Stress émotionnel, mémoire et vieillissement

Stress émotionnel, mémoire et vieillissement

Dr. Daniel Béracochéa([email protected])

INCIA, UMR CNRS 5228

Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine

(Dir: Jean-René CAZALETS)

Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan

SYSTEMES DE MEMOIRE

Larry SQUIRE


MEMOIRESEMANTIQUE

(Connaissances)« Je sais que »

Paris est la capitalede la France

MEMOIRESEMANTIQUE

( )« Je sais que »

Paris est la capitalede la France

MEMOIREEPISODIQUE

(autobiographique)« Je me souviens que »Hier, je suis allée à Paris

MEMOIREEPISODIQUE

(autobiographique)« Je me souviens que »Hier, je suis allé à Paris

MEMOIREDECLARATIVE

(Explicite)

MEMOIREDECLARATIVE

(Explicite)

MEMOIRE NONDECLARATIVE

(Implicite)« savoir comment»

MEMOIRE NONDECLARATIVE

(Implicite)« savoir comment»

MEMOIRE A COURT TERME

quelques secondes

MEMOIRE A COURT TERME

quelques secondes

MEMOIRE A LONG TERMEquelques minutesà plusieurs années

MEMOIRE A LONG TERMEquelques minutesà plusieurs années

MEMOIREPROCEDURALE

(savoir faire)faire du vélo

MEMOIREPROCEDURALE

(savoir faire)faire du vélo

AMORCAGEInfluence de laprésentationinconsciented ’éléments

AMORCAGEInfluence de laprésentationinconsciented ’éléments

CONDITIONNEMENTS ’arrêter au feu

rouge

CONDITIONNEMENTS ’arrêter au feu

rouge

connaissances

sensible aux effets modulateurs du stress

(Mc Ewen Curr Opin. Neurobiol. 1995)

MEMOIRE ET EMOTIONS

Réseau « émotionnel»

amygdale

septum

corps mammillaires

thalamus

Aire tegmentale

ventrale

cortex préfrontal

cortex associatifs

cortex périrhinal/aires para-

HPC

cortex entorhinal

hippocampe

Réseau « cognitif»

cortex sensoriels

aff. sensorielles

hippocampe


STRESS ET VIEILLISSEMENT

Les troubles de la mémoire sont en partie liés à une difficulté à indexer une information à un contexte spécifique

Vieillissement

Troubles émotionnels en partie liés à un dysfonctionnement de l’activité de l’axe HPA

Exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’axe HPA

Implication dans les processus mnésiques

Hippocampe


TROUBLES EMOTIONNELS ET DE MEMOIRE AU COURS DU

VIEILLISSEMENT: IMPORTANCE DE LA CORTICOSTERONE

►Stress et restitution mnésique chez la souris jeune adulte

Epreuve de discrimination contextuelle sérielle

Réseaux neuronaux impliqués dans les effets rapides du stress

Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique)

► Stress et restitution mnésique chez la souris âgée

Epreuve de discrimination contextuelle sérielle

Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique)


Etude, chez la souris jeune, des effets du stress sur la mémoire

grâce au test comportemental de la planche à trous

EFFET DU STRESS SUR LE RAPPELEFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL

50 cm50 cm


EPREUVE DSCS : DISCRIMINATIONS

SPATIALES CONTEXTUELLES SERIELLES

5 min

1 min

ou

Stress Pre-test

ACQUISITION

D1 D22 min

Trou renforcé

Paramètre mesuré = % réponses correctes (visites du trou qui était appâté sur le même plancher lors de l’acquisition)

24 h

RETENTION TEST

Célérier et al., Learning & Memory, 2004


EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES

SUCCESSIVESSUCCESSIVES

*

Stressés

**

**

Discrimination 1

Discrimination 2

Mémoire contextuelle

0

20

40

60

Non stressés

% R

épo

ns

es c

orr

ecte

s

Le stress induit une inversion du pattern de rappel par rapport aux souris non stressées

Célérier et al., Learning & Memory, 2004

Célérier et al., 2004


http://learnmem.cshlp.org/content/current

BLA

HPCPFC

Dorsal HPC

StressStress

+

+–

corticosterone

+

Adrenal gland

Quelle est l’importance de la corticostérone dans l’inhibition de la réponse hippocampe-dépendante?

Chauveau et al., 2008; 2009


RESEAUX NEURONAUX IMPLIQUES

D2D1%

Rép

on

ses

Co

rrec

tes

+

- l’hippocampe

Cx FrontalBLA Amg

Délai post stress (minutes)

hasard

**

6

**

1200

10

20

30

40

50

60

% de réponses correctes

D1

D2

OU

DSCSD1D2

**

Co

rtic

os

téro

ne

pla

sm

atiq

ue

(µg

/dl)

Délai post stress (minutes)

6Témoinsanimalerie

60 12030

**

0

2

4

6

8

10

******

EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE

PLASMATIQUE

corticostérone11-désoxy-corticostérone

EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE

métyrapone

11--hydroxylase


Tau

x d

e co

rtic

ost

éro

ne

pla

sm

atiq

ue

(µ/d

l)

métyrapone

excipient

0

5

10

15

20

25

30

Non stressés stressés

***

***

**

StressésNon stressés

Métyrapone

L’augmentation du taux de corticostérone plasmatique

contribue aux effets du stress sur le rappel mnésique.

0

20

40

60

Discrimination 1

Discrimination 2

**

*

StressésNon stressés

Excipient

Mémoire contextuelle

% R

épo

ns

es c

orr

ecte

s


Chauveau et al.,2010

EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE


MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE

Débit 1 µl/min

Cut off : 6 KDa


MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE

EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE

D1

D2

Metyrap

on

e


INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE

Acquisition

6 mn

2 min

6 mn

Discrimination 1 Discrimination 2

24 h

TEST

6 mn

OU

Injection intra-hippocampique de

corticostérone 5 min avant le test chez la souris non stressée

5 min


L’injection intra-hippocampique de corticostérone reproduit les effets rapides du stress sur le rappel

hasard

intra- hippocampique

Contrôlenon stress

**

Contrôle stress

Discrimination 1Discrimination 2

0

20

40

60 **

Contrôle

***

Cort

**

%R

épo

nse

s co

rrec

tes

Histological controls

Chauveau et al.,2010


EFFET DE L’INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE SUR LE RAPPEL

RESUME: EFFETS COGNITIF ET ENDOCRINIEN DU STRESS CHEZ LA SOURIS JEUNE ADULTE

Le stress perturbe le rappel mnésique et induit un profil de rappel inverse à celui observé chez les souris non stressées.

Le profil de rappel est sous-tendu par deux circuits neuronaux distincts qui impliquent:

L’hippocampe en condition non stress Le cortex préfrontal et l’amygdale (BLA) en condition de stress.

Les effets du stress sont associés à l’augmentation de corticostérone dans l’hippocampe puisque l’’injection de corticostérone dans l’hippocampe reproduits les effets du stress sur le rappel.


Le stress et la corticostérone inhibent la réponse (D1), hippocampe-dépendante.

EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL EN SITUATION DE REFERENCE OU DE STRESS


Tronche et al , Neurobiol . Learn. Memory, 2010 ; Behav Brain Research, 2010

Le vieillissement induit une inversion du rappel par rapport aux souris jeunes et une augmentation de la concentration basale de corticostérone hippocampique. Les souris âgées se comportent donc comme des souris jeunes stressées ou porteuses d’une lésion de l’hippocampe

Agées (16 mois)

Jeunes (5 mois)

Délais (en min)10 20 30 40 50 60 70

[co

rt]

( p

g/m

l m

icro

dia

lysa

t)

200

400

600

800

1000

1200**

*

***

***

***

% Réponses

correctes

0

20

40

60

D1

D2

*

***

Jeunes adultes Agés


EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE

Condition non-stress

LABYRINTHE EN CROIX SURELEVE: MESURE DE « L’ANXIETE »

Paramètres mesurés

Indice d’activité Nombre d’entrées dans les bras ouverts/ Nombre d’entrées dans les 4 bras

Indice de tempsTemps passé dans les bras ouverts/ Temps passé dans les 4 bras


Jeune

0,5

0,55

0,6

0,5

0,52

0,54

0,56

rapport visites BF

rapport temps BF

Labyrinthe en croix

***

Agé

***

0,48

0,46

0,30

0,25

0,20

045

0,4

0,35

0,3


EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LA REACTIVITE EMOTIONNELLE DE PEUR DANS LE LABYRINTE EN CROIX

SURELEVE

Les souris âgées sont plus “anxieuses” que les souris jeunes

Tronche et al., Frontiers in Behav. Neurosci., 2011

● Le stress amplifie le rappel de D2; à la différence des souris jeunes adultes, cet effet se maintient 2 heures après le stress

**

●L’augmentation de corticostérone induite par le stress est plus importante et prolongée chez la souris âgée par rapport à la souris jeune adulte (effet transitoire). Cette augmentation est corrélée avec la durée de l’effet comportemental.


Tronche et al, 2009

EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE

Condition STRESS


CONCLUSION

D’un point de vue comportemental: en l’absence de stress, les souris âgées

présentent un profil de rappel inverse à celui des souris jeunes adultes, mais

comparable à celui de souris jeunes adultes stressées. De plus, l’impact du

stress sur le rappel est transitoire chez les souris jeunes adultes (90min) mais

plus durable chez les souris âgées (120 min)

D’un point de vue endocrinien: en l’absence de stress, la concentration

basale de corticostérone hippocampique est 3 fois plus élevée chez les souris

âgées par rapport aux souris jeunes adultes. Le stress aigu induit une

augmentation rapide (15 min) et transitoire (90 min) de la corticostérone

hippocampique chez les souris jeunes adultes, mais de plus grande amplitude

et durée (120 min) chez les souris âgées.

Les effets cognitifs et endocriniens sont bloqués par la métyrapone aussi bien

chez les souris jeunes adultes que chez les souris âgées ce qui montre

l’implication fonctionnelle de la corticostérone hippocampique dans les troubles

du rappel induits par le stress et le vieillissement.

PERSPECTIVES


Chez la souris âgée: réduire le taux de base de corticostérone afin de pallier le déficit

de rappel en situation non stress. Deux approches:

I) la première centrée sur l’activité de l’axe HPA par l’utilisation chronique de

métyrapone afin de réduire la synthèse de corticostérone

II) la seconde centrée sur le récepteur GABA/BDZ par l’utilisation d’anxiolytique.

Des données originales de notre groupe (INCIA+IRBA) montrent que le diazépam

réduit de façon dose-dépendante le taux de corticostérone intra-hippocampique

chez la souris âgée (Tronche et al., Front. Behav. Neurosci., 2011).

Chez la souris jeune adulte: déterminer le type

(MR ou GR) et la nature (membranaire versus

génomique) des récepteurs aux glucocorticoïdes

impliqués dans les effets rapides du stress sur le

rappel mnésique. (Exposé de Christophe PIERARD)

EQUIPE « INTERACTIONS ENTRE EMOTIONS ET SYSTEMES DE MEMOIRE: DU VIEILLISSEMENT NORMAL AU PATHOLOGIQUE »

Jacques MICHEAU(Prof ,Bx1)

Jean-Louis GUILLOU(Prof., Bx1)

Vincent DAVID(CR1,CNRS)

Marc CORIO(MCU,Bx1)

Nadia Henkous(Tech., CNRS)

Matthieu WOLFF(CR2,CNRS)

Rose-Marie VOUIMBA(MCU,Bx1)

Nicole MONS(CR1,CNRS)


Daniel BERACOCHEA(DR ,CNRS)

Responsable de l’équipe

REMERCIEMENTS

R. DoreyPhD Student

M. DagnasPhD Student

M. BaudonnatPhD Student

M. VandesquillePhD Student

REMERCIEMENTS AUX SPONSORS:

ANR et ANRT CNRS

REGION AQUITAINEDGAIREB

INSTITUT DE RECHERCHE SERVIER

G. DominguezPhD Student

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