Séminaire Premup, le 19 juin 2014

Toxoplasmose :

comment traiter ?

Je soussigné, Laurent Mandelbrot, déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cette communication

Pr Laurent MandelbrotService de Gynécologie-Obstétrique

Hôpital Louis Mourier, ColombesUniversité Paris 7 Diderot

Contexte

• Dépistage obligatoire en France

• Années 1970 : IgM=IMG

• Années 1990 : spiramycine + DAN

• Années 2000 (HAS 2009) :

- remise en cause du traitement anténatal

- remise en cause du dépistage

- l’heure est à la recherches (enfin)

D’après I Villena

Toxoplasmose congénitale :le devenir des enfants a changé depuis programme de dépistage et prévention

instauré en 1978

Pourquoi dépister la toxo ?

Conforme aux critères OMS ?

Problème de santé publique : maladie sérieuse ? fréquente

?

La prévention primaire est-elle efficace chez les femmes

séronégatives ?

Le diagnostic anténatal est-il fiable ?

Les traitements anténatals sont-ils efficaces ?

Toxoplasmose congénitale :une pathologie acquise potentiellement

handicapante

Cliché A Brezin

FoetopathieSéquelles neurologiques Choriorétinite

La majorité est asymptomatique

Chute de l’incidence de la toxo

Prévalence femmes enceintes : 54% en 1995, 36% en 2010 (ENP)

Incidence 2,4 p1000 grossesses en 2009 -> 0,8 p1000 actuellement

1000-1300 séroconversions/an

Toxo congénitale : 200-240 par an (2,5 à 2,8 p10000 naissances)

Le Strat Y et al, en cours de publication

La prévention primaire de la toxo

est-elle efficace ?

Cuire les viandes à cœur (ou surgelées),

Laver mains et ustensiles avant de préparer et manger,

Laver et peler les fruits et légumes,

Eviter contact avec litière de chat (c’est OK de le carresser)

Source : F.

Robert-

Gagneux

Pas de

vaccin

Pas de preuve

d’efficacité !

Diagnostic anténatal de la toxoplasmose :

des progrès réels

Amniocentèse : PCR fiable si

- 1 mois après séroconversion

- Après 18 SA

- VPP 100% / VPN 98% faux négatifs 4/377

(Wallon, Obstet Gynecol 2010)

Echographie initiale et suivi

- Rectifier des « faux-négatifs »

- Pronostic des fœtus infectés (hydrocéphalie)

Le test de dépistage est-il simple ?

sérologie positive au 1e trimestre

séroconversion

IgG- IgM+

INFECTION

ANCIENNE

PRIMO-

INFECTION

Pas de

seroconversion

IgG+ IgM+

IgG +IgG -

+/- WB

IgG/IgGcontrôle

IgG+ IgM-

Avidité IgG

faible élevée

Les traitements de la toxoplasmose

sont-ils efficaces ?

Toxoplasmose pendant la grossesse :

objectifs du traitement ?

DAN : amniocentèse

bilan néonatal

Prise en charge de l’enfant

IMG

négative positive

Tt in utero

Évaluation pronostique

Tt préventif

séroconversion

Objectifs du traitement ?

1) Prévenir la transmission mère-enfant en cas de

séroconversion

2) Traiter in utero des fœtus infectés pour

atténuer les séquelles

Traitement post-natal

de la toxoplasmose congénitale

pyrimethamine 1 mg/kg/j + sulfadiazine 50 mg/kg/j

ou Fansidar (pyriméthamine/sulfadoxine)

+ acide folinique 50 mg par semaine

Problème du délai de diagnostic parfois

Surveillance clinique et bio (hémato++)

Durée ? 3 mois vs. 12 mois (Essai TOSCANE)

Efficacité du traitement in utéro

après DAN positif ?

Arguments indirects :

• Expérience pédiatrique

• Diminution des formes sévères (biais IMG ?)

• Kieffer 2008 : Traitement pré ou néonatal débuté < 8 sem après la

séroconversion diminue de 2.5 fois le risque de lésion rétinienne avant 2 ans

• Foulon, 1999 : moins de séquelles en cas de traitement précoce anténatal

• Wallon, 2013 : moins de signes en cas de toxo congénitale après 1995

• Cortina-Borja, EMSCOT, 2010 : Moins de séquelles neuro si traitement

Pas de preuve directe (absence d’essai clinique contrôlé)

Pas de bénéfice du traitement prophylactique (SYROCOT, 2007)

EMSCOT : résultats

Cortina-Borja (EMSCOT) Prenatal Treatment for Serious Neurological Sequelae of Congenital Toxoplasmosis. PLoS Med 2010

SA

Probabilité

de séquelles

Réduction du risque 33.3% 18.5% 5.7%

N de sujets à traiter NTT 3 6 18

60%

25.7%

Traitement anténatal des fœtus

infectés par T. gondii

Posologie

- Pyrimethamine 50 mg x 1 / jour

- Sulfadiazine 1 mg x 3 / jour

- Acide folinique 50 mg/ semaine

Conditions

- Informer les femmes (couples) du manque de preuve absolue des bénéfices/risques

- Surveillance NFS hebdomadaire

- Suivi échographique toutes les 2 semaines

- Suivi néonatal

Toxoplasmose pendant la grossesse :

objectifs du traitement ?

1) Prévenir la transmission mère-enfant en cas de

séroconversion

2) Traiter in utero des fœtus infectés pour

atténuer les séquelles

Prophylaxie classique en France

Spiramycine 3 Millions x 3 par jour (9 M/j)

Débuter dès confirmation de la séroconversion : IgM et IgG

Poursuivre jusqu’à l’amniocentèse négative si toxo du premier trimestre, jusqu’à l’accouchement si 2-3e trimestre

Prévention de la transmission mère-

enfant du toxoplasme ?

- Pas d’essai randomisé contrôlé

- Etude rétrospective historique :

- Desmonts & Couvreur NEJM 1974

- Efficacité non démontrée dans études de cohorte :

- Foulon et al (AJOG 1999), Gilbert et al (IJE 2001), EMSCOT

(BJOG 2003), Peyron F (Cochrane 2005), SYROCOT (Lancet

2007)

La prophylaxie actuelle serait-elle

donc inefficace ?

Trop tard ?

- Après le passage transplacentaire

Trop peu ?

- La spiramycine est un antiparasitaire peu actif

Activité des antibiotiques sur T gondiid ’après F Derouin, Eurotoxo

Traitement Efficacité parasiticide Tolérance(sur trophozoïte)

Spiramycine parasitostatique faible bonne(IC50 à 10x taux sérique)

Pyrimethamine le plus efficace toxicité hémato+ sulfadiazine synergie allergies

PYR + sulfadoxine(Fansidar°) ensuite idem

Cotrimoxazole(Bactrim°) ensuite moins toxique

Azithromycine* action sur + PYR ou + atovaquone* kystes-bradyzoïtes non étudiés

Passage transplacentaire

Primo-infection maternelle

Parasitémie (tachyzoïtes)

Placenta

Infection foetale

Tachyzoïtes Kystes (réactivation)

Essai TOXOGESTPHRC National

Investigateur-Coordonnateur : Laurent MandelbrotI Villena, R Thiébaut, G Chêne, A Brezin, P Thulliez, F Kieffer

50 centres en France métropolitaine (CPDPN)

Laboratoires de parasitologie référents (CNR)

URC Paris-Nord

ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01189448

Efficacité et tolérance du traitement prénatal

par pyriméthamine-sulfadiazine, versus spiramycine

sur la transmission materno-fœtale de T. gondii

En pratique

devant une séroconversion

Les questions diffèrent selon le terme

SYROCOT. Lancet, 2007

Transmission mère-enfant de la toxo

SA à la séroconversion

SA à la séroconversion

Symptômes cérébraux

Choriorétinite

Toxoplasmose périconceptionnelle

• Etayer le diagnostic de la séroconversion

• IgM+ : souvent fausse alerte

• antériorité, avidité, cinétique des IgG

• Si toxo antérieure à la grossesse -> rassurer

• Si toxo est vraisemblablement post-conceptionnelle :

• Risque transmission faible, mais conséquence possibles

• Spiramycine « empirique » jusqu’à l’amnio

• Proposer (bénéfice/risque) amniocentèse à 18 SA

• SUIVI ECHO++

Séroconversion du 3e trimestre

Eliminer une réaction IgM non spécifique

Risque de transmission élevé

Risque neuro faible mais choriorétinite possible

-> Traiter dès que possible ?

Avec spiramycine ? PYR/sulfa ? Quelle efficacité ?

-> Faut-il faire une amniocentesèse ?

Oui !

Recommandations HAS

Poursuite du dépistage obligatoire 5 ans

Essai thérapeutique randomisé contrôlé pour

évaluer le traitement prophylactique

-> Prise en charge experte rapide :

• Doute sur séroconversion -> labo expert

• Séroconversion avérée -> centre expert

http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_890769/toxoplasmose-et-rubeole

Discussion :

faut-il encore dépister la toxo ?

Preuves insuffisantes pour instaurer un dépistage

Mais insuffisantes pour supprimer l’exception française

Changement de paradigme :le traitement plutôt que l’IMG

La prévention de la toxo congénitale : enjeu de recherche

Primum non nocere :

Attention à l’annonce

Prise en charge experte, collaborative