thérapeutique

ESSAIS CLINIQUESPrincipes méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques

A V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr B. DIQUETPharmacologie clinique

Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris

AventisInternat 367

ASPECTS ÉTHIQUES PRINCIPES MÉTHODOLOGIQUES

⇒ définie par la loi Huriet-Sérusclat (J.O. 22/12/1988 modifiée25/01/1990) relative à la protection des personnes qui se prêtent àdes recherches biomédicales fixe le cadre juridique de la recherche.

• L’essai clinique doit toujours être précédé de la rédaction d’unprotocole détaillé précisant le Promoteur de l’essai etl’Investigateur. Celui-ci est responsable de la soumission du projet à un Comité Consultatif de Protection des Personnesparticipant à le Recherche Biomédicale (CCPPRB). L’aval du CCPPRB est nécessaire avant de débuter l’essai.

• L’information et le consentement éclairé et signé du sujet sain(phase I) ou du patient (phase I, II et III) est indispensable.

• Le principe de base est la comparaison de différents traitementsou modes de prévention attribués par tirage au sort (randomisation) garantissant que les facteurs autres queles traitements sont contrôlés.

• Le protocole décrit : les traitements, les sujets, le plan expérimental(groupes //, croisé, carré latin…), l’aveugle ou le double aveugle, le nombre de sujets nécessaires pour mettre en évidence l’effet recherché (calcul depuissance), les critères de jugements de l’efficacité et la méthode statistiqued’analyse des résultats.

• Deux types d’essais :- l’essai d’efficacité classique cherche à déterminer si un traitement est plus

efficace qu’un placebo ou qu’un traitement de référence (quand il existedans l’indication évaluée). L’absence de différence statistique entre lesdeux traitements n’est pas synonyme d’équivalence.

- l’essai d’équivalence vise à démontrer qu’un traitement est équivalent à uneréférence et doit être conçu et défini a priori dans cette optique.

• Analyse des résultats : par ordre décroissant de conviction1) analyse en Intention de Traitement (ITT), où tous les patients sont inclus dans

l’analyse pour le traitement qui leur a été attribué par la randomisation et lesmanquants et perdus de vue sont considérés comme des échecs.

2) Last Observation Carried Forward (LOCF) où la dernière observationdisponible est analysée comme si l’essai était allé à son terme.

3) Per protocole où les données disponibles à la fin de l’essai rentrent dans lacomparaison quels que soient les sorties d’essai ou les perdus de vue.

⇒ évaluation de l’efficacité et de la toléranced’un traitement dans une indication définie

ESSAIS CLINIQUES

LA RELATION DOSE-EFFET DANS LA PRESCRIPTION DU MÉDICAMENT


JUIN 1999

Dr B. DIQUETPharmacologie clinique

Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris

AventisInternat 368

DOSE

PharmacocinétiqueAbsorption, distribution, métabolisme, élimination

CONCENTRATIONCIRCULANTE

Passage tissulaire

CONCENTRATIONAU SITE D’ACTION

(récepteur)

Fixation réversiblesur le récepteur EFFET SECONDAIRE

EFFETPHARMACODYNAMIQUE

EFFET THÉRAPEUTIQUE

RELATION HABITUELLE CAS PARTICULIERS

• Pour un effet donné, représentationpar un modèle Emax(effet maximum)- Courbe sigmoïde- Effet ↑ avec la concentration

puis plafonne

• Chaque effet - thérapeutique- pharmacologique- indésirable

a sa propre courbe concentration-effet (dose-effet)

• plus la différence entre dose efficaceet dose toxique est grande plus lamarge thérapeutique est grande

• Fixation IRRÉVERSIBLE sur le récepteurLe modèle est différent(exemple : aspirine et inhibition de lacyclooxygénase plaquettaire).L’effet n’est plus relié à la dose ou à laconcentration

• Courbe en cloche (en U inversé)

100

50

0log concentration log dose

20

80

Effe

t (

%)

Max

CE50DE50

Relation concentration-effet

la relation estapparemmentlinéaire entre20% et 80%du max

Courbe sigmoïde liant l’intensité de l’effet au logarithme de la concentration (dose)plasmatique du médicament.

Effet

thérapeutique

indésirable

CE50DE50

CE50DE50

Effet

Quand la dose ↑ au-delàd’un seuil l’effet ↓(ex : nortryptiline)

conséquence thérapeutique

Il faut tenter de ↓ la dosepour ↑ effet

Emax . C�

E = -----------------CE50% + C�

où : E = effetEmax = effet maximumCE50 = concentration d’agoniste produisant 50%de l’Emax� = exposant exprimant la sigmoïdicité de la courbe,sans signification pharmacologique

PUISSANCE ≠ EFFICACITÉLa CE50 (DE50) traduit la puissance d’un agoniste :- très informatif de comparer les doses de différentes

molécules produisant la même amplitude d’effet- peu intéressant de comparer les effets produits

par les mêmes doses de différents agonistes

Effet 100

50

010 100 1000

log concentration (ou dose)

CE50

x et y même efficacité

y = 10 x moins puissant que x

x y

plus efficace

z = 2 x plus efficace que y

z

CE50

! Concentration / Dose

ex : modif. PA, glycémie

évalué sur :

- marqueurs de substitution,

- clinique (ex : ↓ mortalité)

RELATION DOSE-EFFET

CRITÈRES D’IMPUTABILITÉ DES ACCIDENTS D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE


JUIN 1999

Dr M. MOLINIER-JASSONCentre Régional

de PharmacoVigilanceHôpital de la Pitié-Salpétrière,

Paris

AventisInternat 369

• Imputabilité : probabilité de la relation de cause àeffet entre un événement indésirable et unmédicament, définie par un score.

• Sa détermination repose sur des critères : élémentsobjectifs, sensibles et reproductibles, totalementindépendants les uns des autres.

• Notification obligatoire de tous les effets indésirablesd’origine médicamenteuse aux centres depharmacovigilance

CRITÈRES CHRONOLOGIQUES

Éléments permettant de relier le médicament et l’effetindésirable en fonction du délai d’apparition et/oud’amélioration de l’évènement par rapport au médicament

Cinétique du produit ou de ses métabolites (1/2 vie, VD,élimination, etc… Evolution spontanée de la pathologie

C0 : médicament absent au moment de l’apparition de l’effetindésirable

C1 : médicament présent au moment de l’effet indésirable,évolution inconnue ou pas d’amélioration à l’arrêt/ou bien C2+ rechallenge négatif

C2 : médicament présent au moment de l’effet et régression àl’arrêt

C3 : C2 + rechallenge positif (même condition, même dose, mêmeeffet)

CRITÈRES SÉMIOLOGIQUES

Éléments permettant d’établir une éventuelle originemédicamenteuse à une pathologie, pour le maladeconsidéré.

Eléments pathognomoniques pour le médicament (anticorps,effet pharmacologique, etc)Autres étiologies non médicamenteuses éliminées (s’appuiesur les consensus d’experts : voir ex.compl., avis spécialisésetc)

S0 : autre étiologie non médicamenteuse trouvéeS1 : toutes les autres étiologies non éliminées (bilan sommaire)S2 : presque toutes les étiologies éliminées (bilan important

mais incomplet)S3 : toutes les étiologies éliminées (bilan exhaustif) ou bien

élément pathognomonique du médicament

CRITÈRES BIBLIOGRAPHIQUES

Probabilité à priori, indépendamment de lachronologie et de la sémiologie, de larelation entre l’évènement et lemédicament.

Livres de référence : Vidal, Meylers, Martindale.Publications isolées ou séries de cas danslittérature internationale (bases de données)Notifications aux CRPV et au fabricant

B0 : aucun cas retrouvéB1 : quelques cas isolésB2 : séries de casB3 : dans les livres de référence

IMPUTABILITÉEXTRINSÈQUE

varie dans le temps en fonction de la connaissance du médicament

et de l’effet indésirable

C0 C1 C2 C3S0 I0 I0 I0 I0S1 I0 I1 I1 I3S2 I0 I1 I2 I3S3 I0 I2 I3 I4

Score d’imputabilité globale

I3 : vraisemblableI2 : plausibleI1 : douteuseCompatible

I0 Incompatible

IMPUTABILITÉINTRINSÈQUE

AFFECTIONS IATROGÉNIQUESliées à l’emploi des médicaments et du matériel à usage médical courant :

principales causes, circonstances favorisantes, préventionA V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr M. MOLINIER-JASSONCentre Régional

de PharmacoVigilanceHôpital de la Pitié-Salpétrière,

Paris

AventisInternat 370• Iatrogénèse = problème de santé publique• Un médicament = principe actif + métabolites + excipients• Prévention de la iatrogénie = pharmaco, hémo et matériovigilance

MÉCANISMES DE LA IATROGENESE

PHARMACOLOGIQUE IMMUNO-ALLERGIQUE TOXIQUE INFECTIEUX THÉSAURISMOSE

• Par non sélectivité pour unrécepteur ou un site de récepteur(ex : dyskinésies sousneuroleptiques)

• Pharmacodynamique : tolérance(tachyphylaxie)

• Pharmacocinétique (interaction,facteur de risque)

• Pharmacodépendance (physiqueet psychique), sevrage

⇓

• Médicaments sélectifs• Réduction des interactions• Arrêt progressif des traitements...

• Éviter les médicamentstératogènes

• Éviter les médicaments récents

• Adaptation posologique selon les fonctions

• Respect des contre-indications • Respect des contre-indications• Connaissance des voies de

métabolisation et d’élimination• Adaptation posologique• Interrogatoire

• Interrogatoire +++• Pas de réintroduction de la même

classe chimique• Désensibilisation

• Préférer les marges thérapeutiqueslarges

• Adaptation posologique• Respect des contre-indications

• Matériel à usage unique• Surveillance des produits d’origine

humaine ou animale (retrait deslots contaminés, traçabilitéobligatoire pour les dérivés dusang...)

• Surveillance• Limitation de la dose totale

cumuléePRÉVENTION

PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTIONPRÉVENTIONPRÉVENTION

PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION

• Reconnu sur : début brutal,atteinte polyviscérale,éosinophilie sanguine,AC antimédicament, testscutanés positifs

⇓

• Souvent concentration ou dosedépendante (toxicité directe,phototoxicité, carence vitaminique)

⇓

• Par contamination exogène :bactérienne, virale ou autre

⇓

• Accumulation d’unmédicament ou d’un produit(ex : dépôts cornéens sousamiodarone)

⇓

FACTEURS DE RISQUE

GROSSESSE ÂGES EXTRÊMES POLYMORPHISMEGÉNÉTIQUE

PATHOLOGIESSOUS-JACENTES

INTERACTIONS

• Tératogénèse possible sipassage trans-placentairependant l’organogénèse

⇓

(nouveau-né, vieillard)• Immaturité et/ou

dépassement des systèmesde détoxification

⇓

• ATCD personnels et familiaux• Dépistage d’un éventuel déficit

enzymatique (ex : G6PD)

⇓

• Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque...• Glaucome, adénome prostatique...• Dialyse...• ATCD allergiques

⇓

• Limiter le nombre des médicaments• Surveillance et adaptation

posologique• Respect des contre-indications

• Incompatibilités physico-chimiques, métaboliques,pharmacodynamiques (fixationprotéique, induction ou inhibitionenzymatique, élimination...)

⇓

SUBSTANCES INOTROPES POSITIVES(DIGITOXINE et DIGOXINE)

Diagnostic, évolutionA V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr J.F. PATRATService de Cardiologie,Hôpital Ambroise Paré,Boulogne - Billancourt

AventisInternat 371

GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES

INDICATIONS

SURDOSAGE DIGITALIQUE

CONTRE-INDICATIONS

CÉDILANIDE DIGOXINE DIGITOXINE

PRÉCAUTIONS

� troubles digestifs, neuro-sensoriels, conductifs et rythmiques(TSA+++, ESV bigéminées)

� conduite à tenir : - arrêt du digitalique et dosage sérique- apport potassique (si hypokaliémie)- sonde d'EES si BAV III- DILANTIN® IV si hyper-excitabilité- anticorps spécifique (si intoxication massive)

(inotropes ⊕ )• Inhibition de la pompe Na/K ATPase• Diminution de la période réfractaire du myocarde• Augmentation de la période réfractaire du tissu de conduction

• Action rapide• 1/2 vie = 30 h• Début d'action = 30 mn• Elimination urinaire• Posologie : 1/2 à 1 ampoule x 3/j

• Action lente• 1/2 vie = 36 h• Début d'action = 2 h• Elimination urinaire• Métabolisme rénal à 80 %• Posologie : 1/2 à 1 cp/j

• Action lente• 1/2 vie = 4 à 6 jours• Début d'action = 4 à 5 h• Elimination digestive (30 %) et urinaire (70 %)• Métabolisme hépatique• Posologie : 1/2 à 1 cp/j

� index thérapeutique faible� précautions si insuffisance rénale (digoxine)• Adaptation au taux sanguins : - digoxine : 0,5 à 2,4 �g/l

- digitoxine : 5 à 25 �g/l• Surveillance de la kaliémie• Arrêt du digitalique avant CEE

• Insuffisance cardiaque (surtout en AC / FA)• Troubles du rythme supra-ventriculaires

(AC / FA, flutter, TSA)

• BAV non appareillés• TV et ESV polymorphes• Syndrome de WOLF PARKINSON WHITE

• Hypokaliémie, hypercalcémie• CEE• CMO (+/-)

DIURÉTIQUESPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999


AventisInternat 372

DIURÉTIQUES

INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES

INSUFFISANCECARDIAQUE

SYNDROMENÉPHROTIQUE

HTA

HYPOKALIÉMIANTS ÉPARGNEURS POTASSIQUES

DIURÉTIQUES DE L'ANSE THIAZIDIQUES SPIRONOLACTONES AUTRES

TROUBLESHYDRO-ÉLECTROLYTIQUES

TROUBLESMÉTABOLIQUES

OTOTOXICITÉ ALLERGIES

ASSOCIATIONS

� MODURETIC®

(amiloride + thiazidique)� ALDACTAZINE®

(spironolactone + thiazidique)� CYCLOTERIAM®

(triamtérène + thiazidique)

• Diminution de la réabsorption de sodium• Vasodilatation périphérique� LASILIX® :

- cp à 20, 40 et 500 mg- gel. à 60 mg (forme retard)- amp. à 20 et 250 mg

� BURINEX® (5 mg # 80 mg de LASILIX®)

• Anti-aldostérone = inhibitioncompétitive de la liaisonaldostérone sur récepteurcellulaire

� augmentation de l'éliminationurinaire de sodium et de HCO3-

� ALDACTONE® : cp à 50 et 75 mg� SOLUDACTONE® : amp à 100 mg

• Action indépendantede l'aldactone

� TERIAM®

� MODAMIDE®

• Diminution de laréabsorption de sodium parle segment de dilution

• Diminution de la calciurie� ESIDREX® : cp à 25 mg

• OAP � LASILIX®

• IC chronique :- LASILIX® (± IEC)- Anti-aldostérone (+/-)

• Hypokaliémie (diurétiques de l'anse,thiazidiques)

• Hyperkaliémie (spironolactones)• Alcalose métabolique (LASILIX®,

thiazidiques)• Acidose hyperchlorémique

(épargneurs potassiques)• Hyponatrémie, déshydratation,

insuffisance rénale fonctionnelle

• Hyperglycémie (thiazidiques)• Hyperuricémie (thiazidiques,

LASILIX®)• Hyperlipémie (thiazidiques)

LASILIX® ,thiazidique ou

association

Si insuffisance rénale associée, seuls lesdiurétiques de l'anse sont utilisables

LASILIX® à fortesdoses

HÉPARINESPrincipes et règles d’utilisation. Posologie des héparines non fractionnées


JUIN 1999


AventisInternat 373a

INDICATIONS

HNF HBPM

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI• Respect des précautions d'emploi : HTA mal contrôlée, ulcère gastro-duodénal évolutif• Adaptation au poids et aux contrôles biologiques (traitement curatif)• Surveillance des plaquettes +++ : thrombopénie à l'héparine survenant en majorité

entre 5ème et 21ème jour de traitement (rare avec les HBPM)• Si hémorragie : neutralisation de l'héparine par sulfate de protamine

NON FRACTIONNÉE (HNF)• HÉPARINE IV = héparinate de sodium

⇒ 1 ml = 5000 U• HÉPARINE SC = CALCIPARINE®

⇒ 0,2 ml = 5000 U

PRÉVENTIF⇒ CALCIPARINE® = 0,2 ml X 3/j SC• Prévention des thromboses

veineuses chez l'alité

CURATIF⇒ 500 UI/kg/j

• Thrombose veineuse profonde ± EP• Ischémie aiguë des membres• Infarctus du myocarde, arythmie complète par FA• Evaluation de l'efficacité :

- TCA = 2 x témoin- Héparinémie anti IIA = 0,2 à 0,4 UI/ml

PRÉVENTIFchirurgie

• LOVENOX® 2 000 UI : 0,2 ml/j SCet 4 000 UI : 0,4 ml/j SC

• FRAXIPARINE® : 0,3 ml/j SC• FRAGMINE® : 0,1 à 0,2 ml/j SC

affection médicale aiguë• LOVENOX® 4 000 UI : 0,4 ml/j SC

CURATIFphlébites

• LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)• FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)• INNOHEP® : 175 UI/kg en 1 injection SC

angor instable• LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)• FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)

BAS POIDS MOLÉCULAIRE (HBPM)

• LOVENOX® :- Préventif : 0,2 ml (2 000 UI Anti XA)

0,4 ml (4 000 UI Anti XA)- Curatif : 0,6 ml (6 000 UI Anti XA)

0,8 ml (8 000 UI Anti XA)1 ml (10 000 UI Anti XA)

• INNOHEP® : - Préventif : 0,25 ml (2 500 UI Anti XA)

0,35 ml (3 500 UI Anti XA)0,45 ml (4 500 UI Anti XA)

- Curatif : 0,5 ml (10 000 UI Anti XA)0,7 et 0,9 ml

• FRAXIPARINE® : 0,3 ml = 3000 UI antiXA (= 7 500 U. indice CHOAY)

• FRAGMINE® : 0,2 ml = 5000 UI anti XA

MODE D'ACTION

• Action anticoagulante par association àl'antithrombine III (AT III)

• Le complexe héparine/AT III a uneaction instantanée

• Effets :Dose-dépendants- Anti XA : même à faible concentration- Anti IIA : à fortes concentrationsLiés au poids moléculaire- HNF : effet anti XA = effet anti IIA- HBPM : effet anti XA > effet anti IIA

HÉPARINES373b

ANTI-VITAMINES KPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999


AventisInternat 373b

DÉRIVÉS DE LA COUMADINE

ex : SINTROM®

DÉRIVÉS DE L'INDANEDIONE

ex : PREVISCAN®

MODE D'ACTION

Interférence dans le métabolisme de lavitamine K, induisant la synthèse dePIVKA, non fonctionnels, sans activitéanti-coagulante

INDICATIONS

� Thrombose veineuse profonde et EP (en relaisd'une héparinothérapie)

� Prévention des accidents emboliques :- Cardiopathies très dilatées- AC / FA isolée, RM avec AC / FA ++- Prothèse valvulaire mécanique- Thrombus intra-ventriculaire gauche- AVC d'origine embolique

� Déficits constitutionnels en AT III ou en Protéine C

CONDUITE DU TRAITEMENT / PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

� Respect des contre-indications� En relais de l'héparine : période de chevauchement jusqu'à équilibration du TP� Proscrire toute injection IM� Education du patient :

- Risques de potentialisation : insuffisance rénale, hypolipémiants, sulfamides, Allopurinol, Amiodarone…- Risques d'inhibition : Cholestyramine, barbituriques, Rifampicine, aliments riches en Vit K (choux …)

� Surveillance biologique +++ : TP et INR (International Normalized Ratio)- TP efficace : 25 à 35 % - INR : 3 à 4- Prévention primaire : TP # 40 % - INR : 2 à 3

� Hémorragie grave : - TP en urgence et arrêt de l'AVK- PPSB- Vitamine K1 en IV lent (±)

ANTI-VITAMINE K373c373a

JUIN 1999

THROMBOLYTIQUESPrincipes et règles d’utilisation



AventisInternat 373c

RELATIVES

• Âge > 70-80 ans• ATCD d’ulcère• MCE violent

MÉCANISME D’ACTION

• Enzymes activatrices du plasminogène• Convertissant le plasminogène en plasmine• Plasmine ⇒ lyse du fibrinogène et de la fibrine

⇒ ↓ fibrinogène, ↑ PDF

THROMBOLYTIQUES

1ÈRE GÉNÉRATION

• Streptokinase : STREPTASE® *• Urokinase :

ACTOSOLV-UROKINASE®

2ÈME GÉNÉRATION

• rt-PA : ACTILYSE®

• APSAC : EMINASE® *• Rétépelase : RAPILYSIN®

COMPLICATIONS

• Risque hémorragique• Allergie avec EMINASE® et STREPTASE®

* : substances immunogènes obtenues à partird’enzymes d’origine streptococciques

INDICATIONS

• IDM à la phase aiguë• EP massive• Ischémie aiguë des membres inférieurs

ABSOLUES

• Pathologie intracrânienne• Péricardite• HTA sévère• Rétinopathie• Chirurgie < 10 jours• Ulcère évolutif• Tumeur maligne• Dissection aortique• Ponction artérielle récente

non compressible• Trouble de la crase sanguine

CONTRE-INDICATIONS

373b

INHIBITEURS CALCIQUESPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999



EFFETS SECONDAIRES

� Communs :- Céphalées, vertiges- Œdèmes des MI- Palpitations, flush, hypotension

� Spécifiques :- Torsade de pointe (Bépridil), surtout si allongement

de QT et hypokaliémie

INDICATIONS

• Insuffisance coronaire (angor spastique +++)• HTA• Troubles du rythme supra-ventriculaires et jonctionnels (ISOPTINE®)• Syndrome de RAYNAUD

N.B. : • Pour ADALATE® 10 et 20 LP, il existe actuellement 3 indications : - Angor spastique- Angor stable, en association aux �-bloquants - Phénomène de RAYNAUD

• UNICORDIUM®

- seule indication : Angor

CONTRE-INDICATIONS

• Grossesse et allaitement• BAV de haut degré• Dysfonction sinusale• Insuffisance cardiaque non

compensée (sauf AMLOR®)

BENZOTHIAZÉPINES (BTZ)

TILDIEM® 60BI-TILDIEM® 90 et 120MONOTILDIEM® LP 200 et LP 300

DIHYDROPYRIDINES (DHP)

ADALATE® 10 et 20 LPCHRONADALATE® 30LOXEN® 20 LPAMLOR®, FLODIL®

BAYPRESS® NIDREL®

CALDINE®, ICAZ®

PHÉNYLALKYLAMINES (PA)

ISOPTINE® 40ISOPTINE® 120ISOPTINE® 240 LP

AUTRES

(UNICORDIUM® 100, 200, 300)

MODE D'ACTION

⇒ Inhibition sélective des canaux calciques dépendants du potentiel de membrane (V.O.C.)

� Sur le muscle lisse vasculaire ⇒ relaxation ⇒ vaso-dilatationcoronaire et diminution des résistances périphériques

� Sur le myocarde : effets chronotrope et inotrope variables selonles produits, ralentissement de la conduction AV

INHIBITEURS CALCIQUES374b

DÉRIVÉS NITRÉSPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999



EFFETS SECONDAIRES

• Céphalées, flush• Tachycardie réflexe• Hypotension orthostatique• Méthémoglobinémie• Allergie de contact avec

certains dispositifstransdermiques

INDICATIONS

• Angine de poitrine• Insuffisance cardiaque• OAP• Poussée hypertensive

CONTRE-INDICATIONS

• CMO (↑ l'obstacle éjectionnel)• Infarctus du VD (collapsus)

ISOSORBIDE MONONITRATE

MONICOR®

ISOSORBIDE DINITRATE

RISORDAN®, DISORLON®

TRINITRINE

NATIROSE®, LENITRAL®

Dispositifs transdermiques :- NITRIDERM®, TRINIPATCH®,

DIAFUSOR®…

A part : SYDNONIMINES

CORVASAL® 2 et 4 mg(donneur d'EDRF

et antiagrégant plaquettaire)

MODE D'ACTION

⇒ vasodilatateurs à prédominanceveineuse → diminution du retour

veineux → diminution de la précharge

Vasodilatation veineuse par↑ synthèse de prostaglandines par

endothélium ⇒ :� Insuffisance cardiaque : ↓ des

pressions de remplissage du VG� Coronaropathies : action anti-

spastique, vasodilatation coronaireet redistribution du débit vers lescouches sous-endocardiques

DÉRIVÉS NITRÉS

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

� Respect d'intervalles libres sans prise de nitrés, car phénomène de tolérance ⇒ inefficacité en cas de prises continues

à fortes doses� Dans l'infarctus aigu : pas de TNT

si atteinte du VD (car ↓ du remplissage)� TNT sublinguale (cp ou spray) :

- à prendre en position allongée- risque d'hypotension sévère si posologie

importante- à croquer et laisser fondre sous la langue

(éducation ++)� Dispositifs transdermiques :

- varier les sites

374c374a

INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINEPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999


AventisInternat 374c

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Surveillance de la fonction rénale etde la kaliémie

• Augmentation posologique progressive• Eviter l'association aux diurétiques

hyperkaliémiants

EFFETS SECONDAIRES

- Hypotension- Toux- Altération de la fonction rénale- Agueusie- Eruption- Neutropénie, agranulocytose- Œdème de QUINCKE

INDICATIONS

• HTA : diminution des résistances périphériques ⇒ vasodilatation

• Insuffisance cardiaque :- augmentation de l'index cardiaque- diminution de pré et post-charge

• Infarctus avec fraction d'éjection basse (< 40 %)

CONTRE-INDICATIONS

• Grossesse et allaitement• Sténose bilatérale des artères rénales

(ou unilatérale sur rein unique)• Allergie connue aux IEC

MODE D'ACTION

� IEC � inhibition de la productiond'angiotensine II par blocage de l'enzyme de conversion- ↓ production d'aldostérone- ↓ dégradation des bradykinines

vasodilatatrices

• LOPRIL® (25 ou 50 mg) :- 50 mg/j pour HTA- jusqu'à 150 mg/j pour insuffisance cardiaque

• RENITEC® (5 et 20 mg)• TRIATEC® (1,25 - 2,5 et 5 mg) …• Association IEC + diurétique :

- CORENITEC®

- CAPTEA®

INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION

374b

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENSDonnées générales sur les modes d’action et les mécanismes de résistance


JUIN 1999

Dr S. VIGNESService de Médecine Interne

Hôpital Saint-Louis, Paris

AventisInternat 375

Action sur l’hydrofolate

réductase

• Sulfamides• Triméthoprime

Action sur l’ARN polymérase

• Rifampicine

Sous-unité ribosomale 30S :blocage de l’élongation de la

synthèse protéique

• Aminoglycosides• Cyclines

Sur la traductiondes ARN messagers

• Fucidine

MODES D’ACTION

ACTION SUR LA PAROI BACTÉRIENNE

• �-lactamines : blocage de la synthèsedu peptidoglycane par des liaisonscovalentes aux PLP (protéines de liaisonà la pénicilline) avec mise en jeu desystèmes aboutissant à la mort cellulaire

• Glycopeptides (vancomycine,teicoplanine) : inhibition de la synthèsedu peptidoglycane

• Fosfomycine : inhibition de la synthèsedes précurseurs du peptidoglycane

SYNTHÈSE DE L’ADN

SYNTHÈSE DES PROTÉINES

SYNTHÈSE DE L’ARN

ACTION SUR LE MÉTABOLISME DE LA BACTÉRIE

ALTÉRATIONDE L’ANTIBIOTIQUE

• Hydrolyse chimique : �-lactamines et�-lactamases (dont l’activité est plus oumoins étendue, �-lactamases à spectreélargi). Elles peuvent être constitutives(chromosomiques), acquises ettransférables (plasmidiques)

• Aminoglycosides : acétylation, adénylationou phosphorylation enzymatiques

• Phénicolés : acétylation de la molécule

ALTÉRATIONDE LA PERMÉABILITÉ

• �-lactamines : elles utilisent des canauxtransmembranaires des bactéries Gramnégatif, les porines, pour accéder auxPLP. Une diminution de leur nombre,combinée parfois à une �-lactamase peutentraîner une résistance à l’antibiotique

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

Action sur l’ADN gyrase(topo-isomérase II : enzyme

permettant le surenroulementde l’ADN)

• Quinolones etfluoroquinolones

Sous-unité ribosomale 50S :blocage de l’élongation de la

synthèse protéique

• Macrolides et apparentés(synergistines, lincosamides)

• Phénicolés

MODIFICATION DES CIBLES DE L’ANTIBIOTIQUE

• �-lactamines : diminution de l’affinité pourla cible (PLP) (ex : apparition d’une nouvellePLP 2a des staphylocoques méthi-R)

• Macrolides et apparentés : méthylation de la cible, sous-unité 50S ribosomale

• Quinolones : mutation de l’ADN gyrase• Rifampicine : mutation de l’ARN

polymérase

EN FONCTION DU SPECTRE D’ACTION

• Étroite : pénicilline G : streptocoques,bacilles Gram positif,glycopeptides : cocci Gram positifs

• Large : céphalosporines de 3ème

génération : bacilles Gram négatif,certains cocci Gram positif

• La connaissance du spectre d’actiond’un antibiotique nécessite de préciserégalement les “trous du spectre” :fluoroquinolones et streptocoques,anaérobies, céphalosporines etListeria monocytogénes.

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENSClassification, principes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr S. VIGNESService de Médecine Interne

Hôpital Saint-Louis, Paris

AventisInternat 376

CLASSIFICATIONS

PRINCIPES D’UTILISATION

PAR FAMILLE

Classification fondée sur lastructure chimique de baseayant servi de support àl’élaboration de moléculesdifférentes, avec unemodification (élargissement) duspectre de la molécule initiale.Exemple :pénicilline G ⇒ céphalosporines, quinolones ⇒ fluoroquinolones

SUIVANT LA CIBLE

Inhibition de lasynthèse de la paroi,des protéines, de lasynthèse des acidesnucléiques…

• Accès de l’antibiotique au site infectieux : nécessité de concentrations suffisantes avec pénétration dans la bactérie pour atteindre la cible (ribosomes, PLP)• Action des antibiotiques sur les bactéries en phase de multiplication et non en phase quiescente• Prescription d’une antibiothérapie en fonction de la forte suspicion d’une infection bactérienne, du terrain (patient âgé, enfants), de la sévérité de l’infection (méningite, choc septique)• Antibiothérapie débutée après prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, ponction lombaire, pleurale,…• Adaptation au germe isolé après antibiogramme (détermination de la CMI = concentration minimale inhibitrice et CMB = concentration minimale bactéricide), ou supposé responsable

de l’infection avec prescription probabiliste (empirique) telle que pneumopathies, infections ORL, urgence

• Identification bactériologique si possible (lors des prélèvements)• Éléments pharmacocinétiques (en plus du spectre) : voie d’administration (absorption par voie orale nulle pour les aminoglycosides, glycopeptides), diffusion au site infectieux (barrière

hémato-encéphalique, intraprostatique), activité intra-cellulaire pour bactéries à tropisme intra-cellulaire (Chlamydiæ, rickettsies), posologies adaptées à la voie d’élimination et au terrain• Éléments pharmacodynamiques : effet concentration ou temps-dépendant (voir plus haut) conditionnant le rythme d’administration • Association d’antibiotiques : infections sévères (septicémie, endocardite, péritonites), pour obtenir un effet synergique, élargir le spectre et diminuer l’émergence de mutants résistants• Durée variable suivant la localisation de l’infection, le germe en cause et le terrain• Surveillance de l’efficacité clinique (fièvre) et biologique (pouvoir bactéricide du sérum pour les endocardites, prélèvements bactériologiques négatifs) et de la tolérance (néphrotoxicité

des aminoglycosides, réactions allergiques pour les �-lactamines)

EN FONCTION DE L’ACTIVITÉ

• Antibiotique bactériostatique : quand il inhibe après quelques heures la croissancebactérienne. Ex : cyclines, après incubation, l’inoculum bactérien reste identique.

• Antibiotique bactéricide : entraînera une diminution de 99,9 % de l’inoculum bactérien initial (aminoglycosides). Ces deux notions de bactériostase et de bactéricidie dépendent du micro-organisme en cause et de la concentration de l’antibiotique.

• La vitesse de bactéricidie, c’est-à-dire la pente de décroissance de l’inoculum bactérien,dépend de la concentration de l’antibiotique mais surtout de l’antibiotique lui-même. On distingue les antibiotiques rapidement bactéricides comme les aminoglycosides ou les fluoroquinolones dont l’effet est concentration-dépendant (dépendant du pic sérique), des antibiotiques lentement bactéricides comme les �-lactamines ou les glycopeptides dontl’effet est dit temps-dépendant (dépendant de la durée pendant laquelle la concentration del’antibiotique est au-dessus de la concentration minimale inhibitrice). À cette notion est liél’effet post-antibiotique, qui est la période d’inhibition persistante de la croissance bactérienneaprès une brève exposition à l’antibiotique. Cet effet est essentiel pour les aminoglycosides etpermet, dans la plupart des utilisations, une administration unique quotidienne.

Plusieurs types de classifications sont utilisées, reposant chacune sur un critère différent

RÈGLES D’ADMINISTRATION

ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENSPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr P. GEPNERService de Médecine Interne

Hôpital Foch, Suresnes

AventisInternat 377

EN RHUMATOLOGIE AUTRES• ORL : sinusites, angines …• Stomatologie• Traumatologie : entorses …• Gynécologie : dysménorrhées,

ménorragies …• Phlébologie : phlébites superficielles• Urologie : colique néphrétique• Cancérologie

INDICATIONSTHÉRAPEUTIQUES

EFFETS SECONDAIRES

PRÉCAUTIONS ET CRITÈRES DE CHOIX

• Choix = fonction des habitudes propres, carefficacité et tolérance sont superposables pour tous les AINS

• Précautions d’utilisation :- recherche d’effets indésirables antérieurs- éviter les associations AINS/AINS, AINS/corticoïdes,

AINS/anticoagulants- recherche de la dose minimale efficace- éviter les prescriptions prolongées- éviter les AINS chez les sujets à risque de

complications gastroduodénales (> 65 ans,antécédents ulcéreux). Si prescription nécessaire :association à l’oméprazole ou au misoprostol

- surveillance clinique et biologique +++

CLASSIFICATION DES AINS(source : Dictionnaire VIDAL 1999)

AINS INDOLIQUES ET DÉRIVÉS IndométacineChrono-indocid® gél, Indocid® gélSulindacArthrocine® cp séc.

AINS ARYLCARBOXYLIQUES Acide tiaproféniqueSurgam® cp séc.AlminoprofèneMinalfène® cp enrobéDiclofénac- Diclofénac seulVoltarène® cp gastrorésistant, sol inj IM, supposVoltarène® LP cp enrobé LP- Diclofénac associé au misoprostolArtotec® cp à double noyau gastrorésistantÉtodolacLodine® cp enrobé, Lodine® LP cp LP FlurbiprofèneAntadys® cp enrobé Cébutid® cp enrobé, suppos, Cébutid® LP cp LP IbuprofèneBrufen® cp enrobé, suppos Nureflex® susp buv, Nureflex® LP gélKétoprofèneBi-Profénid® cp sécProfénid® cp enrobé, gél, pdre et solv p sol inj IM,

pdre p sol p perf IV, sol inj IM (CC), supposProfénid® LP cp enrobé LP, gél LPTopfena® gél, pdre et solv p sol inj IM, Topfena® LP

gél (microganules LP)NaproxèneApranax® cp enrobé, cp enrobé séc, granulé p

susp buv, supposNaprosyne® cp, suppos

AINS DÉRIVÉS OXICAMMeloxicamMobic® cp, cp séc, supposPiroxicamBrexin® cp séc, pdre p susp buvCycladol® cp séc, pdre p susp buvFeldène® gél, sol inj IM, suppos, Feldène®

Dispersible cp dispersible sécTénoxicamTilcotil® cp enrobé séc, pdre et solv p sol inj IM,

supposAINS FÉNAMATESNifluril® gél, suppos, suppos séc

AINS PYRAZOLÉSPhénylbutazone Butazolidine® cp enrobé, suppos

AUTRES AINSNexen® cp

ACTIVITÉ ET MODE D’ACTION

• Propriétés pharmacologiques communes :- anti-inflammatoire- antalgique- antipyrétique- antiagrégante plaquettaire

• Mode d’action :- inhibition de la cyclo-oxygénase (cox) dont il existe 2 types :

. la cox-1, enzyme constitutionnelle, qui produit lesprostaglandines (PG) cytoprotectrices de la muqueuse gastrique

. la cox-2, enzyme inductible, qui produit les PG pro-inflammatoires⇒ recherche des AINS inhibant la cox-2 en respectant le plus

possible la cox-1- action sur les polynucléaires neutrophiles

AU LONG COURS

• Rhumatismes inflammatoires chroniques :PR, SPA, rhumatisme psoriasique,arthrites réactionnelles

• Arthroses douloureuses et invalidantes(genou et hanche ++)

COURTE DURÉE

• Poussées douloureuses d’arthrose• Lombalgies et lombo-sciatiques• Problèmes abarticulaires (tendinites, bursites)• Arthrites microcristallines (goutte, CCA)

LIÉS À L’INHIBITION DES PROSTAGLANDINES• Digestifs :

- Bénins : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit- Sévères : ulcères ± hémorragie ± perforation ⇒ prévention ++ par oméprazole

(MOPRAL® 20) ou misoprostol (CYTOTEC ®) si facteurs de risque• Bronchospasme (chez sujets asthmatiques)• Rénaux :

- Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique- Nécrose papillaire (rare)- Troubles ioniques : hyponatrémie, hyperkaliémie- d’une HTA pré-existante

• Effets toxiques : ototoxicité, céphalées, vertiges

NON PROSTAGLANDINES DÉPENDANTS= Accidents d’hypersensibilité (type I, II et III

dans la classification de GELL et COOMBS)• Cutanés :

- Bénins : urticaire, rash, éruptions prurigineuses- Sévères : érythème polymorphe, STEVENS JOHNSON, LYELL

• Hématologiques :- Périphériques : thrombopénie ++, anémie, leuconeutropénie- Centraux (+ fréquents avec pyrazolés) : atteinte d’une ouplusieurs lignées

• Hépatiques : hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte• Rénaux : néphropathies immunocellulaires

AINS

QUELQUES RÈGLES IMPORTANTES

• Toute corticothérapie doit être précédée d’unbilan complet puis surveillée régulièrement,tant pour l’efficacité que pour la tolérance(PA, poids, glycémie, iono, NFS ...), surtoutchez les sujets âgés

• La dose d’attaque varie avec la pathologietraitée (de 0,5 mg à 2 mg/kg/jour)

• Respecter les mesures hygiéno-diététiquesassociées

• En cas de stress : augmenter la posologie àun palier minimum de 20 mg/j de prednisone

• Ne jamais arrêter brutalement unecorticothérapie au long cours. L’arrêt estd’autant plus progressif que le traitement a été prolongé

COMMENT ARRÊTER UNE CORTICOTHÉRAPIE ?

• Arrêt brutal possible si traitement < 7 jours et dose < 40 mg/j

• Sinon, arrêt progressif pour éviter le phénomène de rebond etl’insuffisance surrénale aiguë- À partir de 0,5 mg/kg/j, baisse de 10 % par semaine en surveillant

ionogramme sanguin et PA- À 5 mg/j de prednisone, remplacer par 20 mg d’hydrocortisone

le matin pendant 1 mois, puis doser la cortisolémie :. si > 10 µg : arrêt du traitement, mais prévention du stress et

carte d’addisonien si test au SYNACTHÈNE® (TS) négatif. si < 10 µg : continuer le traitement avec diminution de HC de

2,5 mg/semaine. À 10 mg : nouvelle cortisolémie ⇒ insuffisancesurrénale définitive si cortisol < 10 µg et TS négatif

• Pour certains, le test au SYNACTHÈNE® à l’arrêt n’est pasnécessaire, de même que la substitution par HC.

CORTICOSTÉROÏDES(y compris en topiques cutanés et en inhalations)

Principes et règles d’utilisationA V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr P. GEPNERService de Médecine Interne

Hôpital Foch, Suresnes

AventisInternat 378

COMMENT DÉBUTER UNE CORTICOTHÉRAPIE ?

• Avant toute prescription, rechercher : HTA, diabète, antécédentspsychiatriques, infections évolutives (tuberculose, varicelle,anguillulose), ulcère gastro-duodénal, ostéoporose, syndromenéphrotique, ophtalmopathie, vaccination récente par vaccin vivant

• La prednisone est le produit de référence• Initialement : une prise unique quotidienne le matin - Ultérieurement,

fractionnement éventuel si contrôle insuffisant• Mesures hygiéno-diététiques : régime sans sel et sans sucres

d’absorption rapide (mais régime normo-calorique, sauf si obèse oudiabétique), supplémentation potassique, calcique et vitaminique D

• Si nécessaire : traitement anti-HTA, anti-ulcéreux, antibiotique,antiparasitaire (Antillais, Africains)

COMPLICATIONS

En cas de corticothérapie prolongée

• Métaboliques :- rétention hydrosodée (œdèmes,

prise de poids, HTA)- hypokaliémie ± alcalose

métabolique (surtout si diurétiques)• Effet gluco-corticoïde :

- syndrome cushingoïde constant(obésité facio-tronculaire, signescutanés, amyotrophie)

- diabète- ostéoporose, ostéonécroses, retard

de croissance chez l’enfant• Digestives : gastrites, ulcères• Neuro-psychiatriques (chez le sujet

âgé +++)• Oculaires : glaucome, cataracte• Infectieuses (favorisées par

l’immuno-dépression cellulaire ethumorale)

• Modifications de la NFS :hyperleucocytose à PN, éosinopénie,lymphopénie, hyperplaquettose

MODES D’ADMINISTRATION(autres que orale)

• IV à fortes doses (méthylprédnisolone =SOLUMÉDROL®, en bolus de 500 mg à 1 gsur 60’, 1 à 3 jours de suite)

• Percutanée (dermocorticoïdes) : eczéma,psoriasis…

• Intraarticulaire (arthrose, arthritesinflammatoires), péritendineuse(épicondylite, tendinite d’Achille…),épidurale (sciatique discale)

• En inhalation (asthme)

PROPRIÉTÉS- Création d'un état d'indifférence psychomotrice- Antipsychotique- Désinhibiteur (= incisif), sédatif, anxiolytique- Antiémétisant

PHARMACOLOGIE- Augmentation de la prolactinémie- Blocages des systèmes

dopaminergiques centraux- Action sous corticale dominante

• Glaucome• Adénome prostatique• Allergie

• Grossesse (à discuter)• Porphyrie

NEUROLEPTIQUESPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr D. MISDRAHICentre H. Rouselle

Hôpital Saint-Anne, Paris

AventisInternat 379

HALLUCINATIONS, DÉLIRE AUTISME, APRAGMATISME ANXIÉTÉ, AGITATION

P = polyvalent, S = sédatif, D = désinhibiteur

MOLÉCULES

PhénothiazinesLARGACTIL® (P), NOZINAN® (S), TERCIAN® (S), NEULEPTIL® (S),

MELLERIL® (S), MODITEN® (P)

Butyrophénones HALDOL® (P), DROLEPTAN® (S)

DOGMATIL® (D), SOLIAN® (D)

CLOPIXOL® (P), FLUANXOL®

HALDOL DECANOAS®, PIPORTIL® L4, MODÉCATE®, CLOPIXOL® AP

LEPONEX® (schizophrénie résistante, risque d'agranulocytose)RISPERDAL® (neuroleptique “atypique”), LOXAPAC® (S)

Benzamides

Thioxanthènes

Neuroleptiques retard

Divers

NEUROLEPTIQUES

RÈGLES D’UTILISATION• Per os avec posologie progressive, ou voie IM si nécessaire• Choix du produit : fonction du symptôme cible :

- Hallucinations, délire : incisifs- Autisme, apragmatisme : désinhibiteurs- Anxiété, agitation : sédatifs

• Traitement d'entretien- Préférer la monothérapie- Neuroleptiques à action prolongée (observance assurée)

• Arrêt immédiat du traitement si fièvre• Eviter l'exposition solaire, arrêt de l'alcool• Prudence si : sujet âgé, Parkinson, SEP, épilepsie, affection

CV, insuffisance rénale ou hépatique

SURVEILLANCE• Prévenir et corriger les effets

secondaires :- DUPHALAC®, HEPT-A-MYL®,

anticholinergiques, ARTISIAL®…• Symptômes cibles, interactions

médicamenteuses, effetsindésirables (++ neurologiques)

• Pouls, tension, température ++(syndrome malin)

PSYCHIATRIQUES

→ sédation,somnolence,indifférence

psychomotrice,dépression,angoisse, syndrome

confusionnel (éviter Lithium +neuroleptique)

NEURO-VÉGÉTATIFS

→ HypoTAorthostatique,tachycardie,

effetsatropiniques

ENDOCRINIENS

→ Prise de poids,aménorrhée,galactorrhée,

hyper–prolactinémie,gynécomastie,impuissance,

frigidité

SYNDROME MALIN

(mortalité : 20%)→ Fièvre à 40°,

pâleur,sueurs ++,polypnée,

TA instable,tachycardie,hypertonie

musculaire (CPK),conscience

normale

DIVERS

• Peau :photosensibilisation,pigmentation,réactions allergiques

• Hépatite cholestatique(LARGACTIL®), dépôts cornéens,cristalliniens, rétinite pigmentaire,leucopénie,agranulocytose

EFFETS INDÉSIRABLES

NEUROLOGIQUES

• Aggravation d'une comitialité• Court terme = dyskinésies aiguës : crises dystoniques : trismus, contractures,

torticolis, opisthotonos, protraction linguale, crises oculogyres, mouvementd'enroulement, blépharospasme → dose indépendant, traitement paranticholinergiques en IM, réversible

• Moyen terme - syndrome extra-pyramidal : akinésie, hypertonie plastique, tremblements → traitement anticholinergique

- syndrome hyperkinétique (akinéto-hypertonique), akathisie, tasikinésie, hyperkinésie → traitement par benzodiazépine

• Long terme = dyskinésies tardives (10%), femme 50 ans ++ : balancements du tronc,dyskinésies bucco-linguo-faciales (Rabbit syndrome), mouvements choréiformes→ aggravées par les anticholinergiques, persistent après l'arrêt du traitement

CONTRE-INDICATIONS

ANXIOLYTIQUESPrincipes et règles d’utilisaton


JUIN 1999

Dr G. MASSEMission Nationale

Appui Santé Mentale Paris

AventisInternat 380

PRESCRIPTION : POURQUOI ET COMMENT ?

• La prescription d’anxiolytiques n’est pas un geste systématique enprésence d’une “anxiété-symptôme”

• Elle vise à réduire une symtomatologie paroxystique ou pénible, pourpermettre la prise en compte des problèmes sous-jacents

• Posologies initiales modérées puis progressivement croissantes

• Répartition des prises selon la demi-vie

• Limitation de la durée du traitement à quelques semaines

• Se méfier des potentialisations : alcool, neuroleptiques, hypnotiques...

INCIDENTS

• Somnolence et insomnie

• Dépendance psychique (auto-médication)

• Dépendance physique (abus toxicomaniaques)

ACCIDENTS

= Intoxication aiguë dans un contexte suicidaire (risque plus importantavec les carbamates : collapsus)

Diazepam comprimés à 2, 5 et 10 mg longue 2 à 30 mg(VALIUM®)

Clorazepate gélules à 5 et 10 mg (TRANXÈNE®) comprimés à 50 mg longue 10 à 50 mg

ampoules à 20 et 50 mg

Oxazepam comprimés à 10 et 50 mg courte 15 à 150 mg(SÉRESTA®) ampoules à 10 mg

Lorazepam comprimés à 1 et 2,5 mg courte 4 à 12 mg(TÉMESTA®)

Clobazam comprimés à 10 et 20 mg 10 à 60 mg(URBANYL®)

Meprobamate comprimés à 250 et 400 mg 1200 à 1600 mg(EQUANIL®) ampoules à 400 mg

CONTRE-INDICATIONS

• Myasthénie

• Insuffisance respiratoire décompensée

• Sujet âgé : prudence car risque de somnolence, hypotonie et incoordination

PRÉSENTATION DEMI-VIE POSOLOGIE

• Grossesse • Insuffisance rénale• Déplétion hydro-sodée,

régime hyposodé, diurétique

• Hypothyroïdie• Insuffisance cardiaque• Compliance impossible

LITHIUMPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999




ACCÈS MANIAQUES PRÉVENTION DE LA MALADIEMANIACO-DÉPRESSIVE

SCHIZOPHRÉNIEDYSTHYMIQUE

LITHIUM

BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE• Ionogramme sanguin (natrémie++)• Urée, créatinine, ECBU, HLM• S'assurer de l'absence de grossesse• Bilan thyroïdien : T3-T4-TSH• ECG

SURVEILLANCE• Clinique ++• Lithiémie : le matin à jeûn jusqu’à

équilibre (0,6-1,2 mmol/l), mensuelpendant un an puis tous les 3 mois

• Dosage intra-érythrocytaire (N=1/2 tauxplasmatique) : marqueur précoce del’intoxication

• Bilan rénal, T3-T4-TSH/an

MODALITÉS• TÉRALITHE® : - cp. séc. 250mg :

à dose progressive 3 cp/j en 2–3 prisesaux repas puis augmenter par palier de1 cp/semaine jusqu’à posologie efficacenon toxique (taux thérapeutiques sur3 prélèvements à 8 j d’intervalle)


� Neuro-psychiatriques :• Abattement, passivité, indifférence, amnésie,• Tremblement digital, dysarthrie

� Endocriniens :• Prise de poids (70%)• Goître euthyroïdien (15%), hypothyroïdie • Polyuro-polydipsie

� Cardiologiques :• ESV, bradycardie sinusale, aplatissement des ondes T, myocardite (exceptionnel)

� Digestifs (++) :• Nausées, goût métallique, sécheresse buccale, diarrhée, gastralgies

� Divers• Syndrome néphrotique (G.E.M.), éruption acnéiforme, alopécie, psoriasis,

hyperleucocytose, lymphopénie

RÈGLES D’UTILISATION

SURDOSAGE

� Prodromes (1,5 à 2 mmol/l) :• Asthénie, somnolence, troubles digestifs +++

(vomissements, diarrhées), tremblements� Etat :

• Syndrome cérébelleux (ataxie, vertiges), dysarthrie• Confusion, coma hyperéflexique, crises comitiales• ECG : troubles de la repolarisation et du rythme

(élargissement QRS) • Oligoanurie (2 mmol/l) => EER

CONTRE-INDICATIONS

381b

ANTIDÉPRESSEURSPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999




• États dépressifs• TOC• Prévention des

attaques de panique,névrose d'angoisse

• Énurésie, terreursnocturnes

• Douleurs rebelles,migraine, névralgiedu VII, douleurspost-zostérienne

• Éjaculation précoce,certaines obésités

ANTIDÉPRESSEURS

BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE(pour les tricycliques)

• Recherche d'un glaucome• Recherche d'un adénome prostatique• Bilan cardio-vasculaire (ECG)• Prudence si :

- sujet âgé, épilepsie- insuffisance cardiaque, coronaire, hépatique, rénale- tendance suicidaire +++

SURVEILLANCE• Clinique (évolution de la symptomatologie)• Pouls, PA, transit, diurèse, sommeil• Dosage plasmatique des tricycliques

MODALITÉS• Débuter à dose progressive (posologie minimale efficace)• Prévenir et corriger les effets secondaires : DUPHALAC®,

HEPT-A-MYL®, anticholinergiques, ARTISIAL®…• Délai d'action 15 jours, en cas d'inefficacité attendre

au moins 3 semaines avant de changer de produit


� Psychiatriques (commun à tous les antidépresseurs)Réactivation anxieuse ou délirante, levée d'inhibition avec risque de raptus suicidaire, inversion de l'humeur

� Avec les tricycliques• Effets atropiniques• Effets centraux : insomnie, anxiété, somnolence diurne, asthénie, confusion (++ âgé), convulsions,

tremblement digital• Divers

- bouffées vasomotrices, sueurs- impuissance, retard d'éjaculation, frigidité, prise de poids- sueurs, rash cutané, paresthésies- troubles du rythme, de la conduction et de la repolarisation

� Avec les autres antidépresseurs• PROZAC® : nausées, nervosité, insomnie, tremblements, anorexie, SIADH (rare)• STABLON® : douleurs abdominales, anorexie, cauchemars• ATHYMIL® : somnolence, constipation, agranulocytose (rare)

SURDOSAGE

� Intoxication aux tricycliques• Convulsions, coma hypertonique peu profond, mydriase,

myoclonies, tremblements• Sécheresse de la bouche, rétention urinaire• Cardio-vasculaires :

- hypotension, tachycardie, choc cardiogénique- ECG : tachycardie sinusale, troubles de la repolarisation

et de la conduction, torsades de pointe� Autres

Syndrome sérotoninergique : agitation, confusion ;tachycardie, hyperthermie ; myoclonies ; tremblements,hyperactivité ; diarrhée

• Tricycliques (ANAFRANIL®, TOFRANIL®, LAROXYL®)- glaucome à angle fermé, adénome- grossesse (1er trimestre)- IMAO non sélectif (wash-out de 3 semaines)- épilepsie- trouble du rythme, infarctus récent, insuffisance

cardiaque

• Autres :PROZAC®, STABLON®,ATHYMIL®, VIVALAN®,MOCLAMINE® :grossesse, allaitement,< 15 ans, associationIMAO non sélectif

CONTRE-INDICATIONSINDICATIONS381a


JUIN 1999

Dr A. GEPNER-DEBRUNService de Réanimation polyvalente

Hôpital de Saint-CloudDr L. GALICIER

Service de Médecine InterneCentre hospitalier intercommunal

de Créteil

AventisInternat 382a 382b

AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES(adrenaline, dopamine, dobutamine, salbutamol)

Principes et règles d’utilisation

MÉDICAMENTSEFFETS

GALÉNIQUE INDICATIONSCONTRE- ASSOCIATIONS

PHARMACOLOGIQUES INDICATIONS PROSCRITES

• 2 à 5 γ/kg/mn = Agoniste δ : ↑ du débit de perfusion

rénal, mésentérique, coronaire• 5 à 15 γ/kg/mn

= Agoniste β1 • 15 à 25 γ/kg/mn

= Agoniste α + β1

Agoniste α et β- inotrope ⊕- chronotrope ⊕- dronotrope ⊕- bathmotrope ⊕- bronchodilatation- vasoconstriction ⇒ ↑ PA

Agoniste β1 pur- inotrope ⊕- chronotrope faible- bathmotrope faible- vasodilatation ⇒ • ↑ PA seulement si bas débit

• ↓ PA si hypovolémie

⇒ ↑ débitcardiaqueet VO2

- bronchodilatation- vasoconstriction locale

- bronchodilatation- vasoconstriction- initrope faible- dromotrope ⊕- chronotrope ⊕- bathmotrope ⊕

• Spray• Poudre (turbuhaler)

⇒ s’assurer de la bonnetechnique de l’administration

• Aérosols (ampoule)

• Ampoule ⇒ voie SC 1amp à 0,5 mg/4 à 6 h⇒ voie IV 0,2 γ/kg/mn en

attaque, puis 0,5 à 1,5 mg/h,patient scopé

• Bronchospasme - asthme- asthme aigu grave- BPCO

• Asthme aigu grave• Tocolyse• Certaines dystocies

Allergie aux constituants• Halogénés• IMAO

• IDM• Angor instable• Angor sévère• Infection amniotique• Trouble du rythme

± hyperthyroïdie

• Halogénés• IMAO

• Ampoule 0,25 ; 1 et 5 mg• Posologie selon indications

• Ampoule 250 mg• Posologie 5 à 10 γ/kg/mn

• Ampoule 200 et 50 mg

• Chocs- anaphylacique- septique- cardiogénique

• Arrêt cardiaque• Œdème de QUINCKE

• Laryngite obstructive de l’enfant (aérosol)

• Angor• HTA• CMO• Trouble du rythme

grave

• CMO

• Phéochronocytome• Tachycardie

ventriculaire• ESV nombreuses• CMO si > 5 j/kg/mn

• Halogénés• IMAO• Tricycliques

• Halogénés• IMAO• Tricycliques

• Choc cardiogénique• IVG aiguë

• États de chocs, surtout septique maisaussi cardiogénique

INHALÉS- BRICANYL®

- VENTOLINE®

- MAXAIR®

IV ou SC- BRICANYL®

- SALBUTAMOL®

- VENTOLINE®

⇒ ↑ débitcardiaqueADRÉNALINE

DOBUTAMINE

ANGIONISTES �2

PURS

DOPAMINE

Précautions d’emploi communes au médicaments des états de chocs : - patient scopé, monitoring de la PA- posologie progressive jusqu’à la dose minimale efficace, sevrage progressif- correction de toute hypovolémie- pas de dilution dans les solutés alcalins (inactivation)

BÊTA-BLOQUEURSPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr L. GALICIERService de Médecine Interne

Centre hospitalierintercommunal de Créteil


MODE D’ACTION

Antagonisme compétitif descatécholamines au niveau desrécepteurs �-adrénergiques

INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS

RELATIVES

• BPCO, • Diabète traité par

hypoglycémiant, • Phéochromocytome, • Risque de choc anaphylactique, • Insuffisance rénale : choisir un

produit à élimination hépatique • Insuffisance hépatique : choisir un produit à élimination rénale• Grossesse : surveiller le nouveau-né pendant 5 jours• Allaitement : seul le propranolol est autorisé

• Bradycardie• BAV • IVG• Hypotension

• Crise d’asthme• RAYNAUD

• Éruptionpsoriasiforme

• Troubles digestifs• Hypoglycémie• Sécheresse

lacrymale

• Aggravation deschocsanaphylactiques

• Cauchemars• Insomnie• Impuissance

PHARMACOLOGIE

• Liposolubles (élimination hépatique) ou hydrosolubles(élimination rénale)

• Avec ou sans activité sympatique intrinsèque (ASI)• Cardiosélectifs (�1 sélectif) ou non

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

• Ne jamais arrêter brutalementchez le sujet coronarien.

• Introduire progressivementjusqu’à ce que la FC soitdiminuée de 25 %

• HTA• Insuffisance coronarienne • CMO• Ralentir flutter et ACFA• Prévenir les tachycardies

jonctionnelles• Hyperthyroïdie : manifestations

cardio-vasculaires• Migraine• Algie faciale• Tremblement essentiel, trac

• VO grade II• Algodystrophie• Glaucome à angle ouvert

(collyre)• Indications particulières :

- Sotalol (activité amiodarone-like) : arythmie supra-ventriculaire et ventriculaire

- Carvedilol (introductionhospitalière) : insuffisancecardiaque

Produit ASI Sélectivité �-1 Élimination SpécialitéAcébutolol + + mixte SECTRAL®

Métoprolol 0 + foie SÉLOKEN®

Aténolol 0 ++ rein TÉNORMINE®

Propranolol 0 0 foie AVLOCARDYL®

Pindolol +++ 0 mixte VISKEN®

Labétolol 0 0 mixte TRANDATE®

Sotalol 0 0 rein SOTALEX®

Carvédilol 0 0 foie KREDEX®

EFFETS SECONDAIRES

BÊTA-BLOQUEURS

FORMELLES

• Asthme,• Bradycardie < 45 mn, • Insuffisance cardiaque congestive

non contrôlée, • BAV de haut degré non appareillé, • RAYNAUD (si cardiosélectif et sans ASI)

382a

ATROPINEPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr A. GEPNER-DEBRUNService de Réanimation

polyvalenteHôpital de Saint-Cloud

AventisInternat 383

GALÉNIQUE

• Comprimés, ampoules, collyres• Posologie : 1/4 à 1 mg SC, per os ou IV

CONTRE-INDICATIONS

• Glaucome à angle fermé• Adénome prostatique

EFFETS PHARMACOLOGIQUES

⇒ Inhibition compétitive des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine

• Mydriase, paralysie de l’accomodation, augmentationde la pression oculaire

• Tachycardie sinusale• Dilatation bronchique• Réduction des sécrétions, (bronchiques, digestives …)• Contraction du sphincter vésical• Sédatifs

EFFETS SECONDAIRES

• Bouchon muqueux bronchique• Hyposialie, constipation• Dysurie, rétention vésicale• Troubles de l’accomodation, glaucome aigu• Tachycardie• Intoxication : convulsions, coma, paralysie respiratoire

⇒ antidotes : pilocarpine et anticholinestérasiques

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

• Anesthésiologie : prémédication pour réduire l’hypersécrétion bronchiqueet digestive, réduction des réflexes vagaux, diminution du réflexe oculo-cardiaque chez l’enfant (chirurgie du strabisme)

• Gastro-entérologie : anti-sécrétoire gastrique (ulcère)• Pneumologie : bronchodilatateur et antisécrétoire• Ophtalmologie : mydriatique (Mydriaticum®)• Cardiologie : antagonisme des bradycardies sous ß-bloquants et de

l’hypertonie vagale, bradycardie sinusale, BSA• Neurologie : Maladie de PARKINSON (Artane®, Akineton®), antagoniste des

effets secondaires des neuroleptiques• Antidote des intoxications aux organo-phosphorés anticholinestérasiques

ATROPINE

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2Principes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr W. BERREBIService de Gastro-entérologie

Hôpital Cochin, Paris


MODE D'ACTION Antagonisme des récepteurs histaminiques H2 entraînant une inhibition de la sécrétion acide gastrique

Hypersensibilité aux différentes molécules

Grossesse, allaitement, insuffisance rénale (réduire la posologie selon la créatininémie)

Céphalées, vertiges, confusion mentale (sujet âgé, insuffisance rénale), troubles digestifs, hépatite, bradycardie sinusale,perturbations de la formule sanguine

Insuffisance hépatiquePrise d'anti-acides (à distance)

GalactorrhéeImpuissanceGynécomastie

Insuffisance hépatique Insuffisance hépatiqueSujet âgé

Ranitidine (AZANTAC®, RANIPLEX®)Per os : cps 150 et 300 mgInj. : 50 mg iv, im

Famotidine (PEPDINE®)Per os : cps 20 et 40 mgInj. : 20 mg iv

Nizatidine (NIZAXID®)Per os : gel. 150 et 300 mgInj. : 100 mg iv

Cimétidine (TAGAMET®)Per os : cps 400 et 800 mgInj. : 200 mg iv, im

Ulcère gastrique ou duodénal300 mg/j 4 à 6 semaines (1 prise)

Œsophagite par RGO (stades I et II)300 mg/j (2 prises)

Tt d'entretien de l'ulcère duodénal150 mg/j

Syndrome de Zollinger-Ellison600 à 1200 mg/j

Ulcère gastrique ou duodénal40 mg/j 4 à 8 semaines

Œsophagite par RGO (stades III et IV)40 mg/j (2 prises)



Ulcère gastrique ou duodénal300 mg/j (1 prise)

Œsophagite par RGO300 mg/j (2 prises)


Syndrome de ZEZ :600 à 1200 mg/j

Ulcère gastrique ou duodénal800 mg/j



Syndrome de ZEZ :600 à 1200 mg/j

PRINCIPE ACTIFVOIE D'ADMINISTRATION

INDICATIONSPOSOLOGIES

CONTRE-INDICATION

PRÉCAUTIONSD'EMPLOI

PRINCIPAUX EFFETSINDÉSIRABLES

384b

INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONSPrincipes et règles d’utilisation


JUIN 1999

Dr W. BERREBIService de Gastro-entérologie

Hôpital Cochin, Paris


MODE D'ACTION Inhibition spécifique de la pompe à protons H+K+ ATPase de la cellule pariétale gastrique

Allaitement

Grossesse

Allaitement

Grossesse

Allaitement

Grossesse

RaresTroubles du transit, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, éruption cutanée

Troubles hématologiquesElévation des transaminasesConfusion mentale, syndrome hallucinatoire(sujet âgé, insuffisance hépatique)

Troubles hématologiquesElévation des transaminases

Oméprazole (MOPRAL®, ZOLTUM®)Per os : gél à 10 et 20 mgInj. : 40 mg iv

Lanzoprazole (LANZOR®, OGAST®)Per os : gél à 15 et 30 mg

Pantoprazole (INIPOMP®, EUPANTOL®)Per os : cps à 40 mg

Reflux gastro-œsophagien : 10 mg/jŒsophagite par reflux : 20 mg/jŒsophagite III et IV (tt entretien) : 10 à 20 mg/j

Ulcère gastrique ou duodénal : 20 mg/jPrévention des complications des AINS : 20 mg/jEradication d’Helicobacter pylori : 40 mg/j

Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg/j voireplus (40 mg/j iv si voie orale impossible)

Reflux gastro-œsophagien : 15 mg/jŒsophagite par reflux : 30 mg/jUlcère gastrique ou duodénal : 30 mg/jPrévention des complications des AINS : 30 mg/jEradication d'Helicobacter pylori : 60 mg/jMaladie ulcéreuse duodénale (tt entretien) :15 mg/jSyndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg/j voire plus

Reflux gastro-œsophagien :Œsophagite par reflux : 40 mg/j

Ulcère gastrique ou duodénal : 40 mg/jPrévention des complications des AINS : 30 mg/jEradication d'HP : 60 mg/jMaladie ulcéreuse duodénale (tt entretien) :15 mg/j

Syndrome de ZE : 60 mg/j voire plus

PRINCIPE ACTIFVOIE D'ADMINISTRATION

INDICATIONSPOSOLOGIES

CONTRE-INDICATION

PRÉCAUTIONSD'EMPLOI

PRINCIPAUX EFFETSINDÉSIRABLES

384a

idem + hypoglycémie,cholestase

PRODUIT PRESCRIPTION PROPRIÉTÉS CENTRAL / PÉRIPHÉRIQUE CONTRE-INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES

ANALGÉSIQUESPrincipes et règles d’utilisation, posologie de la morphine et de ses dérivés


JUIN 1999

Dr L. GALICIERService de Médecine Interne

Centre hospitalierintercommunal de Créteil

AventisInternat 385

AnalgésiqueAntipyrétiqueAnti-inflammatoire à forte dose (> 3 g/j)

• Insuffisance hépatique• Allergie au produit• Allergie au produit• Ulcère gastro-duodénal• Risque hémorragique• Virose (Sd de REYE)• Grossesse 3ème trimestre• Association au Méthotrexate• ATCD d’agranulocytose• Allergie au produit ou à l’aspirine• Enfant < 15 ans• Déficit en G6PD• Allergie au produit • Association aux �-• Angor• IVG• Déficit en G6PD• Épilepsie• Glaucome à angle fermé• Adénome de la prostate• Enfant < 15 ans

• Hépatotoxicité à dose élevée

DAFALGAN® 500 : 1 g x 3/j

ASPEGIC® 1000 : 1 g x 3/j

Souvent en association à un antispasmodiqueanticholinergique VISCERALGINE® FORTE :

1 à 2 g x 3/j, 1 à 3 amp IM ou IVL x 3/j

IDARAC® 200 mg :1 à 2 g x 3/j

ACUPAN® 20 mg :1 amp IM ou IVL/4 h

• Allergie• Gastrotoxicité• Allongement du TS• Sd de REYE

• Agranulocytose• Allergie• Coloration rouge des

urines

• Allergie• Troubles digestifs• Hypotension• Insuffisance rénale

• Somnolence, sueurs• Nausées• Effets atropiniques

Règle des 28 jours, ordonnance sécuriséeEn 2 prises/j espacées de 12 h, MOSCOTIN®,

SKENAN® LP, dose double de la voie SC

Paracétamol

Salicylés

Analgésique

AnalgésiqueAntipyrétique

Noramidopyrine

Floctafénine


Néfopam

Codéine

Dihydrocodéine

Dextropropoxyphène

Tramadol

Agoniste-antagonistemorphinique

Morphine orale

Morphine parentérale

DAFALGAN® CODÉINE 500 : 1 à 2 x 3/j

DICODIN® LP 60 mg : 1 x 2/j

ANTALVIC® : 3 à 6/jDIANTALVIC® (+ paracétamol) : 1 à 2 x 3/j

TOPALGIC® : 1 à 2 gél ou 1 amp IVL/4 à 6 h

Règle des 7 jours, ordonnance sécuriséeDOLOSAL®, TEMGESIC®, PALFIUM®, NUBAIN®

Règle des 7 jours, ordonnance sécuriséeVoie SC : 10 mg/4 à 6 h, augmenter par paliers de 30%

Voie IV : débuter par un bolus de 1 mg/10 kg puis relais SC ou IV/SE

Voie percutanée : DUROGÉSIC®

0,1 mg de fentanyl = 10 mg de morphine


Analgésique

Analgésique

P

C

C

C

• Constipation• Nausées• Sédation• Dysphonie• Confusion• Vertige• Hypotension• Bradycardie+ pour niveau III :

dépendance, ↑ PIC, du tonus du sphincterd’Oddi et risque deglobe vésical

• Constipation• Nausées• Somnolence

I

IIa

IIb

IIIa

IIIb

NIV

EA

U

CAnalgésique

• Insuffisance respiratoire (sauf dextropropoxyphène)

• Insuffisance hépatique• Sd abdominal sans étiologie• TC, HTIC, convulsions• Alcool, DT• Allergie au produit • 2ème partie du travail,

allaitement• Insuffisance rénale

(dextropropoxyphène)

LA DOULEURMoyens et stratégie thérapeutiques


JUIN 1999

Dr J.N. MUNCKService d’HématologieInstitut Gustave Roussy

Villejuif

AventisInternat 386

ANALGÉSIQUES

• Palier I (antalgiques périphériques)Aspirine : 4 g/j max inj, 6 g/j max p.o.Paracétamol +++ : 3g/jAINS à action antalgique :propioniques, anthraniliques

• Palier II (opioïdes mineurs)Codéine : dihydrocodéine ou codéine-paracétamol (effets ind. : constipation,nausées, somnolence)Dextropropoxyphène : seul ouassocié au paracétamol(effets ind. : allergies, nausées)

• Palier III (morphiniques, prescription sur carnet à souche)Agonistes purs : morphine chlorydrate (p.o., iv, sc, toutes les 4h),morphine sulfate (p.o., toutes les 12h)Dose : 60 à 240 mg voire plusEffets ind. : constipation, nausées, vomissements, sédation,confusion, myosisSurdosage : hallucinations, dépression respiratoire, comaAntidote : naloxoneAutres agonistes : péthidine, dextromoramideAgoniste partiel : buprénorphine (im, sc, p.o. ; toutes les 8 h)Agonistes-antagonistes : nalbuphine, pentazocine (Respecter un intervale libre si prescription d’agonistes pursavant ou après)

ÉTIOLOGIQUE

ll s’applique à la douleur aiguë qui peut constituer l’expressioninitiale isolée d’une pathologie. Elle déclenche la recherche de sa cause mais cette recherche ne justifie pas de ne pas la traiter. La douleur chronique pose surtoutle problème du traitementsymptomatique et du soutien.

• Voie orale préférentielle• Paliers successifs (sauf si

douleur intense d’emblée)• Doses déterminées

individuellement

DE SOUTIEN

• Écoute• Soutien psychologique• Psychotropes

• Espacement des prisesadapté à la demi-vie (pas de traitement à lademande)

• Prévention des effetsindésirables

AUTRES TRAITEMENTS

Co-analgésiquesTricycliques, anti-épileptiques (carbamazépine) : douleurs neurogènes.Corticoïdes, AINSMyorelaxants, antispasmodiquesBlocs nerveux (anesthésiques)Morphine épiduraleNeurochirurgie

LOCALISER LA DOULEUR

• Douleur localisée à une lésion• Douleur projetée• Douleur référée

PRÉCISER LA PÉRIODEDOULOUREUSE

• Douleur continue• Rythmicité

CATÉGORISER LA DOULEUR

• Excès de nociception• Défaut d’inhibition

ÉTABLIR LA CAUSE

• Conséquence de la maladie• Iatrogénie

ÉVALUER LA DOULEUR

• Échelles globales (visuelle,analogique, verbale,…)

• Suivi évolutif sous traitement

SYMPTOMATIQUE

TRAITEMENT

LES SOINS PALLIATIFS ET DE CONFORTMise en œuvre et aspects éthiques


JUIN 1999


Villejuif

AventisInternat 387

CONFORT DE SURVIE DU MALADE SANS INVESTIGATION OU TRAITEMENT INUTILE ENCONSIDÉRANT LA MORT COMME UN PHÉNOMÈNE NATUREL À NE PAS PROVOQUER

PRISE EN CHARGE GLOBALE du malade (et de son entourage) en phase terminale de l’évolution d’une pathologie non curable en complément du traitement symptômatique selon une logique éthique, médicale et économique

SOUFFRANCE PSYCHOLOGIQUE

• Respect des réactions de défense(révolte, déni, demande detraitements)

• Visites non médicales• Traitement psychotrope

L’ENTOURAGE

• Réaction de défense• É tapes du deuil• Aspects sociaux

LES SOIGNANTS

• Discours adapté au malade• Privilégier la communication

LE MALADE

TRAITEMENT SYMPTÔMATIQUE ET MAINTIENDES GRANDES FONCTIONS

• Traitement d’une douleur physique. Rechercher son origine si d’apparitionrécente (métastase osseuse, épidurite)

• Traitement d’une constipation• Traitement d’un syndrome occlusif (évacuation d’un fécalome, voire dérivation

si en rapport avec la pathologie initiale)• Traitement local d’escarres• Correction de troubles métaboliques (hypercalcémie, deshydratation…)• Sondage urinaire si rétention• Soins buccaux et nutrition adaptée• Traitement d’une fièvre• Traitement de troubles digestifs (nausées, vomissements).

Origine iatrogène ?• Aide à la mobilité si possible

SOUFFRANCE SOCIALE

• Perturbation sociale liée à la maladie

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES (hormonothérapie incluse)Classification


JUIN 1999


Villejuif


CYTOTOXIQUES

ACTIFS SUR LA SYNTHÈSE D’ADN= antimétabolites

• Analogue de l’acide folique := Méthotrexate (inhibition de la thymidilate

synthétase)• Analogues des bases pyrimidiques :

- de la cytidine : Cytarabine, Gemcitabine- de l’uracile : 5 fluoro-uracile

• Analogues des bases puriques : - de la guanine : Mercaptopurine- de l’adénime : Fludarabine, Cladribine

• Inhibiteur de la ribonucléotide réductase := Hydroxy-urée

ACTIFS SUR L’ADN CONSTITUÉ

• Agents alkylants : → création de ponts covalents intra ou interbrins- Moutardes : Cyclophosphamide, Melphalan,

Chlorméthine…- Nitroso-urées : Carmustine- Sels de platine : Cisplatine, Carboplatine,

Oxaliplatine• Inducteurs de coupures de l’ADN :

- Antitopoisomérase I : Irinotécan, Topotecan- Antitopoisomérase II : Doxorubicine,

Daunorubicine, Etoposide- Autres : Bléomycine

CANCER DU SEIN

• Anti-œstrogène = Tamoxigène• Progestatifs• Inhibiteurs de l’aromatase =

Aminoglutéthimide

(en DCI, selon le site d’action)

ACTIFS SUR LE FUSEAU MITOTIQUE= antimitotiques

• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline :Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine

• Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline :Taxanes : Docétaxel, Paclitaxel

HORMONOTHÉRAPIE INTERFÉRON ALPHA

CANCER DE LA PROSTATE

• Anti-androgènes = Flutamide• Œstrogènes = Diéthylstilbestrol• Analogues de la LH-RH = Triptoréline

(ALPHA 2A et 2B))• Effet anti-prolifératif = cytostatique• Effet immunomodulateur (sur les cellules NK ++)

388b

JUIN 1999

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES (hormonothérapie incluse)Principaux effets secondaires



Villejuif


EFFETS SECONDAIRES

COMMUNS PARTICULIERS

IMMÉDIATS

• Nausées/vomissements→ prévention ettraitement par sétrons et métoclopramide

• Syndrome de lyse :hyperuricémie etinsuffisance rénale(hématologie aiguë)

RAPIDES= hématotoxicité

• Survenue en 8 à 15 jours• Constante• Dose dépendante• Traitement curatif :

- PN < 500 et fièvre :hémoculture puis AB à large spectre

- plaquettes < 10 000 et/ousyndrome hémorragique :transfusions

• Traitement préventif :- Pas de chimiothérapie

si PN < 2000 et/ouplaquettes < 100 000

- G-CSF ou GM-CSF si : . aplasie fébrile à la cure

précédente. chimiothérapie à

fortes doses

RETARDÉS OU PROLONGÉS

• Stérilité• Ménopause précoce • Myélodysplasies• Leucémies secondaires

(délai = 1-5 ans)

IMMÉDIATS

• Fièvre : Bléomycine,Cytarabine

• Choc : Paclitaxel• Œdèmes : Docétaxel• Angor, mort subite :

5 FU en perfusioncontinue

RAPIDES

• Insuffisance rénale :Cisplatine (hyperhydratationavant chaque cure)

• Diarrhées : Irinotécan,Topotécan, 5 FU

• Mucite : 5 FU, Doxorubicine

RETARDÉS OU PROLONGÉS

liés à la dose cumulée

• Insuffisance cardiaque :Doxorubicine (si dose totale> 550 mg/m2)

• Fibrose pulmonaire :Bléomycine (si dose totale> 250 mg/m2)

• Insuffisance rénalechronique : Cisplatine

• Polynévrite sensitivo-motrice : - tous les antimitotiques- sels de platine- taxanes

388a

RADIOTHÉRAPIENotions radiobiologiques, principaux effets secondaires


JUIN 1999


Villejuif

AventisInternat 389

OUTILS

• Electrons (accélérateur linéaire)• Rayonnement X (cobalt 60) ou γ (accélérateur)

MOYENS

• Dose en grays (joules/kg)• Fractionnement - étalement des doses

ALTÉRATION DE L’ADN


MORT CELLULAIREImmédiate et différée

Touchant surtout les cellulesmalignes mais aussiles cellules saines

FACTEURS DE RADIOSENSIBILITÉ

• Cellules en division• Phase G/M du cycle• Type histologique• Radiosensibilisants (chimio)• Hyperthermie• Augmentation de la dose• Diminution de l’étalement

Effet photoélectrique (excitation des électrons)� Effet Compton (diffusion de photons)

Ionisation (éjections des électrons)

FACTEURS DE RADIOPROTECTION• Fractionnement (réparation de

lésions non létales dans le tissu sain)• Groupements thiols (radicaux libres)

Organes Effets

Aigus Tardifs

Epiderme Epithélite Fibrose

Muqueuses Mucite ScléroseUlcérations

Foie Cytolyse Thromboseveinecentrolobulaire

Rein Atrophie

Poumon Œdème Fibrose

Cœur Péricardite Tr. du rythme,de conductionCoronaropathie

Moëlle Aplasie Aplasieosseuse définitive

SNC Œdème DémyélinisationHIC Nécrose

Effet indirect Effet direct

thérapeutique

Health & Medicine

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