Jean-Pascal Machiels Service doncologie médicale Toxicité commune des agents de chimiothérapie.

Jean-Pascal MachielsService d’oncologie médicale

Toxicité commune des agents de chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIESynthèse desSynthèse des

PurinesPurines NucléotidesNucléotides ADN ADN ARN ARN Protéines Protéineset deset des

PyrimidinesPyrimidines

INHIBITION DE INHIBITION DE SYNTHÈSE SYNTHÈSE DE L’ADNDE L’ADN

INHIBITION DES INHIBITION DES MICROTUBULESMICROTUBULES

ANTIMETABOLITESANTIMETABOLITES

ANALOGUESANALOGUES des BASESdes BASES

PURIQUES etPURIQUES etPYRIMIDIQUESPYRIMIDIQUES

5-Fluoro-uracile5-Fluoro-uracileCapécCapécitabineitabine

MethotretateMethotretatePemetrexedPemetrexedGemcitabineGemcitabine

AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURSAGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADNDE L ’ADN

CyclophosphamideCyclophosphamide Adriamycine Adriamycine IfIfosfamideosfamide

Sels de PlatineSels de Platine Bleomycine Bleomycine

BCNU BCNU Etoposide Etoposide

ALCALOÏDES DE LA ALCALOÏDES DE LA PERVENCHEPERVENCHE

VinblastineVinblastineVincristine Vincristine

TAXANESTAXANES

TaxolTaxolTaxotèreTaxotère

CabazitaxelCabazitaxel

N

N

N

N N

N

MODIFICATIONS DE L ’ADNMODIFICATIONS DE L ’ADN

PRATIQUEMENTPRATIQUEMENT

perte de cheveuxperte de cheveux nausée, vomissements, constipationnausée, vomissements, constipation mucite mucite fatiguefatigue

fièvre: urgencefièvre: urgence saignements: urgencesaignements: urgence

+ toxicités spécifiques+ toxicités spécifiques

TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0

GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE

GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles

GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3

GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3

GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3

GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3

GRADE 5 Décès Décès

EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

Délai d’apparitionDélai d’apparition Effets commun à laEffets commun à la plupart des produitsplupart des produits

Quelques heures àQuelques heures à - Nausées/ vomissements- Nausées/ vomissements

quelques jours quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Nécrose tissulaire au point d ’injection

- Phlébite- Phlébite

- Hypersensibilité - Hypersensibilité immédiateimmédiate

- Rash cutané- Rash cutané

CV = Centre de VomissementZN = Zone gachette des microrécepteurs

Tronc Tronc CérébralCérébral

Activation desNerfs vague et splanchniques

Libération de sérotonine

par les cellules entérochromaffines

ChimioChimio

SNCSNC

N. Vague efférent:réflexe de vomissement

TubeTubeDigestifDigestif

CV

ZG

ANTIEMETIQUES ANTIEMETIQUES

Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)

- Central- Central

- Vomissements immédiats et retardés- Vomissements immédiats et retardés

- aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)- aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)

Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine)Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine)

- Localisation périphérique- Localisation périphérique

- Vomissements immédiats- Vomissements immédiats

- Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)- Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)

NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCENAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE

BCNU BCNU CarboplatineCarboplatine BléomycineBléomycine

CisplatineCisplatine (>50mg/m(>50mg/m22)) CytosarCytosar (> 1g/m(> 1g/m2 2 )) VinblastineVinblastine

CyclophosphamideCyclophosphamide AdriamycineAdriamycine VincristineVincristine

(>1,5g/m(>1,5g/m2 2 )) (>60mg/m(>60mg/m2 2 ))

DTIC (>500mg/mDTIC (>500mg/m2 2 )) CamptoCampto VinorelbineVinorelbine

StreptozocinStreptozocin Méthotrexate Méthotrexate

(>1,5g/m(>1,5g/m2 2 ))

MustineMustine Procarbazine (orale)Procarbazine (orale)

> 90%> 90% > 60%> 60% << 10% 10%

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUESTRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

Vomissements immédiats

Chimio modérément émétisante

Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3

Dexamethasone 20 mg

Chimio peu émétisante

Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent


Vomissements immédiatsVomissements immédiats

Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…)Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1

J1, J2, J3J1, J2, J3

Antagoniste 5-HTAntagoniste 5-HT3 3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. (Zofran, Novaban, Kytril,..

J1J1 Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)(Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)

ANTIEMETIQUES à DOMICILEANTIEMETIQUES à DOMICILE

Suivre protocole Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone)(Ondansetron-Dexamethasone)

MetoclopramideMetoclopramide 20 mg 20 mg 4x jour4x jour

AlizaprideAlizapride 50 - 100 mg 50 - 100 mg 3x jour3x jour

HaloperidolHaloperidol 1,5 - 5 mg 1,5 - 5 mg au coucherau coucher


Vomissements différésVomissements différés

- Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os- Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os

- Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis- Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis

4 mg/12h, 2 jours4 mg/12h, 2 jours

Vomissements anticipésVomissements anticipés

- - LorazépamLorazépam

- Somnifère la veille- Somnifère la veille

- Thérapie comportementale- Thérapie comportementale


DeshydratationDeshydratation

MédicamentMédicaments orauxs oraux

ConsConseils diététiqueseils diététiques

Combiner les anti-émétiquesCombiner les anti-émétiques

EFFETS TOXIQUES PRECOCES EFFETS TOXIQUES PRECOCES DE LA CHIMIOTHERAPIEDE LA CHIMIOTHERAPIE

Quelques jours àQuelques jours à LeucopénieLeucopénie

quelques semainesquelques semaines ThrombopénieThrombopénie

AnémieAnémie

Alopécie: anthracyclines, taxanesAlopécie: anthracyclines, taxanes

MuciteMucite

FatigueFatigue

Délai d’apparitionDélai d’apparition Effets commun à laEffets commun à la plupart des produitsplupart des produits

Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux

- Infections 25-35%

- Fièvre paranéoplasique 7-30%

- Maladie de système non néoplasiques associées 10-20%

- Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5%

- Autres causes 5%

- Indéterminée 15-30%

La neutropénie fébrile: définitions

- Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C

- Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3

Corticoides et neutropénie

La neutropénie fébrile: définitions

- Neutropénie « courte » = tumeurs solides

- Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques

Cas clinique

Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre.

L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C.

La neutropénie fébrileMise au point

- Que faites vous en salle d’urgence ?

Cas clinique

Votre choix thérapeutique

Augmentin

Augmentin/ciproxine

Glazidim

Glazidim + amukin

Glazidim + vancomycine

Vancomycine

La neutropénie fébrileLes pathogènes

- Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species

Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie

- Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction

- des -lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrileLes germes résistants

- Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des -lactams à large spectre: carbapenems

- Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter speciesStenotrophomonas maltophila

- Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidisStreptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus

Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant


La neutropénie fébrileLes pathogènes

- Anaérobes < 5%

Y penser si:

colite neutropénique,infections intraabdominalesabcès périrectauxabcès peridontaux…..

La neutropénie fébrileLes infections fongiques: quand y penser ?

- Neutropénie sévère et prolongée

- Utilisation d’antibiotique à large spectre

- Utilisation de corticoïdes

- Age avancé

- Lourdeur de la chimiothérapie

- Cathéter central

- Sévérité de la pathologie sous-jacente


La neutropénie fébrileLes infections fongiques

- Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter- Primaire ou secondaire

- albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis- résistance aux azolés apparaissent

- Aspergillose: - invasive

- sinus et poumon puis disséminé

A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie

La neutropénie fébrileTraitement

- Rapidement avant le résultat des cultures

- AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®)

- Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime

- Carbapenems

- Quinolone en monothérapie: controversé

- Aminoglycoside monothérapie: NON

- Monothérapie

- Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas)Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrileTraitement

- AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf ….

- uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans

- suspicion clinique

- AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….

La neutropénie fébrileLow-risk

- Antibiotique oral : augmentin/ciproxine

Qui le fait ?

La neutropénie fébrilerisque

- Extend of illness Score

- No symptoms 5

- Mild symptoms 5

- Moderate symptoms 3- No hypotension 5- No chronic obstructive pulmonary disease 4- Solid tumor or non-fungal infection 4- No dehydratation 3- Outpatient at onset of fever 3- Age < 60 2

score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses

Klastersky JCO 2000

Oral antibiotics with early hospital discharge Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropeniaantibiotics for low-risk febrile neutropenia

Intravenous AB

In patient

(60)

Oral AB

Out patient

(66)

Death 1 0

Serious complications 0 1

Intolerance to AB 0 3

Persistance of fever 5 6

Mean cost per episode (£) 840 470

Mean nursing hours per episode 21 11

Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003

La neutropénie fébrileTraitement: low risk

- Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants

- Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile

-Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine

®)

- Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …

F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL

Cas clinique Question

Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.

Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3.

L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C



Carbapenem

Glazidim

Glazidim + amukin


Vancomycine


Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.

Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3.

L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C



Carbapenem

Glazidim

Glazidim + amukin


Vancomycine

La neutropénie fébrileRéponse au traitement

- 2 jours quand low risk

- 5-7 jours

- On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer:- si le patient reste en bon état général

- neutropénie courte- absence d’autres symptômes

- On change antibiotique: - si germe résistant apparaît, - le patient se dégrade,

- infection spécifique apparaît



- Persistance de la fièvre

- Causes: - Abcès, endocardite,…- Infection fongique- Germes résistants (toxo, virus, …- Causes non-infectieuses

- A discuter: - Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement- Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé



- Patient- Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative- Clinique négative

STOP AB

- Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction

- Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue:

controversé


La neutropénie fébrileLa bactériémie

Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007


MORTALITE

PAS de bactériémie Bactériémie

- Solides 3% 9%

- Hématologiques 4% 13%

COMPLICATIONS NON LETHALES

14% 31%



MORTALITE

- Polymicrobienne 13%

- Gram + 5%

- Gram - 18%

- E. Coli 18%

- Klebsiella 10%

- Pseudomonas 31%


TOXICITÉS VISCÉRALES TOXICITÉS VISCÉRALES

ReinsReins == Cisplatine Cisplatine

MéthotrexateMéthotrexate

VessieVessie = = Cyclophosphamide Cyclophosphamide

IfosfamideIfosfamide

PoumonsPoumons = = Bléomycine, BulsulfanBléomycine, Bulsulfan


Syndrome main/piedSyndrome main/pied = = Doxorubicine liposomiale Doxorubicine liposomiale

(Caelyx)(Caelyx)

Capecitabine (Xeloda)Capecitabine (Xeloda)

DiarrhéeDiarrhée = = Irinotecan (CPT-11) Irinotecan (CPT-11)

Perméabilité vasculairePerméabilité vasculaire = = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel) Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)


CœurCœur = = Anthracyclines Anthracyclines

Doxorubicine 500 mg/m2Doxorubicine 500 mg/m2

Epirubicine 1000 mg/m2Epirubicine 1000 mg/m2

PolynévritePolynévrite = = Taxanes Taxanes: docetaxel, paclitaxel: docetaxel, paclitaxel

Vinca alVinca alcaloides: vincristine,…caloides: vincristine,…

Cisplatine, Cisplatine, Oxaliplatine (froid)Oxaliplatine (froid)

Perte d’auditionPerte d’audition = = Cisplatine Cisplatine

La douleurLa douleur

60 % des patients vont présenter des douleurs 60 % des patients vont présenter des douleurs

significativessignificatives

25 % des patients vont décéder avec des douleurs25 % des patients vont décéder avec des douleurs non soulagéesnon soulagées

Douleur par destruction des tissusDouleur par destruction des tissus

Douleur neuropathiqueDouleur neuropathique

Composante psychologiqueComposante psychologique

Evaluation de la douleurEvaluation de la douleur

AnamnèseAnamnèse

Examen clinique !Examen clinique !

Anamnèse des traitement antalgiques: Anamnèse des traitement antalgiques: - prise des médicaments - prise des médicaments - prévenir plutôt que guéri- prévenir plutôt que guérirr

Echelle de 1 à 10Echelle de 1 à 10

La douleurLa douleur

Niveau 1: Non opioïde: Niveau 1: Non opioïde: - Paracetamol- Paracetamol- Anti-inflammatoires- Anti-inflammatoires

Niveau 2: Niveau 2: Opioïdes faibles: Opioïdes faibles: - Dafalgan codéine- Dafalgan codéine- Tramadol (contramal)- Tramadol (contramal)

Niveau 3: OpioïdesNiveau 3: Opioïdes forts: forts:- M- Morphineorphine

La douleur: la morphineLa douleur: la morphine

Effets secondaires:Effets secondaires:- constipation !- constipation !- myoclonie- myoclonie- etc- etc

A combiner avec les antalgiques de niveau 1A combiner avec les antalgiques de niveau 1

Sirop de morphinSirop de morphine, e, MS directMS direct

MS Contin , MS Contin , Durogesic (fentanyl)Durogesic (fentanyl)

la morphine: les équivalencesla morphine: les équivalences

1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os

20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os

Morphine (MS direct, sirop, …): par 4hMorphine (MS direct, sirop, …): par 4h

MS contin: agiMS contin: agit 12ht 12h

1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin

la morphine: les équivalencesla morphine: les équivalences

Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adDurogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuseipeuse

25 micro = 60 mgr de MS contin25 micro = 60 mgr de MS contin

La douleur: la morphineLa douleur: la morphine

INTERDOSE:INTERDOSE:

1/6 de la dose journalière1/6 de la dose journalière

Débuter courte durée action, titrer la dose et puisDébuter courte durée action, titrer la dose et puis passer à une forme retardpasser à une forme retard

quand quand douloureux: changer la forme pfs soulagedouloureux: changer la forme pfs soulage

ExerciceExercice

Un patient est traité à dose optimale de dafalgan Un patient est traité à dose optimale de dafalgan (4gr (4gr par jour) et de tramadol (contramal). Il estpar jour) et de tramadol (contramal). Il estatteint d’un adénocarcinome de prostate avecatteint d’un adénocarcinome de prostate avecmmétastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a étastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a des douleurs des douleurs nocturnes qui le réveillent ?nocturnes qui le réveillent ?

Que faire ?Que faire ?

ExerciceExercice

RadiothérapieRadiothérapie

AINS AINS

Débuter la morphineDébuter la morphine

Vous décidez de débuter la morphine Vous décidez de débuter la morphine Quelle dose et comment ?Quelle dose et comment ?

ExerciceExercice

Vous décider de donner 5 mgr de sirop de morphineVous décider de donner 5 mgr de sirop de morphinetoutes les 4 heures, le patient était encore toutes les 4 heures, le patient était encore légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses de 5 mg. de 5 mg. Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg toutes les 4 heures, il est soulagétoutes les 4 heures, il est soulagé

Que proposer ?Que proposer ?

ExerciceExercice

Tout se passe bienTout se passe bien pendant 2 mois. pendant 2 mois. Malheureusement, la maladie progresse et il est Malheureusement, la maladie progresse et il est de nouveau douloureux mde nouveau douloureux malgré qu’il prend algré qu’il prend MS contin 30 mg matin et soirMS contin 30 mg matin et soir


ExerciceExercice

Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Développe Développe une intolérance digestiveune intolérance digestive


QuellQuelle est la dose équivalente IV, S/C, e est la dose équivalente IV, S/C, transdermique ?transdermique ?

ExerciceExercice

Dose en paDose en patch Durogesic: 50 tch Durogesic: 50

IV 40 mgIV 40 mg

SC 60 mgSC 60 mg

AutresAutres

Douleur neuropathiqueDouleur neuropathique

Douleur osseuseDouleur osseuse

TechTechniques anesthésiquesniques anesthésiques

MERCI !

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