2000, la sensibilité du dRVVT est comprise entre 96 et 100 %, et la spécificité entre 60 et 73 %.

I.1.2.3 Indications

Les indications préconisées par les différentes recommandations sont présentées dans le tableau 2.



Tableau 2. Indications de la détection d’un anticoagulant lupique.

Recommandations Indications

ISTH (18)

SAPL – faible probabilité : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés ; – probabilité modérée : TCA allongé (découvert accidentellement) chez des sujets asymptomatiques, fausses couches spontanées précoces multiples, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune ; – forte probabilité : accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, mort intra-utérine, thrombose ou mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune.

GEHT (2)

FBR – en cas de premier épisode de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et/ou embolie pulmonaire (EP) : • en cas de premier épisode d’une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) non provoquée survenu avant 60 ans (dans le but d’adapter éventuellement la durée de traitement, et de définir les conduites à tenir pour les apparentés) (grade C) ; • chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoqué ou non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses (grade C) ; – en cas de récidive ; • toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans (accord professionnel) ; • toute récidive de TVP distale non provoquée (accord professionnel).

SISET de 2009 (28)

FBR • chez les femmes enceintes asymptomatiques, avec une histoire familiale de MTEV (grade D) ; • chez les femmes enceintes asymptomatiques, avec une histoire familiale de thrombophilie héréditaire (Grade C). Il est suggéré de rechercher la déficience familiale et au moins deux des mutations les plus communes : le facteur V de Leiden et la mutation G20210A du gène de la prothrombine ; • chez les femmes enceintes ayant un antécédent de MTEV (grade C) ; • chez les femmes enceintes ayant un antécédent de fausses couches multiples ou de mort intra-utérine fœtale inexpliquée (grade C) ; • chez les femmes enceintes ayant un antécédent de pré-éclampsie, de syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets), d’abruptio placentae, de retard de croissance fœtal (grade D).

HAS 2006 (3)

SAPL – épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente ; – récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (même en présence d’autres facteurs de risque de thrombose) ; – accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l’absence de facteur de risque ; – thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif ; – lupus érythémateux disséminé, pour évaluer le risque de thrombose ; – fausses couches multiples ; – pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère ; – mort intra-utérine inexpliquée ; – retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué.



Selon l’ISTH, les critères cliniques pouvant être associés à un SAPL sont (5) : les thromboses vasculaires (au moins un épisode confirmé de thrombose veineuse, artérielle ou des petits vaisseaux, quel que soit le tissu ou l’organe) et les pathologies obstétricales (au moins une mort fœtale à 10 semaines ou au-delà sans cause morphologique ; au moins un accouchement prématuré avant la 34e semaine d’un enfant morphologiquement normal associé à une éclampsie ou pré-éclampsie sévère ou à une insuffisance placentaire ; au moins trois fausses couches spontanées inexpliquées sans cause anatomique, génétique ou hormonale retrouvée).

D’après les recommandations de l’ISTH de 2009 (18), le test de détection d’un AL doit être limité aux patients qui ont une probabilité significative d’avoir un SAPL ou qui ont un TCA prolongé inexpliqué au cours d’une recherche de routine. Les indications de détection d’un AL peuvent être gradées en fonction des caractéristiques cliniques des patients (18) :

– faible probabilité : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés ;

– probabilité modérée : TCA allongé (découvert accidentellement) chez des sujets asymptomatiques, fausses couches spontanées précoces multiples, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune ;

– forte probabilité : accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, mort intra-utérine, thrombose ou mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune.

Des recherches systématiques, sur des échantillons obtenus de sujets asymptomatiques ou d’autres catégories que celles mentionnées ci-dessus comme présentant une probabilité significative (faible, modérée et forte), sont hautement déconseillées afin d’éviter le risque de faux positifs qui sont relativement communs en regard de la faible spécificité des tests. Les AL pouvant être transitoires, une fois qu’un patient a été identifié, il est impératif de répéter le test à une seconde occasion au moins 12 semaines après le test initial. Il est préférable d’obtenir les échantillons avant ou en l’absence d’un traitement anticoagulant qui pourrait interférer avec le test (18).

D’après les recommandations du GEHT (2), une recherche de facteur biologique de risque (FBR) (déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S, mutation du facteur V de Leiden, mutation G 20210A du gène de la prothrombine, SAPL dont la détection d’AL) est recommandée :

– devant un premier épisode de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et/ou d’embolie pulmonaire (EP) ;

� en cas de premier épisode d’une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) non provoquée survenu avant 60 ans (dans le but d’adapter éventuellement la durée de traitement et de définir les conduites à tenir pour les apparentés) (grade C),

� chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoqué ou non, compte-tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses (grade C) ;

– en cas de récidive ;

� toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans (accord professionnel),

� toute récidive de TVP distale non provoquée (accord professionnel).



D’après les recommandations du SISET de 2009 (28), la recherche de thrombophilie chez la femme enceinte doit inclure les tests suivants : déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S, mutation du facteur V de Leiden, mutation G20210A du gène de la prothombine, hyperhomocystéinémie modérée et anticorps antiphospholipides (SAPL) (grade A).

D’après le SISET, la recherche de thrombophilie est indiquée : – chez les femmes asymptomatiques, avec une histoire familiale de MTEV (grade D) ;

– chez les femmes asymptomatiques, avec une histoire familiale de thrombophilie héréditaire (grade C). Il est suggéré de rechercher la déficience familiale et au moins deux des mutations les plus communes : le facteur V de Leiden et la mutation G20210A du gène de la prothrombine ;

– chez les femmes ayant un antécédent de MTEV (grade C) ;

– chez les femmes ayant un antécédent de fausses couches multiples ou de mort intra-utérine fœtale inexpliquée (grade C) ;

– chez les femmes ayant un antécédent de pré-éclampsie, de syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets), d’abruptio placentae, de retard de croissance fœtal (grade D).

De plus, le SISET préconise la recherche de SAPL chez les femmes ayant un antécédent de fausses couches multiples (grade B).

En revanche, d’après le SISET, la recherche de thrombophilie n’est pas indiquée chez les femmes asymptomatiques sans histoire familiale de MTEV (grade C) ou avec une histoire familiale de complications obstétriques (grade D).

D’après le rapport HAS de 2006 (3), les indications de la détection d’un AL sont les suivantes : – épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente ;

– récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (même en présence d’autres facteurs de risque de thrombose) ;

– accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l’absence de facteur de risque ;

– thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif ;

– lupus érythémateux disséminé, pour évaluer le risque de thrombose ;

– fausses couches multiples ;

– pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère ;

– mort intra-utérine inexpliquée ;

– retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué.

Au total, d’après les recommandations analysées, les indications de la détection d’un anticoagulant lupique, de manière générale, sont :

– les thromboses vasculaires : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune, accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, thrombose chez des patients atteints de maladie auto-immune, premier épisode de MTEV non provoquée survenu avant 60 ans, MTEV provoquée ou non chez les femmes en âge de procréer, toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans, toute récidive de TVP distale non provoquée, épisode



de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente, récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l’absence de facteur de risque, thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif, lupus érythémateux systémique ;

– les pathologies obstétricales : fausses couches spontanées précoces multiples, mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune, pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère, mort intra-utérine inexpliquée, retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué, chez des femmes ayant un antécédent de MTEV ainsi que chez des femmes enceintes asymptomatiques, avec une histoire familiale de MTEV ou de thrombophilie héréditaire.

D’après l’ISTH, il est recommandé de répéter un test positif à au moins 12 semaines après le test initial afin de vérifier la persistance de l’anticoagulant lupique.

I.1.2.4 Place dans la stratégie diagnostique

D’après les recommandations de 2009 de l’ISTH (18) ainsi que d’après l’article de positionnement du GEHT (21), la recherche des anticorps pathogènes du SAPL doit impérativement comporter une évaluation biologique complète, comportant les trois types de tests (AL, aCL, anti-β2GPI), compte tenu de l’absence de recouvrement total des catégories d’anticorps.

Les critères biologiques qui définissent le SAPL établis au cours des conférences de Sapporo puis de Sydney (5,20) indiquent que les trois types de tests sont donc utilisés conjointement, comme le préconise l’article de positionnement du GEHT (21) :

– mise en évidence d’un AL détecté d’après les recommandations du sous-comité AL de l’ISTH, à deux reprises ou plus à plus de 12 semaines d’intervalle ;

– présence d’un anticorps anticardiolipide (dirigés contre les complexes cardiolipide/anti-β2GPI) d’isotype IgG et/ou IgM dans le plasma ou le sérum, de titre moyen ou fort, détecté à deux reprises ou plus, à plus de 12 semaines d’intervalle, à l’aide d’un test ELISA « standardisé » ;

– présence d’un anticorps anti-β2GPI d’isotype IgG et/ou IgM dans le plasma ou le sérum, détecté à deux reprises ou plus, à plus de 12 semaines d’intervalle, à l’aide d’un test ELISA « standardisé ».

Le diagnostic biologique de SAPL ne peut être posé que si plus de 12 semaines et moins de cinq ans séparent les tests positifs des manifestations cliniques (5,21). La démonstration de leur persistance est indispensable au diagnostic : la recherche doit être positive lors d’au moins deux contrôles, réalisés à 12 semaines d’intervalle (21).

Les comptes-rendus de résultats doivent être aisément interprétables. Pour chaque test, il est indispensable de mentionner dans le compte-rendu d’analyse la méthode, le réactif utilisé et les limites des valeurs usuelles, ainsi qu’un commentaire interprétatif (3,21).

Compte tenu de l’hétérogénéité des méthodologies et de leurs performances, il est important de réaliser le dépistage et les contrôles dans un même laboratoire, expérimenté et avec les mêmes méthodologies (21).

Au total, un résultat de détection d’AL doit toujours comporter une évaluation biologique complète du profil de SAPL avec recherche des anticorps aCL et anti-β2GPI. Les comptes-rendus de résultats doivent être aisément interprétables. Il est important que ces tests soient réalisés dans des laboratoires expérimentés et répétés dans le même laboratoire.



I.1.2.5 Place dans la stratégie thérapeutique

D’après les recommandations de bonne pratique de l’AFSSAPS (25), dans une étude randomisée et une étude prospective de cohorte, la détection répétée d’anticorps anticardiolipides ou d’anticoagulant lupique est associée à un risque deux fois plus élevé de récidive thromboembolique ainsi qu’à une mortalité plus importante, après arrêt du traitement anticoagulant. La poursuite des AVK pour une durée illimitée semblait réduire la mortalité chez ces patients. Seul le SAPL a été identifié comme facteur indépendant de risque thromboembolique dans les grandes études randomisées contrôlées, comparant différentes durées de traitement anticoagulant. Le SAPL doit être considéré comme un facteur de risque persistant majeur du risque de récidive thromboembolique (niveau de preuve 2).

D’après les recommandations du SISET 2009, en l’absence d’études spécifiques, il est préconisé d’administrer des doses prophylactiques d’HBPM en ante-partum et post-partum pendant 6 semaines après la délivrance chez les femmes, avec un antécédent de complication obstétricale et une de ces déficiences de la thrombophilie : déficience en protéine C ou S, double hétérozygotie du FVL ou G20210A du FII ou homozygotie FVL ou G20210 du FII (grade D), des doses prophylactiques d’HBPM en ante-partum chez les femmes hétérozygotes FVL ou G20210 FII, ayant un antécédent de fausse couche et des doses prophylactiques de HBPM pendant 6 semaines après la délivrance (grade C). Il est également recommandé d’administrer des doses prophylactiques d’HBPM chez les femmes qui sont hétérozygotes FVL ou G20210 FII et ayant un antécédent de complications obstétricales de type mort intra-utérine fœtale inexpliquée, pré-éclampsie, HELLP syndrome, abruptio placentae, FGR et des doses prophylactiques de HBPM pendant 6 semaines après la délivrance (grade D). De même, on proposera des doses prophylactiques d’HBPM et d’aspirine en ante-partum aux femmes ayant présenté des fausses couches multiples et un SAPL (grade B) ou un SAPL, et une complication obstétricale de type mort intra-utérine fœtale inexpliquée, pré-éclamsie, HELLP syndrome, abruptio placentae, retard de croissance fœtal (grade D). Enfin, on prescrira des doses prophylactiques d’HBPM pendant 6 semaines après la délivrance aux femmes présentant un antécédent de complication obstétrique et un SAPL (grade D).

D’après le rapport de la HAS de 2006 (3) et les recommandations du GEHT (2), la recherche d’un anticoagulant lupique est susceptible de modifier la prise en charge des patients : le risque de récidive de thromboembolie, tant artérielle que veineuse, est important en présence d’aPL chez un sujet symptomatique ayant un SAPL.

Au total, d’après les différentes recommandations analysées, la recherche d’un anticoagulant lupique est donc susceptible de modifier la prise en charge des patients.

I.1.2.6 Impact sur la santé du patient et en santé publique

D’après le rapport de la HAS de 2006 (3), l’identification de la présence d’un anticoagulant lupique permet d’adapter la prise en charge thérapeutique, avec un impact positif sur la morbidité et la mortalité des patients.

I.1.3 Sécurité et complication de l’acte

Cet acte de biologie médicale ne pose pas de problème de sécurité particulier, car il est réalisé sur un prélèvement sanguin veineux.



II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS

En plus des observations et remarques faites par les trois relecteurs et déjà intégrées dans le rapport, l’un des experts précise que les anticorps antiphospholipides, qui sont hétérogènes, peuvent être détectés par une ou plusieurs analyse : ELISA pour la détection d’anticorps anticardiolipide ou anti-β2GP1 et/ou temps de coagulation avec phospholipides (anticoagulants lupiques).

Les experts notent également que la détection d’un anticoagulant lupique relève d’une pratique spécialisée, et que la recherche de facteurs biologiques de thrombophilie doit se faire dans une filière de soins identifiée.



CONCLUSION

En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que la détection d’un anticoagulant lupique est nécessaire comme élément diagnostique du SAPL qui est une maladie grave, et permet d’adapter la prise en charge thérapeutique des patients.

La détection de l’anticoagulant lupique se fait en trois étapes : le dépistage, la démonstration d’un effet inhibiteur (étape du mélange) et la confirmation (étape de neutralisation de l’AL). Il nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l’étape de dépistage) basés sur des principes différents : le temps de venin de vipère Russel dilué et le temps de céphaline activé par la silice.

Ces tests doivent être complétés par la recherche d’anticorps anticardiolipides et anti-β2GPI.



ANNEXES

I. MÉTHODE GÉNÉRALE D’ÉLABORATION D’UN RAPPORT D’ÉV ALUATION D’UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ

L’évaluation des technologies de santé est, selon l’Institute of Medicine (1985) « une démarche dont l’objet est d’examiner les conséquences à court et à long terme, de l’usage d’une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l’efficacité expérimentale et pragmatique d’une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques, et met à jour les points à approfondir en termes de direction de recherche ». L’objectif est d’éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet.

Une recherche documentaire méthodique est effectuée d’abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques, sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, etc.) sont consultés. Les documents, non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise), sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Le paragraphe « Recherche documentaire » présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propre à ce rapport d’évaluation.

Les organisations professionnelles sont consultées pour connaître les travaux réalisés sur le sujet, et pour proposer une liste d'experts de la technique à évaluer, des autres options thérapeutiques ou de la pathologie étudiée. Le groupe de travail est composé d’une quinzaine de professionnels de différentes spécialités, de différents modes d’exercice (public et libéral, universitaire et non-universitaire) et de différentes localisations géographiques. Chaque membre du groupe de travail a rempli une déclaration publique d’intérêts qui a été examinée par la HAS. En cas d’intérêts déclarés, la HAS a estimé qu’ils étaient compatibles avec la participation des personnes concernées, au groupe de travail, eu égard à leur expertise par rapport au sujet. La déclaration publique d’intérêts de chacun des membres est mise en ligne sur le site internet de la HAS ; le cas échéant, les intérêts déclarés pouvant avoir un lien avec le sujet évalué sont présentés dans le rapport. Le groupe de travail se réunit en général une fois. Un rapport présentant la problématique, le champ, la méthode et l'analyse critique de la littérature est envoyé aux membres du groupe de travail, avec un questionnaire pour recueillir leur position de manière formalisée et standardisée avant la réunion. Lors de la réunion, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature des différents critères permettant d’estimer la validité de la technique (ratio efficacité/sécurité, indications, place dans la stratégie de prise en charge, conditions de réalisation, etc.), et aboutissent, le cas échéant, à un consensus. La réunion est menée d’une manière structurée en s’appuyant sur une liste de questions. Le compte-rendu de la réunion (discussion et position finale) est rédigé par la HAS, et envoyé aux membres du groupe de travail pour validation.

Dans la présente évaluation, la tenue du groupe de travail a été remplacée par une relecture par 3 experts en hémostase.



Un chef de projet de la HAS coordonne l'ensemble du travail, et en assure l'encadrement méthodologique.

Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée et des commentaires des professionnels de santé, le Collège de la HAS, après examen du dossier par la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS), conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins. La composition du Collège de la HAS et de la CNEDiMTS sont présents sur le site internet de la HAS.

II. MÉTHODE D’ÉLABORATION DE L’ARGUMENTAIRE DE LA C NAMTS

En vue d’une actualisation du sous-chapitre 5.02 « Hémostase et coagulation » de la NABM, la CNAMTS et la Commission de hiérarchisation des actes et prestations (CHAP) de biologie médicale ont constitué un groupe d’experts, afin d’identifier les actes de biologie médicale à faire évaluer par la HAS.

Ce groupe était composé de biologistes, biologistes spécialisés en hématologie et clinicien hématologue des secteurs privé et public ainsi que d’un représentant de la CNAMTS. À l’invitation de la CNAMTS, la HAS a également assisté à ces réunions en tant qu’observateur.

Ce groupe s’est réuni à plusieurs reprises, afin d’élaborer l’argumentaire de la saisine et proposer à la CHAP et à la CNAMTS les modifications de la NABM à envisager.

Ce groupe a travaillé selon la méthode décrite ci-dessous, en prenant en compte les besoins de la HAS en matière d’informations nécessaires pour ses travaux d’évaluation.

II.1 Actes inscrits à la NABM

En conformité avec les connaissances cliniques et biologiques, il s’agit de préciser ce qui doit être maintenu, modifié, restreint ou supprimé.

L’argumentaire, à l’origine des propositions du groupe de travail, doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques.

II.2 Actes non inscrits à la NABM

Concerne les actes non inscrits, mais déjà pratiqués par plusieurs laboratoires (recul suffisant, données de la littérature) ; il s’agit d’argumenter l’inscription de ces actes.

Ne concerne pas les actes très novateurs pour lesquels la communauté médicale et biologique a peu de retour d’expérience.

L’argumentaire, à l’origine des propositions du groupe de travail, doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques.



II.3 Constitution d’un dossier de saisine de la HAS en vue d’inscription/modification/suppression d’un acte à la NABM – Données à fournir

II.3.1 Pathologie ou acte concerné

Acte à visée diagnostique, de dépistage, de suivi (traitement, épidémiologique, par exemple).

Population cible (en prévision du nombre d’actes).

II.3.2 Année d’introduction à la NABM (en cas de suppression)

II.3.3 Chiffres d’activité

- En cas de suppression, voir les données CNAM ;

- En cas d’inscription : données des laboratoires, des collégiales, des patients, littérature.

II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux

Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives négative et positive.

II.3.5 Méthodes analytiques

- Conditions de prélèvement des patients.

- Méthodes analytiques à employer et à ne pas employer.

- Critères : praticabilité, rapidité, simplicité, matériel requis, compétence du personnel, niveau de sécurité, par exemple.

- Existence de DMDIV de qualité reconnue.

- Pour les techniques à supprimer, quelles sont les techniques de substitution ?

Remarques

- Si plusieurs techniques : positionnement des unes par rapport aux autres : arbre de décision/logigramme en fonction de la place dans la prise en charge du patient.

- Recommandations sur la réalisation : préanalytique (renseignements cliniques, etc.), analytique (type de techniques, nécessité de témoin positif d’ADN, etc.) et post-analytique.

II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat

II.3.7 Références

- bibliographie nationale et internationale parue dans les journaux à comité de lecture ;

- rapports des agences (AFSSAPS, HAS, par exemple) ;

- position des sociétés savantes (Société française de microbiologie, SPILF, par exemple).



III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS – FÉVRIER 2010

Dans cette annexe, est reproduit le document du groupe d’experts constitué par la CNAMTS et la CHAP. Ce document avait été transmis comme argumentaire avec la saisine de la CNAMTS.

Argumentaire pour l’inscription de la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique (ou antiphospholipide par une techn ique de coagulation ou

« antiprothrombinase») à la NABM.

Rédigé par V. SIGURET (MCU-PH), revu par I. GOUIN-THIBAULT (MCU-PH), P. GAUSSEM (PU-PH), JF SCHVED (PU-PH) et tous les biologistes du groupe de travail.

Définition

Les anticoagulants de type lupique (LA) font partie de la famille hétérogène des anticorps antiphospholipides : les LA ont pour caractéristique d’inhiber in vitro la coagulation au cours de tests de coagulation dépendants de phospholipides. Il s’agit d’une anomalie acquise de l’hémostase prédisposant à des accidents thrombotiques artériels ou veineux.

La « Recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique (ou antiphospholipide par une technique de coagulation ou "antiprothrombinase") », a fait l’objet, en 2006, d’un avis favorable pour son inscription à la NABM.

Cet avis motivé est consultable sur le site de l’HAS :

www.has-sante.fr/portail/jcms/c_474508/recherche-complementaire-et-identification-dun-anticoagulant-lupique

Ces données sont toujours d’actualité, complétées ci-dessous par des recommandations nationales et internationales récentes [1-3].

Étapes préanalytiques – principes de réalisation te chnique

Le diagnostic biologique de LA a fait l’objet de recommandations de la HAS [4] et du « Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody » du « Scientific and Standardization Committee » de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis [1]. Il repose sur la réalisation de tests de dépistage « sensibilisés » puis de tests de confirmation montrant la phospholipo-dépendance des anticorps, une autre coagulopathie ayant été exclue chez le patient.

Le contexte clinique de la recherche de LA doit être connu du biologiste, ainsi que l’éventuel traitement anticoagulant en cours. L’étape préanalytique est déterminante. Les étapes préanalytiques pour l’obtention du plasma pauvre en plaquettes (PPP) (conditions de prélèvement sanguin, transport, délai de centrifugation, conditions de centrifugation, délai de réalisation de l’examen, conservation de l’échantillon, etc.) ont fait l’objet de recommandations par le Groupe d’études d’hémostase et de la thrombose [5,6] ; pour la recherche de LA, le plasma devant être très appauvri en plaquettes doit subir une double-centrifugation dans des conditions détaillées [1].



1/Tests de dépistage

Deux tests sensibles dépendants des phospholipides doivent être mis en œuvre, de principes différents, du fait de l’hétérogénéité des anticorps. Un seul test ne permet pas une sensibilité suffisante ; au contraire, la multiplication des tests peut induire un excès de faux positifs, d’où la recommandation de pratiquer les deux tests suivants [1] :

- il est recommandé de recourir systématiquement au temps de venin de vipère Russell dilué (dRVVT) : ce test présente l’avantage d’être fiable, plus sensible et plus spécifique que les autres tests [7]. Il est réalisé en présence d’une faible concentration de phospholipides et, du fait de l’activation directe du facteur X par le venin de vipère Russell, est peu sensible aux éventuelles anomalies associées de la coagulation (déficits en FXI, XII, etc.) ;

- le 2e test recommandé est un temps de céphaline avec activateur (TCA) réalisé en présence d’une faible concentration en phospholipides, et de silice comme activateur (TCA « sensibilisé ») [1]. À noter que ces réactifs sont distincts des réactifs utilisés habituellement pour la mesure du TCA (bilans préopératoires, etc.) ;

- il est recommandé de ne pas utiliser le temps de thromboplastine diluée [1].

Dans les deux cas, dRVVT et TCA « sensibilisé », une épreuve de mélange du plasma à tester avec un plasma témoin pauvre en phospholipides est réalisée, l’absence de correction permettant de conclure à une inhibition de la coagulation.

Pour conclure à l’absence de LA, il faut que les résultats de deux tests sensibles de dépistage dRVVT et TCA « sensibilisé » soient négatifs [1].

2/Tests de confirmation

Ils permettront de confirmer que l’inhibiteur est dépendant de la concentration en phospholipides. Le test de confirmation recommandé en première intention est le dRVVT, cette fois réalisé en présence de fortes concentrations de phospholipides, du fait de son excellente sensibilité [1].

En cas de diagnostic de LA, sa persistance dans le temps doit être confirmée à l’aide des mêmes tests sur un 2e prélèvement réalisé à distance d’au moins 12 semaines et interprétée en fonction du contexte clinique [8].

La combinaison de ces tests permet d’atteindre une sensibilité et une spécificité allant de 80 à 99 % (HAS 2006) [5].

Ces tests sont aisément automatisables. Il existe des contrôles de qualité disponibles dans le commerce (LA de faible titre et de fort titre). Il existe des contrôles de qualité externes, notamment organisés au plan européen par la fondation ECAT : External Quality Assessment Programme (EQAP) [6].

Contexte de prescription

Les indications de cet acte retenues en 2006 par les experts de l’HAS [5] et reprises pour le libellé de l’inscription de l’acte à la NABM sont les suivantes :

- épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause évidente ;



- récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (même en présence d’autres facteurs de risque de thrombose) ;

- accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l’absence de facteur de risque ;

- thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif ;

- lupus érythémateux disséminé, pour évaluer le risque de thrombose ;

- fausses couches récidivantes précoces ;

- pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère ;

- mort intra-utérine inexpliquée ;

- retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué.

Intérêt diagnostique

La recherche de LA doit être limitée aux indications précisées dans le libellé de l’acte (cf. supra). Anomalie acquise dans la très grande majorité des cas, la recherche de LA fait partie du bilan étiologique de thromboses veineuses ou artérielles. C’est l’un des critères diagnostiques du syndrome des antiphospholipides (SAPL), comme le titrage des autoanticorps antiphospholipides (anticardiolipine, etc.) par des tests immunologiques (acte 1460 inscrit à la NABM – chapitre « Immunologie ») [3,7]. La recherche de LA est également prescrite dans certaines pathologies auto-immunes (lupus, etc.) ou en obstétrique lors de la survenue de certaines pathologies vasculaires placentaires (cf. indications supra) [9]. Dans ces différents contextes cliniques, la présence persistante d’anticorps antiphospholipides, dont les LA, a été montrée comme un facteur de risque ou de survenue ou de récidive d’une thrombose [2].

Ainsi, le diagnostic d’un LA est un argument décisionnel m ajeur dans la prise en charge d’un patient, notamment pour ce qui concerne la durée du traitement antithrombotique chez un patient ayant un antécédent thrombotique ou quant à l’instauration d’un traitement prophylactique éventuel ; ces décisions se prennent au cas par cas [2].

Conclusion

Étant donné l’importance du LA comme facteur de risque de thrombose reconnu par la HAS [5], et le fait qu’il soit l’un des éléments diagnostiques du SAPL, nous proposons l’inscription de cet acte à la NABM selon le libellé suivant :

« Recherche et identification d’un anticoagulant de type lupique (ou antiphospholipide par une technique de coagulation ou "antiprothrombinase") ».

La prescription de cet acte doit être strictement réservée aux indications listées supra. Cet examen doit être effectué à l’aide d’au moins deux tests de coagulation dépendants des phospholipides, dont le temps de venin de vipère Russell dilué.

Une conclusion interprétant les résultats doit figurer sur le compte rendu.

Références

[1] Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, De Groot PG. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost. 2009;7:1737-40.

[2] Agence française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse en médecine. Recommandations de bonne pratique. Novembre 2009.



[3] Groupe d’Étude sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT). Les facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse. Recommandations professionnelles. Sang Thromboses Vaisseaux 2009 ; 21, p5-39.

[4] Haute Autorité de Santé (HAS) 2006 : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_474508/recherche-complementaire-et-identification-dun-anticoagulant-lupique

[5] Polack B, Schved JF, Boneu B; Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose' (GEHT).

Preanalytical recommendations of the 'Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose' (GEHT) for venous blood testing in hemostasis laboratories. Haemostasis. 2001; 31 :61-8.

[6] Alhenc-Gelas M, Aillaud MF, Delahousse B, Freyburger G, Le Quérrec A, Reber G. La recherche de facteurs biologiques de risque établis de maladie thromboembolique veineuse : état des connaissances et conséquences pour la pratique en biologie clinique. Sang Thrombose Vaisseaux 2009, 21: 12-39.

[7] Urbanus RT, Derksen RH, de Groot PG. Current insight into diagnostics and pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev 2008 ; 2:93-105.

[8] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.

[9] Haute Autorité de Santé (HAS) 2003 : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_272236/thrombophilie-et-grossesse-prevention-des-risques-thrombotiques-maternels-et-placentaires.

IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS

IV.1 Bases de données bibliographiques La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques est construite en utilisant soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types d’études. Le tableau 3 présente la stratégie de recherche dans la base de données Medline pour la détection d’un anticoagulant de type lupique. Dans ce tableau, les références issues de la veille bibliographique ne sont pas incluses.



Tableau 3. Stratégie de recherche dans la base de données Medline.

Type d’étude/sujet Période Nombre de références

Termes utilisés Recherche d’anticoagulant de type lupique

Recommandations 01/2000 – 08/2010 20

Étape 1 (Lupus Coagulation Inhibitor OR Antibodies, Antiphospholipid)/de OR (lupus coagulation inhibitor OR lupus anticoagulant OR antiphospholipid* OR antiprothrombin* OR anti prothrombin*)/ti,ab OR (lupus/ti AND anticoagulant*/ti)

ET

Étape 2 (Guidelines as Topic OR Practice Guidelines as Topic OR Health Planning Guidelines OR Consensus Development Conferences as Topic OR Consensus Development Conferences, NIH as Topic)/de OR (Practice Guideline OR Guideline OR Consensus Development Conference OR Consensus Development Conference, NIH)/pt OR (recommendation* OR guideline*)/ti

Revues 01/2000 – 08/2010 63

Étape 3 Lupus Coagulation Inhibitor/blood/de OR (lupus coagulation inhibitor OR lupus anticoagulant*/ti

ET

Étape 4 review*/ti OR Review/pt

* troncature ; de : descriptor ; ti : title ; ab : abstract ; pt : publication type.

IV.2 Sites consultés (pour l’ensemble de la demande d’évaluation)

Bibliothèque médicale Lemanissier ;

Bibliothèque interuniversitaire de médecine – BIUM ;

Catalogue et index des sites médicaux francophones – CISMeF ;

Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques – CEDIT ;

ECN en fascicules ;

Évaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) – ETSAD ;

Expertise collective INSERM ;

Groupe de travail sur l'hémostase et la thrombose – GEHT ;

Société française de médecine générale – SFMG ;

Société française d’anesthésie et de réanimation – SFAR ;

Société française de pédiatrie – SFP ;

Adelaide Health Technology Assessment – AHTA ;

Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé – AETMIS ;

Agency for Healthcare Research and Quality – AHRQ ;

Alberta Heritage Foundation for Medical Research – AHFMR ;

Alberta Medical Association ;

American College of Physicians – ACP ;

Australian Haemophilia Centre Directors Organisation – AHCDO ;

Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures – Surgical – ASERNIP ;

Blue Cross Blue Shield Association – BCBS – Technology Evaluation Center ;



BMJ Clinical Evidence ;

British Committee for Standards in Haematology – BCSH ;

California Technology Assessment Forum – CTAF ;

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – CADTH ;

Canadian Task Force on Preventive Health Care ;

Centre fédéral d'expertise des soins de santé – KCE ;

Centre for Clinical Effectiveness – CCE ;

Centre for Reviews and Dissemination databases ;

Clinical Knowledge Summaries ;

Clinical Practice Guidelines Portal ;

CMA Infobase ;

Cochrane Library ;

College of Physicians and Surgeons of Alberta – CPSA ;

Euroscan ;

Guideline Advisory Committee – GAC ;

Guidelines and Protocols Advisory Committee – GPAC ; Guidelines International Network – GIN ;

Guidelines Finder (National Library for Health) ;

Health Services Technology Assessment Text – HSTAT ;

Horizon Scanning ;

Institute for Clinical Evaluative Sciences – ICES ;

Institute for Clinical Systems Improvement – ICSI ;

Institute for Health Economics Alberta – IHE ;

International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH ;

Intute Health & Life Sciences – INTUTE ;

Medical Services Advisory Committee – MSAC ;

Minnesota Department of Health – Health Technology Avisory Committee (jusqu'à 2002) – HTAC ;

National Coordinating Centre for Health Technology Assessment – NCCHTA ; National Guideline Clearinghouse – NGC ;

National Health and Medical Research Council – NHMRC ;

National Horizon Scanning Centre – NHSC ;

National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE ;

New Zealand Guidelines Group – NZGG ;

New Zealand Health Technology Assessment – NZHTA ;

Ontario Health Technology Advisory Committee – OHTAC ;

Public Health Agency of Canada – Diseases Prevention and Control Guidelines ;

Scottish Intercollegiate Guidelines Network – SIGN ;

Singapore Ministry of Health ;

Thrombosis Interest Group of Canada – TIGC ;

Tripdatabase ;

U.S. Department of Health and Human Services ;

Veterans Affairs Technology Assessment Program ;

Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines ;

West Midlands Health Technology Assessment Collaboration – WMHTA ;

WHO Quality Assurance and Safety : Blood Products and related Biologicals.



IV.3 Veille

Une veille bibliographique a été réalisée sur Medline, sur la base des équations du tableau 3, jusqu’en mai 2011.

V. EXPERTS RELECTEURS

Les trois experts ayant relu le rapport d’évaluation élaboré par la HAS fondé sur l’analyse de la littérature sont :

- Mme le Pr Nadine Azjenberg, responsable de l’unité fonctionnelle d’hématologie, centre hospitalier universitaire Bichat – Claude-Bernard, AP-HP ;

- M. le Pr Thomas Lecompte, centre hospitalier universitaire, Nancy ;

- M. le Dr Laurent Macchi, centre hospitalier universitaire, Angers.

Ces experts ont rempli une déclaration publique d’intérêts, disponibles sur le site internet de la HAS. La HAS les a analysées selon le « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » de la HAS de mars 2010, puis a estimé que ces trois experts pouvaient être relecteurs de ce document, compte tenu du contenu de ces déclarations.



RÉFÉRENCES

1. Bezeaud A, Guillin MC, Fischer AM. Troubles de l'hémostase et de la coagulation: orientation diagnostique. Rev Prat 2007;57(3):327-35. 2. Pernod G, Biron-Andreani C, Morange PE, Boehlen F, Constans J, Couturaud F, et al. Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse : applications cliniques. Sang Thromb Vaiss 2009;21(Suppl):5-11. 3. Haute Autorité de Santé. Recherche complémentaire et identification d'un anticoagulant lupique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2006. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/rapport_anticoagulant_lupique.pdf 4. Le Jeune S, Pistorius MA, Planchon B, Pottier P. Risque thromboembolique veineux au cours des affections médicales aiguës. Partie 1: modèles pathogéniques fondamentaux et cliniques, épidémiologie descriptive et analytique. Rev Med Interne 2008;29(6):452-61. 5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306. 6. Jennings I, Mackie I, Arnout J, Preston FE, UK National External Quality Assessment Scheme for Blood Coagulation. Lupus anticoagulant testing using plasma spiked with monoclonal antibodies: performance in the UK NEQAS proficiency testing programme. J Thromb Haemost 2004;2(12):2178-84. 7. Jennings I, Greaves M, Mackie IJ, Kitchen S, Woods TA, Preston FE, et al. Lupus anticoagulant testing: improvements in performance in a UK NEQAS proficiency testing exercise after dissemination of national guidelines on laboratory methods. Br J Haematol 2002;119(2):364-9.

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Tome VI : Détection d'un anticoagulant de type lupique - Rapport

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