Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Université Mohammed V Souissi - Rabat

Faculté de Médecine et de Pharmacie

Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie

Pr.Y. CHERRAH

Suivi thérapeutique pharmacologique

des médicaments

Pr. S. SERRAGUI

Objectifs du cours

1- Connaître les principes généraux du Suivi Thérapeutique

Pharmacologique

2-Comprendre les principes qui gouvernent l’individualisation

posologique à la lumière des résultats de concentration sanguine de

médicament

3-Découvrir le rôle que peut jouer le pharmacien dans le

développement du Suivi Thérapeutique Pharmacologique dans une

structure hospitalière

Plan

-Introduction

-Définition du STP

-Pour quels médicaments, le STP est utile?

-Paramètres à mesurer

-Démarche du STP

-Exemple de Guidelines de STP

-Cas clinique

-Rôles du pharmacien dans la mise en place d’une structure de STP dans un hôpital

-Conclusion

Introduction

Administrer un médicament Avoir l’effet thérapeutique

++ Facteurs

PK PD Liés au patient

*Absorption : interaction avec Pb de sensibilité Age, sexe

alimentation ou méd polymorphisme génétique Poids, Taille

*Métabolisme : induction ou inhibition Interaction au niveau cible Appartenance ethnique

enzymatique Pathologies

CytP450 (génétique)

*Elimination : insuffisance hépatique

insuffisance rénale

Introduction

►Un constat pratique :

●Une même dose de médicament, administrée à différents

patients, ne conduit pas au même résultat.

● Une même dose correspondent différentes concentrations et

différents effets

►Comment déterminer la dose permettant d’obtenir un effet ou une

concentration préalablement choisie, pour un patient donné?

Introduction

Rationalisation de l'usage des médicaments en individualisant la

posologie ⇒ Optimisation :

⇒ SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

Taux sanguin D’UN EFFET OBJECTIVABLE

Définitions

► Suivi (monitoring) thérapeutique des concentrations de médicaments= Therapeutic drug monitoring (TDM)

► Mesure de la concentration sanguine du médicament administré à un patient, dans le but d’adapter individuellement sa posologie

► Viser la « fourchette thérapeutique »

Pour quels médicaments , le STP est utile?

La sélection des médicaments pour qui le STP est utile se fait en

fonction de :

1-Critères pharmacocinétiques

2-Critères pharmacodynamiques

3-Critères cliniques

Niveaux de recommandation



fonction de :




Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacocinétiques (1)

► Connaissances pharmacocinétiques adéquates sur le médicament :

Ex : phénytoine : Cinétique d’ordre zéro

Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacocinétiques (2)

► Cinétique présentant de grands écarts interindividuelles

► Faible variabilité intra-individuelle de la disposition du médicament



fonction de :




Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacodynamiques (1)

► Zone thérapeutique étroit :

Ex de médicaments à marge thérapeutique étroite : Antiépileptiques :

●Phénobarbital

● Acide valproique

● Carbamazépine

● Phénytoine


► Efficacité concentration – dépendante : AMINOSIDES

● Objectif : Cmax la plus élevée (bactéricidie)

● Atteinte de la clairance rénale : espacer les prises au lieu de

diminuer la dose


► Efficacité temps – dépendante : BETA-LACTAMINES

● Objectif : Maintenir Cmin au dessus de la CMI

► Effets réversibles en cas d’adaptation posologique



fonction de :




Pour quels médicaments, le STP est utile?

Critères cliniques

► Etat clinique insatisfaisant :

● Echec thérapeutique (crises convulsives survenant malgré un traitement antiépileptique )

● Manifestations toxiques (survenue de syndromes gastro-intestinaux sous anti-inflammatoires)

► Facteurs individuels perturbant la PK : maladies hépatiques, rénales, gastro-intestinales, cardiaques, interactions médicamenteuses, nouveau-nés, enfants, personnes âgées, ...

► Suspicion d'une mauvaise observance (compliance)

► Durée de traitement suffisante pour le patient puisse bénéficier d’un programme de STP


Niveau de recommandation


● Cardiotoniques : digoxine, digitoxine

● Antiasthmatiques : théophylline

● Antiépileptiques : phénytoine, carbamazepine, phénobarbital…

● Antidépresseurs : lithium, nortriptyline, amitrityline + nortriptyline…

● Neuroleptiques : halopéridol

● Antitumoraux : méthotréxate

● Immunodépresseurs : cyclosporine, tacrolimus…

● Antibiotiques : gentamicine …

● Antiinflammatoires : salicylate

● Antidysrythmiques : quinidine, lidocaïne…

Paramètres à mesurer (1)

Cmax, Cmin, AUC


►Cmin :

● Le plus fréquemment utilisé en routine ;

● Juste avant la prise suivant ;

● reflète l’accumulation du médicament.

► Cmax :

● Pour médicaments à efficacité concentration-dépendante ;

● cas des aminosides (Cmax 30 minute après la fin de

l’administration).


L’effet bactéricide des aminosides est corrélé à l’augmentation des

concentrations


► AUC :

● Meilleur reflet de l’exposition au médicament ;

●Lourd en pratique courante (plusieurs prélèvements

répétitifs), Phase de développement clinique ;

● Pharmacocinétique de population : Estimation de l’AUC par

formules mathématiques bayésiennes à partir de Cmin ou par méthode

des trapèzes.

Démarches du STP

Démarches du STP

► Il existe 3 Phases :

● Phase pré-analytique

● Phase analytique

● Phase clinique

Phase pré analytique Moment du prélèvement (1)

► Phase cruciale sur laquelle repose l'interprétation correcte des concentrations sanguines des médicaments.

► Le moment du prélèvement : fondé sur de nombreux paramètres :

● Les propriétés pharmacocinétiques du médicament : temps de demi-vie, sa longueur de phase de résorption et/ou de distribution, sa biodisponibilité, sa voie d'administration (voie orale, intramusculaire, intraveineuse), sa forme galénique et sa fréquence de prise sont autant de facteurs importants

● Les raisons cliniques : doute sur l'efficacité du traitement, sur la compliance du patient, toxicité, interférences médicamenteuses, changement de forme galénique et/ou de posologie.

Phase pré analytique Moment du prélèvement (2)

► Moment du prélèvement : Etat d’équilibre (7t1/2)

► Si prélèvement effectué au mauvais moment :

Concentration + élevée/+ faible que celle attendue

fausser l'adaptation de la posologie par le clinicien

entraîner un risque d'inefficacité ou de toxicité (médicaments à

zone thérapeutique étroite)

Phase pré analytique

Mode du prélèvement (1)

► Type de tube utilisé :

● verre ou plastique, tube hépariné ou sec,

● doit être respectée en fonction des recommandations du

laboratoire

►Choix du site de prélèvement : en fonction du mode d’administration

Ex : Prélèvement doit se faire sur le membre opposé au site d'injection

d'une perfusion

Phase pré analytique Informations transmises au laboratoire

Démarches du STP




● Phase clinique

Phase Analytique (1)

►Plusieurs méthodes, les plus fréquemment utilisées :

1-Les dosages immunométriques : dosage

immunoenzymatique (EIA) ; dosage enzyme-multiplied (EMIT) ;

dosage par polarisation de fluorescence (FPIA).

2- Les méthodes chromatographiques : chromatographie

gazeuse (GC) ; chromatographie liquide à haute performance (HPLC).

3-Les méthodes chromatographiques couplées à une détection

par spectrométrie de masse (GC-MS ; LC-MS ; LC-MS/MS)

Phase Analytique (2)

►Critères de choix de la méthode de dosage :

●Spécificité, sensibilité, précision, reproductibilité, rapidité ,

disponibilité, praticabilité et coût.

●Qualification du personnel + laboratoire équipé

●Mode de fonctionnement selon le nombre d’échantillons (en

série, au coup par coup)

●Les méthodes immunologiques sont les plus employées.

●Quelque soit la méthode utilisée : il faut conserver la même

méthode analytique pour le suivi d’un même patient++.

Démarches du STP




● Phase clinique

Phase cliniqueInterprétation (1)

►Un résultat de dosage = un chiffre, comment l’interpréter?

►En connaissant :

● la pharmacocinétique du médicament,

● les facteurs de variabilité liés au patient (co-médication,

conditions physiologiques ou pathologiques, …),

● En incluant toutes les informations transmises au laboratoire

sur la feuille de l’examen

Phase cliniqueInterprétation (2)

► Déterminer si le taux est souhaitable

► Face à des résultats de mesure inattendus :

●Il faut penser aux nombreuses causes d'artefacts possibles:

1-au niveau soit du prélèvement (contamination ou dilution du prélèvement, interférence d'un autre médicament, réactions croisées avec des métabolites)

2-soit du patient (erreur dans les doses administrées, non-compliance )

● Evaluer une adaptation posologique

Exemple de Guidelines du STP

Antiépileptiques

Rôles du pharmacien dans la mise en place d’une structure de STP dans un hôpital

1-promouvoir un usage rationnel et adéquat des mesures de concentrations

sanguines des médicaments en vue d'adapter la posologie de ceux-ci chez les

patients

2-Coordination et encadrement du travail d’interprétation clinique des

concentrations de médicament mesurées au laboratoire

3-Développement d’outils appropriés pour le soutien de cette activité de service

(récolte de données de la littérature, implémentation d’outils logiciels capables

de traiter les résultats de laboratoire).

4-Participation au développement d’études cliniques visant à évaluer le

bénéfice de programmes TDM pour diverses classes de médicaments.

5-Participation au développement et à la validation de nouveaux dosages par

LC-MS/MS pour une utilisation clinique

Conclusion

«Vérifier l'activité thérapeutique du médicament» , n’est pas le seul objectif du STP, mais contribuer à son efficacité et de prévenir sa toxicité :

1-Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques,

● liés à une mauvaise observance

● ou à une dose insuffisante

2-Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médicaments liés à une dose excessive

Cette approche ne remplace pas le suivi clinique, mais peut le compléter par des données objectives

Ce qui est important de retenir dans ce cours

le STP permet

1-D'établir la posologie et le rythme d'administration

2-D'éviter les IA potentielle avec les médicaments associés

3-D’adapter la posologie en fonction de la pathologie, de

l'âge, de l'ethnie..

4-Donc de choisir le bon médicament pour la bonne

personne en fonction des 3 associés, de la

rapidité de l'action que l'on souhaite

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