Les biomarqueurs sériques et LCR dans la maladie d'Alzheimerpub.expertise-sante.com/CQMA2018/Jeudi...
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Les biomarqueurssériques et LCR dans la maladied'Alzheimer
Session parallèle 3.2 (Laval 1-2-3) MISE À JOUR SUR LES BIOMARQUEURS EN MALADIE D’ALZHEIMER
Pedro Rosa-Neto MD PhD
Le centre de recherche pour les études sur le vieillissement de l'Université McGill
1. Rapporter les recommandations canadiennes sur l'utilisation de biomarqueurs de fluids (liquide céphalo-rachidien [LCR] et serum)
2. Illustrer l'utilisation pratique de ces biomarqueurs
3. Exposer les limites du diagnostic basé sur ces techniques
Objectifs pédagogiques
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
1. Perspective historique
2. Brève Interprétation des biomarqueurs de fluids
3. les recommandations sur l'utilisation de ces biomarqueurs
4. Exemple d'utilisation pratique de biomarqueurs de LCR
5. Les limites du diagnostic basé sur ces techniques
Plan
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
2017
Introduction d'uneméthodologie de haute sensibilité consacrée aux biomarqueurs sériques
Brève perspective historique
1891
Heinrich Quinckea développé ponctionlombaire
1898
Karl August Bier
découverte du mal de tête lié à la ponctionlombaire
1909
Franz Nissl
vulgarisation de la ponction lombairepunctator maximus
2011
Standardisation de l'analyse du liquidecéphalo-rachidienAlzmers Dement. 2011 Jul;7(4):386-395.e6.
Biomarqueus ont été incorporésdans le
“Critères de diagnostic NIA-AA pour la démence AD, MCI pour AD et AD préclinique”
2011
NIA-AA: Critères d'utilisation appropriéspour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer
2018
1995
Blennow & Seubert
Découverte de l’AB1-42 et tau dans le LCR1995 Dec;26(3):231-45.
2018
NIA-AA: Définitionbiologique de la maladie d'Alzheimer
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
BIOMARQUEURS Stade cognitif
A T N Cognitivement intacte Trouble cognitif légère Démence
Pro
fild
es
bio
mar
qu
eu
rs
- - - Biomarqueurs MA normaux Biomarqueurs MA normaux Biomarqueurs MA normaux
+ - -Changement pathologique préclinique
d’AlzheimerChangement pathologique préclinique
d’Alzheimer avec TCLChangement pathologique préclinique d’Alzheimer avec
démence
+ + -Maladie d'Alzheimer préclinique Maladie d'Alzheimer avec TCL (Prodromal AD) Maladie d’Alzheimer avec démence
+ + +
+ - +
Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements pathologiques non-
Alzheimer
Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements pathologiques non-Alzheimer Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements
pathologiques non-Alzheimer
- + -Changements pathologiques non-
AlzheimerChangements pathologiques non-Alzheimer
TCL
Maladie d’Alzheimer accompagnée de changementspathologiques non-Alzheimer- - +
- + +
NIA-AA: Définition biologique de la maladie d'Alzheimer
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
Neuron
Liquide Céphalorachidien
Serum
Cortex
Plaque amyloïdique
Plaque amyloïdique
AB1-42
AB1-40
(APP)669–711/amyloid-β (Aβ)1–42ou
Aβ1–40/Aβ1–42
p-tau 181
Microglia
YKL-40
TNF-α, IL-6, IL-1β
YKL-40
TNF-α, IL-6, IL-1β
T-tau
T-tau
Mort neuronale (Neurodégénérescence)
Neurofilaments (NFL)
NFL
astrocite
Interprétation des biomarqueurs de fluides
Dégénérescence neurofibrillaire inflammation
La concentration dans le sérum de biomarqueurs est une petite fraction du LCR
Les recommandations sur l'utilisation de ces biomarqueurs
1. Canada: Quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence (4e CCDTD; Montréal, 2011)
2. NIA-AA: Critères d'utilisation appropriés pour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer
Alzheimer's & Dementia Available online 10 October 2018
Gauthier et al .Can Geriatr J. 2012 Dec; 15(4): 120–126.
Les recommandations canadiennes sur l'utilisation de ces biomarqueurs
• Quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence
• Au 4e CCDTD (2011), les biomarqueurs du LCR et du sérum étaient jugés prématurés pour la pratique clinique au Canada!
• Inexistence d'une méthodologie clinique valide en place• Inexistence d’un laboratoire certifié au Canada capable d’effectuer des analyses de LCR au niveau Clinique• Inexistence de traitements modificateurs de la pathophysiologie pour les démences• Inexistence de preuves cliniques de diagnostic provenant de laboratoires commerciaux
• Bonne nouvelle: ce scénario a changé depuis 2011• les recommandations pourraient changer pour l'année prochaine (Au 5eCCDTD )
• la méthodologie clinique de quantification des biomarqueurs dans le LCR a considérablement évolué• la méthodologie clinique sera disponible localement à Montréal (CUSM; Glen site)• Directives internationales pour faire la ponction lombaire ont été récemment publiées (NIA-AA; 2018)
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• Changements importants
• Introduction de nouveaux concepts tels que l'apparition précoce de TCL
• Patients présentant un déclin cognitif subjectif (non altéré sur le plan cognitif d'après des tests objectifs) et présentant un risque élevé de développer une MA
• Démence ou TCL précoce
TCL ou démence débutant avant 65 ans
• Démence atypique ou TCL
• TCL persistant, en progression et inexpliqué
• Patients présentant des symptômes suggérant une possibilité de MA
• Patients dont le symptôme dominant est un changement de comportement (par exemple, délires inexpliqués, symptômes combatifs et dépression) et pour lesquels un diagnostic de MA est envisage
Nouveaux critères NIA-AA pour l'utilisation appropriés pour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer
Alzheimer's & Dementia Available online 10 October 2018
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TCL=trouble cognitif léger
Exemple d'utilisation pratique de LCR biomarqueurs
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4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
1. Un prêtre de 55 ans est venu à la consultation accompagné de son épouse qui a fourni l'essentiel de l'histoire.
2. Elle a décrit son mari comme un prêtre eloquent et très apprécié par sa communauté religieuse.
3. Cependant, au cours des trois dernières années, la capacité du patient à prêcher a nettement diminué. Il acommencé à perdre le fil de ces récits et à se perdre en citant la Bible.
4. Sa capacité d’être multitâche dans l'église était altérée. Un an plus tard, il a clairement éprouvé des difficultés àretenir de nouvelles informations ainsi qu’ à organiser sa journée et réaliser ses tâches quotidiennes.
Cas Clinique (I)
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• Du point de vue neuropsychiatrique, il n’existait aucun antécédent de désinhibition, de maîtrise de l’impulsion, detroubles liés à la substance, de symptômes stéréotypés ou ritualistes, d’hallucinations ou de délires.
• Il avait déjà été évalué par un neurologue qui l’avait diagnostiqué avec la maladie d’Alzheimer en se basant sur sesantécédents cliniques et de son IRM (normal). Il prenait 10 mg de donépézil tous les matins.
• Ses antécédents médicaux étaient négatifs pour les maladies cardiovasculaires, l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie,les accidents cérébrovasculaires ou le diabète. Il n’existait aucun antécédent de troubles du sommeil, ni de troublescardiovasculaires, respiratoires, urinaires, sensoriels ou moteurs.
• Ses antécédents familiaux étaient négatifs pour la MA familiale d'apparition précoce (EOFAD), mais positifs pour la MAfamiliale d'apparition tardive (LOFAD) (grand-mère) et la SLA (père).
• Il a accepté de prendre part au protocole de recherche
Cas Clinique (II)
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• L'examen physique était sans particularité.
• Il a obtenu 12/30 au MoCa (visuospatial: -4, série 7: -3, fluidité: -1, abstraction-: 2, rappel de retard: -5 et orientation: -3)et 17/30 au MMSE ( orientation: -3, série 7: -5, rappel de retard: -3, copie de conception: -1).
• L'évaluation avec des biomarqueurs a été recommandée pour exclure la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, surla base de:• Patient avec une démence de début précoce• FH + pour une maladie liée à la démence frontotemporale• Présentation atypique: présentations initiales non amnésiques
Cas Clinique (III)
Cas Clinique (IV)
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Les limites du diagnostic basé sur ces techniques
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Le liquide céphalo-rachidien - limites
• Confirmer la présence de pathophysiologie de la maladie d'Alzheimer.
• Il n'exclut pas la comorbidité d'autres pathologies cérébrales (corps de Lewy,corps de tauopathies 4R Pick, TDP-43, progranuline).
• les résultats peuvent être gravement affectés par une manipulationinappropriée.
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Un protocole de bonnes pratiques cliniques est essentielpour la précision des résultats
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in diagnost ic LP,. . .with recommendat ions [needlesize, direct ion of bevel, replacement of stylet beforewithdrawing the needle] (and) to per form. . .doubleblinded, prospect ive, studies of the same-gauge cut-t ing vs noncut t ing needles. . .”.7 According to thesesuggest ions, we evaluated the effects of the two dif-ferent types of needles on the incidence of PLPH.
M ethods and patients. Pat ients who had a neurologic
indicat ion for an LP (e.g., MS, neuroborreliosis, or other
CNS-infect ions) and also fulfi l led the fol lowing cr i ter ia
were included in the final analysis of this prospect ive, ran-
domized, double-blind study: 1) age between 18 and 59
years; 2) no recent headache, i.e., at least up to 1 week
before LP; 3) no evidence for increased intracranial pres-
sure; 4) no LP in the last 4 weeks; 5) abil i ty to be mobi-
l ized; and 6) no previous headache or other pain
medicat ion. Pat ients were allocated randomly to one or the
other group according to Efron. LP was performed with
either an “atraumat ic” Sprot te needle5 (22 Gauge, 0.80
mm, 90 mm; Pajunk, Geisingen, Germany) or a “traumatic”
Quincke needle4 (22 Gauge, 0.80 mm, 90 mm; Braun, Mel-
sungen, Germany) (see figure 1) while the pat ient was in a
sit t ing posit ion. In all cases, an int roducer was used. All
LP were per formed by exper ienced neurologists who were
unaware of the type of needle. Ten mil l i l i ters of CSF were
removed from each pat ient and all pat ients were mobil ized
immediately after LP. Subjects were informed about the
possibi l i ty of PLPH, gave their informed consent to ran-
domizat ion, and received a standardized quest ionnaire to
record their sex, age, body weight , height , previous head-
ache and type (especial ly migraine), daily consumpt ion of
coffee before and after LP, t reatment of PLPH if i t was
Figure 1. Two types of spinal needle
tips: “Atraumatic Sprotte needle”
(upper) and “traumatic Quincke nee-
dle” (lower) of the same diameter
(left). As shown on the r ight, the
atraumatic needle causes a smal ler
dural defect (upper) than the trau-
matic needle (lower). The smal ler
defect should theoretical ly resul t in a
lower incidence of post-lumbar punc-
ture headache.
Table Basel ine character istics and symptoms of patients
undergoing lumbar puncture wi th atraumatic or standard
needles
Character ist ic
Needle type
“atraumat ic,”
n 115
“t raumat ic,”
n 115
Age, y 39.8 (12.8) 40.7 (11.5)
Females, % 64 63
Males, % 36 37
Body mass index, kg/m2 23.3 (3.8) 23.3 (3.6)
Coffee consumpt ion, cups/day
Usually 1.6 (1.5) 1.8 (1.9)
Day of lumbar puncture 1.0 (1.2) 1.3 (1.8)
Days after lumbar puncture 1.4 (2.1) 1.6 (2.2)
Relat ive prevalence of migraine, % 21.3 24.6
Relat ive prevalence of tension
headache, %
34.4 31.4
Sever ity and prevalence of PLPH
Mean 7.5 (2.2) 6.4 (2.3)
None, % 87.8 75.6
Mild, % 0.0 4.1
Moderate, % 4.9 12.2
Severe, % 7.3 8.1
Values are means ( SD) unless stated otherwise.
PLPH Post-lumar puncture headache.
Figure 2. Intensi ty of the post-lumbar puncture head-
aches (PLPH). The complaints of the patients (mainly
headache) were graded from 0 (no complaints) to 10 (ma-
jor complaints). The mean value of the intensi ty of com-
plaints ( SD) of the patients with the “traumatic needle”
was 6.4 2.3 (n 28); i t was 7.5 2.2 for the patients
with the “atraumatic needle” (n 14), i .e., not signi fi -
cantly di fferent. “traumatic needle”; o ; “atraumatic
needle.”
December (2 of 2) 2001 NEUROLOGY 57 2311
at McGill University on September 16, 2011www.neurology.orgDownloaded from
in diagnost ic LP,. . .with recommendat ions [needlesize, direct ion of bevel, replacement of stylet beforewithdrawing the needle] (and) to per form. . .doubleblinded, prospect ive, studies of the same-gauge cut-t ing vs noncut t ing needles. . .”.7 According to thesesuggest ions, we evaluated the effects of the two dif-ferent types of needles on the incidence of PLPH.
M ethods and patients. Pat ients who had a neurologic
indicat ion for an LP (e.g., MS, neuroborreliosis, or other
CNS-infect ions) and also fulfi l led the fol lowing cr i ter ia
were included in the final analysis of this prospect ive, ran-
domized, double-blind study: 1) age between 18 and 59
years; 2) no recent headache, i.e., at least up to 1 week
before LP; 3) no evidence for increased intracranial pres-
sure; 4) no LP in the last 4 weeks; 5) abil i ty to be mobi-
l ized; and 6) no previous headache or other pain
medicat ion. Pat ients were allocated randomly to one or the
other group according to Efron . LP was performed with
either an “atraumat ic” Sprot te needle5 (22 Gauge, 0.80
mm, 90 mm; Pajunk, Geisingen, Germany) or a “traumatic”
Quincke needle4 (22 Gauge, 0.80 mm, 90 mm; Braun, Mel-
sungen, Germany) (see figure 1) while the pat ient was in a
sit t ing posit ion. In all cases, an int roducer was used. All
LP were per formed by exper ienced neurologists who were
unaware of the type of needle. Ten mil l i l i ters of CSF were
removed from each pat ient and all pat ients were mobil ized
immediately after LP. Subjects were informed about the
possibi l i ty of PLPH, gave their informed consent to ran-
domizat ion, and received a standardized quest ionnaire to
record their sex, age, body weight , height , previous head-
ache and type (especial ly migraine), daily consumpt ion of
coffee before and after LP, t reatment of PLPH if i t was
Figure 1. Two types of spinal needle
tips: “Atraumatic Sprotte needle”
(upper) and “traumatic Quincke nee-
dle” (lower) of the same diameter
(left). As shown on the r ight, the
atraumatic needle causes a smal ler
dural defect (upper) than the trau-
matic needle (lower). The smal ler
defect should theoretical ly resul t in a
lower incidence of post-lumbar punc-
ture headache.
Table Basel ine character istics and symptoms of patients
undergoing lumbar puncture wi th atraumatic or standard
needles
Character ist ic
Needle type
“atraumat ic,”
n 115
“t raumat ic,”
n 115
Age, y 39.8 (12.8) 40.7 (11.5)
Females, % 64 63
Males, % 36 37
Body mass index, kg/m2 23.3 (3.8) 23.3 (3.6)
Coffee consumpt ion, cups/day
Usually 1.6 (1.5) 1.8 (1.9)
Day of lumbar puncture 1.0 (1.2) 1.3 (1.8)
Days after lumbar puncture 1.4 (2.1) 1.6 (2.2)
Relat ive prevalence of migraine, % 21.3 24.6
Relat ive prevalence of tension
headache, %
34.4 31.4
Sever ity and prevalence of PLPH
Mean 7.5 (2.2) 6.4 (2.3)
None, % 87.8 75.6
Mild, % 0.0 4.1
Moderate, % 4.9 12.2
Severe, % 7.3 8.1
Values are means ( SD) unless stated otherwise.
PLPH Post-lumar puncture headache.
Figure 2. Intensi ty of the post-lumbar puncture head-
aches (PLPH). The complaints of the patients (mainly
headache) were graded from 0 (no complaints) to 10 (ma-
jor complaints). The mean value of the intensi ty of com-
plaints ( SD) of the patients with the “traumatic needle”
was 6.4 2.3 (n 28); i t was 7.5 2.2 for the patients
with the “atraumatic needle” (n 14), i .e., not signi fi -
cantly di fferent. “traumatic needle”; o ; “atraumatic
needle.”
December (2 of 2) 2001 NEUROLOGY 57 2311
at McGill University on September 16, 2011www.neurology.orgDownloaded from
Utilisation d'une aiguille atraumatique (Sprotte 24G) pour éviter les céphalées post-ponctionlombaire
La manipulation et l'utilisation de tubes appropriés sontessentielles pour éviter les résultats faussement positifs
1. Nous fournissons des vidéos de formation en anglais et en français2. Nous offrons un programme de formation (collège royal) aux médecins et aux infirmières
Équipe bien formée et motivéeTubes appropriés
Les biomarqueurs plasmatiques permettront la médecine personnalisée à grande échelle
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
(APP)669–711/amyloid-β (Aβ)1–42 et Aβ1–40/Aβ1–42:
Précision clinique de 90% lors de l'utilisation du PIB-PET comme standard de véritéCorrélation avec la charge de l'amyloïde-β-PET et les niveaux de Aβ1–42 dans le LCRNakamura et al, Nature volume 554, pages 249–254 (08 February 2018)
Neurofilaments seriques:Bonne association de la chaîne légère du neurofilament plasmatique avec la charge β-amyloïde du néocortex et les performances cognitives chez des participants âgésnormalement sur le plan cognitif. (J Alzheimers Dis. 2018;63(2):479-487. )
Les biomarqueurs plasmatiques sont sensibles à de nombreux facteurs de confusion telsque la génétique, le régime alimentaire, les médicaments, etc.
1. Hampel H et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol. 2018 Nov;14(11):639-652.PMID: 30297701;
2. Khalil M et al Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Oct;14(10):577-589. PMID: 30171200.
Résumé
4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018
1. Dans le cadre de cliniques spécialisées, il existe suffisamment de preuves que les biomarqueurs de liquide céphalo-rachidien sont utiles pour la détection de la physiopathologie de la MA dans des cas atypiques ou à un stade précoce
2. Les biomarqueurs sériques ne sont toujours pas prêts pour la pratique clinique. Dans un futur proche Il fourniront une solution abordable pour identifier la physiopathologie de la MA.
Merci!Funding