Caractérisation de biomarqueurs d'exposition à la fumonisine b1 ...
Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité...
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Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs
du cancer bronchique
Julien Mazières, Unité d’Oncologie Cervico-Thoracique
Service de Pneumologie, Hôpital Larrey,
CHU Toulouse
Base des traitements biologiques
Oncogenése Addiction Oncogenique
Mécanisme plus général
Approuvé mutation EGFR (Erlotinib, Gefitinib)
Angiogenèse (bevacizumab)
En cours d’exploration
ALK translocationHER2 mutationB-Raf mutationPI3K-AKT activationK-Ras mutationAutres…
Anti-IGF1RAgents proapoptotiqueInhibiteurs de la transduction du signalInhibiteur de PARPInhibiteur proteasome
Commentaires Événement rareFort taux de réponse attenduMonothérapie Développement de résistances
Plus fréquentBénéfice attendu plus faibleAssociation avec d’autres molécules
Molécule/Population
Gefitinib(vs chimio)
Erlotinib(vs chimio)
Asiatique IPASS (vs Carbo-Taxol)
NEJ002 (vs Carbo-Taxol)
WJTOG (vs CDDP-TXT)
OPTIMAL (vs Carbo-Gmz)
Caucasienne
En cours EURTAC (vs doublet avec CDDP)
Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés
Mutation EGFR : les essais
Mutation EGFR : les essais
Molécule/Population
Gefitinib(vs chimio) PFS en mois et HR
Erlotinib(vs chimio) PFS en mois et HR
Asiatique IPASS (vs Carbo-Taxol) 8.4 vs 6.7 m (HR 0.48)
NEJ002 (vs Carbo-Taxol) 10.8 vs 5.4 m (HR 0.36)
WJTOG (vs CDDP-TXT)9.2 vs 6.3 m (HR 0.48)
OPTIMAL (vs Carbo-Gmz) 4.6 m vs 13.1 m (HR 0.16)
Caucasienne En cours EURTAC (vs doublet avec CDDP)5.2 vs 9.7 m (HR 0.37)
Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés
Jänne P al, Clin Can Res 2009
Mutation EGFR : les résistances
Présence de résistance primaire chez 10 à 15% des patients et acquise chez 100 % des patients mutés
pour l’EGFR
Jänne P al, Clin Can Res 2009
Mutation EGFR : les résistances
Dimérisation du récepteur EGFR
Seconde mutation EGFR T790M
Amplification de MET
Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT
Résistance aux EGFR-TKIMutation EGFR : les résistances
Sequist L, ScTrMed 2011
Intérêt de la rebiopsie lors de la progression
Jänne P al, Clin Can Res 2009
Mutation EGFR : les résistances
Dimérisation du récepteur EGFR
Seconde mutation EGFR T790M
Amplification de MET
Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT
Miller V, ESMO 2010
Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs
BIBW2992 (afatinib). Inhibiteur irréversible de l’EGFR et Her2.
Essai LUX-LUNG 1
LUX-LUNG1
Placebo
BIBW2992
RTarceva > 3
mois (maladie contrôlée)
2 lignes de
chimio
1/3
2/3
PFS. HR = 0.38 SG. HR = 1.01
Janjigian, ASCO 2011
Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs
BIBW2992 (afatinib). Association au cetuximab.Phase Ib. Afatinib 40 mg/jr et cetuximab 250 à 500 mg/m2 x 2 / semaine
T790M positive
T790M negativ
e
T790M unknow
n
No EGFR
mutation
Total
Total treated 27 15 3 2 47
Evaluable for efficacy 26 14 3 2 45
Best response n (%)
Any PR 13 (50) 8 (57) 2 (67) 23 (51)
Confirmed PR 9 (35) 7 (50) 2 (67) 18 (40)
SD 11 (42) 5 (36) 1 (33) 19 (42)
Clinical response (any PR + SD)
24 (92) 13 (93) 3 (100) 2 (100) 42 (93)
Progression of disease 2 (8) 1 (7) 3 (7) Les pan-inhibiteurs ne sont pas des inhibiteurs spécifiques
de la T790M Intérêt de poursuivre le blocage de la voie EGFR
Autres cibles thérapeutiques
PF299804(45 mg/j)
(n = 188)
(n = 94)
(n = 94)
• CBNPC de stade IIIB-IV• Deuxième-troisième ligne• Tissu tumoral disponible• PS 0-2• Pas d’ITK antérieur
Erlotinib(150 mg/j)
Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et
PF299804
Pan-inhibiteur Her1, Her2, Her4
D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé
R
•Objectif principal– SSP
60
Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs
PF299804 Erlotinib
Hommes/femmes (%) 59/41 60/40
Non fumeurs/fumeurs (%) 19/81 20/80
ADK/autres (%) 66/34 65/35
KRAS sauvage/muté/non déterminé (%) 61/17/22 68/15/17
EGFR sauvage/muté/non déterminé (%) 61/20/19 69/12/19
00 20 40 60 80 100 120
20
40
60
80
100
PF299804 (n = 57)Médiane : 16,1 sem.IC95 : 11,1-28,4Erlotinib (n = 54)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,8-12,1
HR = 0,50 ; IC95 : 0,33-0,78p = 0,002
Semaines
Su
rvie
SS
P (
%)
Kras sauvage
00 20 40 60 80 100 120
20
40
60
80
100
PF299804 (n = 94)Médiane : 12,4 sem.IC95 : 8,3-16,1Erlotinib (n = 94)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,9-11,7
HR = 0,66 ; IC95 : 0,47-0,91p = 0,012
Tous les patients
Semaines
Su
rvie
SS
P (
%)
D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé
Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et
PF299804
Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs
Résistance aux EGFR-TKIMutation EGFR : les perspectives
Jänne P al, Clin Can Res 2009
Mutation EGFR : les résistances
Dimérisation du récepteur EGFR
Seconde mutation EGFR T790M
Amplification de MET
Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT
R
• Objectif principal : survie sans progression• Permutation à progression
ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé
Essai de phase IIARQ 197-209 : Inhibiteur tyrosine kinase oral de c-Met
Jusqu’à progression
Erlotinib 150 mg/jet ARQ 197-209 360 mg x 2/j
Cycles de 28 jours(n = 84)
Erlotinib 150 mg/j et placebo
Cycles de 28 jours(n = 83)CBNPC
inopérables stades 3-4
> 1 ligne de chimiothérapie antérieure
Pas de TKI
89Mutation EGFR : les anti-Met
Essai de phase IIARQ 197-209 : PFS (analyse en intention de traiter)
ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé
0 10 20 30 40 500
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Temps depuis la randomisation (semaines)
Su
rvie
san
s p
rog
ressio
n
Erlotinib + ARQ 197 : 16,1 sem. (n = 84)
Erlotinib + placebo : 9,7 sem. (n = 83)
HR = 0,81 ; IC95 : 0,57-1,15 (p = 0,24)HR ajusté = 0,68 ; IC95 : 0,47-0,98 (p < 0,05)
91Mutation EGFR : les anti-Met
Mutation EGFR : les résistances
Dimérisation du récepteur EGFR
Seconde mutation EGFR T790M
Amplification de MET
Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT
Mutation EGFR : rôle des hormones
Potentialisation moléculaire
Contrôle de la voie PI3K-AKT par le RE
Contrôle des mécanismes de résistance des EGFR-TKI Siefgried J, Semin Onco 2009
Données in vivo
Effet procarcinogéne de l’estradiol
Effet synergique antitumoral de fulvestrant et gefitinib Stabile L, CR 2005
Mutation EGFR : rôle des hormones
• LADIE (IFCT-1003) : Intérêt de l’association d’un anti-œstrogène à un EGFR-TKI chez la femme porteuse d’un CBNPC…
Femmes
Stades avancés
Ménopausée
Adénocar-cinome
Tissu disponible
Femmes
Stades avancés
Ménopausée
Adénocar-cinome
Tissu disponible
Chimio 1L/2L
Chimio 1L/2L
EGFR WT
ErlotinibErlotinib
Erlotinib + FulvestrantErlotinib + Fulvestrant
RR
GefitinibGefitinib
Gefitinib + FulvestrantGefitinib + Fulvestrant
RREGFR Mut
Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK en technique FISH : phase II, n = 82
81Translocation EML4-ALK
TR = 57%Contrôle de la maladie à 8 semaines : 87%SSP à 6 mois : 72% Kwak, NEJM 2010
Translocation EML4-ALK
• Comparaison de la survie de 3 groupes de patients recevant 2 ou 3 lignes thérapeutiques
D’après Shaw AT et al., ASCO 2011 abstr. 7507 actualisé
Comparaison de la survie en fonction de la présence d’EML4-ALK et d’un traitement par crizotinib
ALKcrizotinib
(n = 30)
ALKtémoin(n = 23)
WT/WTtémoin
(n = 125)
Médiane de survie (mois) NR 6 11
Survie à 1 an (%) 70 44 47
Survie à 2 ans (%) 55 12 32
0 1 2 3 Années
0
20
40
60
80
100
Po
urc
enta
ge
À partir de la 1re/3e ligne de crizotinibHR = 0,49 ; p = 0,02
4
81Mutation de B-Raf
Marchetti, JCO 2011, Paik JCO 2011
3 % des ADKFemmes > hommesFumeurs +++ et non fumeurTout âgeMauvais pronostic
81Mutation de Her2
Choi YL, NEJM 2010
• 1 à 2 % des ADK
• Femmes > hommes
• +++ non fumeur
• Tout âge
• Marqueur de résistance aux inhibiteur de
Her1/EGFR
• Traitement ?
• panHer inhibiteur : BIBW2992, PF299
• Inhibiteur TRK de Her2 : lapatinib ?
• Ac anti-Her2 : Herceptin ?
Inhibition de K-Ras muté
81Mutation de K-Ras
Choi YL, NEJM 2010
MEK inhibiteur
3 % des ADKFemmes > hommesFumeurs +++ et non fumeurTout âgeMauvais pronostic
Thérapies ciblées, stratégies
• Stratégie, organisation
Quels marqueurs ? Quels patients ?Quelles techniques ?Comment intégrer ces biomarqueurs dans un arbre
décisionnel ?
Quels marqueurs ?
Doublemutants 3%
No mutation detected
KRAS22%
EGFR17%EML4-ALK
7%
BRAF
MEK1
NRAS
AKT1
PIK3CA
HER2
MET AMP
• Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénoK stade IV
• Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients• Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des
tumeurs (280/516) complètement testées
Adénocarcinomes : résultats du Lung Cancer Mutation Consortium
D’après Kris MG et al., ASCO 2011 abstr. CRA7506 actualisé
Quels marqueurs ?
FGFR1 ampl
FGFR2 mut
PI3KCA mut
PTEN mut/del
CCND1 ampl
CDKN2A del/mut
PDGFRA ampl/mut
EGFR amp
MCL1 ampl
BRAF mut
DDR2 mut
ERBB2 ampl
FGFR1 ampl
20-25 %
DDR2 mut 4 %
PI3KCA mut 9 %FGFR2 mut 5 %
BRAF mut 3 %EGFR ampl
10 %
PDGFR ampl/mut 9 %
• Réalisation d’un séquençage exonique pangénomique de 150 tumeurs.
• Dans 63 % des cancers épidermoïdes bronchiques on peut maintenant identifier une ou des cibles thérapeutiques potentielles
• Des inhibiteurs de FGFR1, FGFR2, PI3KCA et DDR2 sont déjà en essais cliniques de phase I ou en sont proches
D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé
Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale
Quels marqueurs ?
D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé
Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale.
Progression
Réponse sous dasatinib + erlotinib
Identification de mutations de la kinase DDR2 dans les épidermoïdes bronchiques aux modèles précliniques puis à l’utilisation du dasatinib
en association à l’erlotinib chez l’homme
Solvant Dasatinib Solvant Dasatinib
D’Angelo, JCO 2011
Prévalence des mutations
N = 2142 adénocarcinomes
Tabac :- 15% anciens fumeurs- 6 % fumeurs actifs- 52% non fumeurs
Sexe :- 19% hommes- 26% femmes
Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations.
Screening pour tous les adénocarcinomes
N = 2142 adénocarcinomes
Tabac :- 15% anciens fumeurs- 6 % fumeurs actifs- 52% non fumeurs
Sexe :- 19% hommes- 26% femmes
Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations.
Screening pour tous les adénocarcinomes
Mutation EGFR : chez quels patients ?
Tabac
Sexe
Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK
81Translocation EML4ALK : chez quels
patients ?
Kwak, NEJM 2010
Camidge, CCR 2011
Prévalence des translocations ALK
N = 73 NSCLC
Analyse ALK parFISH
Si adénocarcinome
moins de 10 PA et
EGFR et Kras WT :
45% de positivité
pour ALK
N = 73 NSCLC
Analyse ALK parFISH
Si adénocarcinome
moins de 10 PA et
EGFR et Kras WT :
45% de positivité
pour ALK
Translocation EML4ALK : chez quels patients ?
Quels marqueurs ?
Pas de mutation motrice
P + X +/- BVZ +/-
maintenance
1 L
2/3L
EGFR +
EGFR-TKIEssai profile ou
CDDP-Alimta
ALK +
B-Raf muté
Essai Braf-
inhibiteur
Autres cas
Pemetrexed
Erlotinib Docetaxel
EGFR T790M
+
Essai anti-
panHer ou
inhibiteur
spécifique
PI3K/ PTEN +
Essai anti-PI3K-PTEN-AKT
Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-
Raf, ALK
Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-
Raf, ALK
Intégration des biomarqueurs en 2011-12
Cisplatine + X +/- maintenance
FGFR, DDR2
Essai dédié
Erlotinib, TXT
Pas d’anomal
ie
Epidermoide Non Epidermoide
EGFR, ALK, B-Raf, Her2, PI3K, KRasPI3K, B-Raf, (FGFR,
DDR2)
K-Ras muté
Essai MEKK
inhibiteur
EML4-ALK
Essai ou crizo ATU
Conclusion
« S’il n’y avait pas la Science, combien d’entre nous pourraient profiter de leur cancer pendant plus de cinq ans ? »
Pierre Desproges