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TD 1 Hépato – Gastro

M. Bedossa

Le 06/10/2008 à 13h30

Ronéotypeur : Julien GANEM

Architecture du foie normal -

Principales lésions

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Plan du cours

I – Description A – Apports et drainage

B – Espace porte

C – Lobule hépatique

D – Fonctions hépatiques

E – Cellules

F – Voies biliaires

II – Principales lésions histopathologiques A – Hépatite aiguë B – Hépatite grave C – Hépatite chronique

D – Fibrose

E – Cirrhose

F – Carcinome hépatocellulaire

III – Autres maladies du foie

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I – Description

A – Apports et drainage

Le parenchyme hépatique est un système un peu particulier dans la mesure où il bénéficie d’une double vascularisation d’apport, d’un système canalaire d’excrétion et d’une vascularisation d’export. Au niveau du hile hépatique, arrivent 3 circulations :

- 2 circulations vasculaires : la veine porte et l’artère hépatique - une circulation biliaire qui va prendre en charge la bile Cet arbre, constitué par ces 3 vaisseaux et canaux, entourés par du tissu

conjonctif, va petit à petit se disperser dans le parenchyme en se divisant. Mais les 3 structures restent toujours solidaires : en effet, on aura toujours une artère accompagnée d’une veine et d’un canal biliaire. Au niveau du hile, on retrouve des structures assez larges qui sont les espaces portes hilaires, segmentaires et septaux et en périphérie, les espaces portes terminaux (qui comportent ces 3 structures).

Donc, on a, au niveau du hile et tout le long des espaces portes, un apport de sang oxygéné par l’artère hépatique et un apport de sang veineux, provenant de la veine mésentérique inférieure (qui draine le tube digestif), et qui va donner la veine porte. Ce système de drainage, d’origine digestive, est pauvre en oxygène mais très riche en nutriments. Le canal biliaire, quant à lui, draine la bile vers l’extérieur du foie. B – Espace porte

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A plus fort grossissement, on peut observer la zone de drainage périphérique : l’espace porte avec l’artère hépatique, la veine porte et le canal biliaire. Le sang arrivant par l’artère et la veine va se drainer dans le parenchyme hépatique entre les hépatocytes pour assurer la vascularisation du tissu. Ce sang artériel et veineux se mélange et se draine au niveau de la veine sus-hépatique pour sortir du foie. Le circuit sanguin part donc de l’espace porte vers la veine sus-hépatique, en apportant l’oxygène et les nutriments, puis va éliminer tout ce qui a été synthétisé par le foie vers le système sus-hépatique.

En parallèle, le canal biliaire fonctionne dans l’autre sens : il véhicule la bile, synthétisée par les hépatocytes, vers le hile et l’élimine dans le tube digestif. Au niveau de l’espace porte, on a l’arrivée de l’artère hépatique (riche en sang oxygéné), l’arrivée de la veine porte (sang en oxygène mais riche en nutriments) et le départ de la bile produite par les hépatocytes par le canal biliaire. L’artère et la veine se mélangent pour donner les capillaires sinusoïdes qui vont vasculariser tout le foie en apportant le nécessaire aux hépatocytes (oxygène, nutriments) et éliminer les produits des hépatocytes. Dans l’autre sens, la bile est drainée jusqu’au canal biliaire et sort du foie.

Quand on regarde au microscope optique au niveau de l’espace porte, on retrouve les mêmes choses. Ici, on a une coupe histologique avec coloration au trichrome de Masson, colorant en vert le tissu conjonctif. On retrouve les 3 éléments de la triade portale, à savoir : la branche de l’artère hépatique, la veine porte et le canal biliaire. Ils sont situés dans du tissu conjonctif avec quelques cellules inflammatoires. La veine et l’artère apportent le sang et va vers le lobule hépatique. C – Lobule hépatique

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C’est structure hexagonale avec, à chaque coin de l’hexagone, un espace porte avec artère, veine et canal biliaire. Au centre, s’effectue le drainage grâce à la veine sus - hépatique (ou veine centrolobulaire). On reconnaît dans le lobule une zone très oxygénée : c’est la zone 1 du lobule, en périphérie des espaces portes. Au centre, la zone est moins oxygénée car elle se situe à distance des zones d’apports sanguins : c’est la zone 3 (ou zone péricentrolobulaire). Par conséquent, en cas de troubles d’apports, les hépatocytes situés au niveau de la zone 3 (autour de la veine centrolobulaire) vont souffrir précocement car ils sont plus loin de la zone d’apport sanguin et donc d’oxygène. La zone 1 est en conséquence plutôt résistante contrairement à la zone 3 qui est fragile. On retrouvera très souvent des lésions au niveau de la zone 3 puis par la suite au niveau de la zone 1.

Sur une coupe histologique colorée à l’HES, les noyaux sont colorés en noirs par l’hématéine, l’éosine colore en rose le cytoplasme et le safran colore en brun les espaces portes.

On a un lobule avec la veine centrolobulaire et l’espace porte composé de

l’artère, de la veine et du canal biliaire. Le tissu hépatique est constitué essentiellement par les hépatocytes (80-90%) organisés en travées de 1 ou 2 hépatocytes avec entre eux les capillaires sinusoïdes. Ceux-ci ont collecté le sang de l’artère hépatique et de la veine porte et permettre la nutrition et la récupération des déchets ou des produits hépatocytaires. Puis ces capillaires sinusoïdes viennent se drainer vers la veine centrolobulaire.

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D – Fonctions hépatiques On ne peut pas vivre sans foie. C’est un organe largement en relation avec

les protéines, les lipides et les glucides. Il produit des protéines très importantes pour la vie:

- Albumine (représentant plus de 25% des protéines de l’organisme) - Les facteurs de coagulation (facteurs V, X,…). En cas de défaillance

hépatique, il y aura des troubles majeurs de la coagulation et des hémorragies diffuses.

- Les lipoprotéines véhiculant les lipides - Les protéines de l’inflammation

Il synthétise également le cholestérol et prend en charge le métabolisme des acides gras qui proviennent de la circulation sanguine via l’alimentation. Le foie intervient très largement dans le métabolisme des sucres puisqu’il stocke le sucre sous forme de glycogène (glycogénogénèse), mais il peut également libérer du sucre à partir des réserves stockées (glycogénolyse).

Par ailleurs, on note son rôle dans l’épuration des substances toxiques : la plupart des médicaments sont détoxifiés par le foie, qui est équipé d’un système enzymatique permettant la détoxification de nombreuses substances. Il permet ainsi la transformation des médicaments en composés non toxiques. Grâce aux macrophages hépatiques, également appelés cellules de Kuppfer, le foie est siège d’une élimination importante d’agents bactériens.

Enfin, les hépatocytes produisent la bile à partir de cholestérol et d’acides biliaires.

E – Cellules Dans le lobule hépatique, à distance des espaces portes et de la veine

centrolobulaire, c’est à dire en plein parenchyme, on retrouve essentiellement des hépatocytes. Ils sont grossièrement cubiques sur une coupe. Ils présentent un noyau central avec un gros nucléole ainsi qu’un équipement cytoplasmique riche en mitochondries (production d’énergie +++). Organisation en travées avec de chaque coté des sinusoïdes permettant au sang de circuler depuis les espaces porte vers la veine centrolobulaire et d’assurer les échanges. Les capillaires sinusoïdes sont séparés des hépatocytes par un certain nombre de cellules :

- Dans la lumière du sinusoïde, flottant dans le capillaire, on a des macrophages ou cellules de Kuppfer qui sont des cellules résidentes amarrées à la paroi du sinusoïde et qui captent tous les agents pathogènes et les éléments à éliminer par le foie.

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- Au niveau de la paroi du capillaire, on retrouve bien sûr des cellules endothéliales. Celles-ci sont percées de « trous » pour faciliter les échanges entre le sang et les hépatocytes : ce sont les pores intra et trans cellulaires.

- Entre les cellules endothéliales et les hépatocytes (espace péri sinusoïdal), on retrouve des cellules assez particulières : ce sont les cellules étoilées du foie. Celles-ci sont très peu nombreuses mais sont largement impliquées dans la fibrose en cas d’agression.

F – Voies biliaires Une des fonctions majeures du foie est la synthèse et l’évacuation de la

bile. Elle est produite, modifiée et conjuguée par les hépatocytes à partir du cholestérol et des acides biliaires. Son élimination s’effectue au niveau du pôle canaliculaire des hépatocytes (entre 2 hépatocytes voisins) dans un système très difficile à voir en microscopie optique mais qu’on peut observer en microscopie électronique (mais il reste difficilement observable même en microscopie électronique). Ce système est constitué de cholangioles formant un réseau finement anastomosé entre les hépatocytes. Il va véhiculer la bile jusqu’au canal biliaire qui est drainé vers le canal cholédoque. En cas de cholestase (au cours de laquelle le patient devient « tout jaune »), due par exemple à une obstruction du canal cholédoque, (cancer du pancréas ou lithiase), la bile va s’accumuler petit à petit dans toutes ces structures : canal biliaire, cholangioles et hépatocytes.

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II Lésions histopathologiques principales

La majorité des maladies peut se résumer à ce schéma.

Le foie à une capacité de régénération : si on enlève la moitié du foie, en

2 à 3 semaines, il va se régénérer pour retrouver sa quantité initiale d’hépatocytes. Lorsqu’un foie normal est agressé (virus, alcool, toxique, médicaments, maladie auto immune), des hépatocytes vont être détruits. Ceci est accompagné d’une réaction inflammatoire (lymphocytes, macrophages, cellules inflammatoires): c’est l’hépatite. Cette hépatite est d’abord aiguë. On décrit 3 situations :

- le plus fréquemment : l’agression s’arrête spontanément (ex : arrêt du traitement), le foie va régénérer ses hépatocytes et en 2 à 3 semaines on va retrouver un foie normal. C’est le cas de l’hépatite A, (la plus fréquente en France) au cours de laquelle on décrit un ictère, une augmentation des transaminases. C’est une agression ponctuelle et le foie redevient rapidement normal.

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- Plus rarement : destruction massive des hépatocytes : hépatite massive. C’est ce qui se passe lors d’une ingestion de certains champignons comme l’amanite phalloïde ou de paracétamol à forte dose (notamment au cours des tentatives de suicide) : destruction de 80% des hépatocytes coma puis décès sauf si une transplantation hépatique est réalisée à temps.

- Lorsque l’agression persiste : hépatite chronique avec une évolution possible vers la fibrose puis la cirrhose. C’est le cas souvent lors de contamination par les virus de l’hépatite B et de l’hépatite C.

A – Hépatite aigue

Elle est d’évolution favorable. Elle peut être causée par les virus de l’hépatite A, B, ou d’une surdose médicamenteuse.

Plusieurs types de lésions cellulaires peuvent apparaître : apoptose ou nécrose, localisée ou diffuse (lésions focales ou confluentes). Ces lésions s’accompagnent d’une réaction inflammatoire non spécifique diffuse à proximité.

Apoptose : la cellule atteinte par le virus meurt. Elle déclenche un programme de mort cellulaire avec condensation du cytoplasme et devient un corps de Councilman (forme minime) Nécrose : zone confluente d’hépatocytes détruits (forme sévère)

Lorsque la nécrose et la mort cellulaire disparaissent, du fait de la disparition de l’agent agresseur, les hépatocytes vont régénérer. Ceux qui restent se multiplient pour reconstruire le parenchyme détruit.

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Normalement, les travées hépatocytaires font 1 ou 2 cellules mais ici on aura des travées de 4-5 cellules, ce qui marque l’intensité de la régénération. Etiologies : virus de l’hépatite A, de l’hépatite B, C (rare) et E (rare), médicaments. B – Hépatite massive Étiologies : hépatites A, B, médicaments, toxiques Nécrose hépatocytaire majeure, seuls quelques secteurs hépatocytaires persistent. La régénération est insuffisante si le nombre d’hépatocytes est

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Au cours de l’hépatite chronique, on voit des cellules inflammatoires rondes, au noyau foncé (lymphocytes, macrophages) ce qui traduit une inflammation chronique. Ces lymphocytes débordent en périphérie de l’espace porte, attaquent les hépatocytes et les détruisent : ce sont les lésions d’hépatite d’interface. A distance, dans le lobule et le capillaire sinusoïde, on aperçoit également cette infiltration. Ce sont des lésions d’hépatite lobulaire. D – Fibrose

Si le traitement peut limiter ou faire disparaitre l’inflammation, la fibrose ne disparaît quasiment pas. C’est une cicatrisation pathologique caractérisée par le dépôt de tissu conjonctif sécrété par les cellules étoilées du foie (cellules périsinusoïdales). Lorsqu’elles sont stimulées par les molécules produites lors de la réaction inflammatoire, telles que les cytokines ou des facteurs de croissance, elles synthétisent du tissu conjonctif (et notamment du collagène). Ceci va mutiler le parenchyme hépatique, d’abord au niveau de l’espace porte puis progressivement, il y a formation de ponts fibreux entre les espaces portes et la veine centrolobulaire pour, à terme, aboutir à une cirrhose.

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Au début, au niveau de l’espace porte, on remarque un infiltrat inflammatoire dense puis si on attend (plusieurs mois, années), il devient plus vert. Cela est du au tissu conjonctif qui se dépose et infiltre le tissu hépatique. Si on attend encore, on voit apparaître des ponts fibreux entre plusieurs espaces portes. Petit à petit, l’architecture du lobule va être complètement modifiée par ces septa fibreux. De plus, ils comportent des vaisseaux : le sang passe de l’artère à la veine sans vasculariser le foie : on parle de shunt de la circulation hépatique. Si on attend encore, la fibrose prend une forme annulaire délimitant des nodules hépatocytaires ; c’est caractéristique de la cirrhose. On ne retrouve plus l’architecture normale. Au début, il n’y a que très peu de tissu collagène, mais 10 ans après une infection par le virus C, on pourra observer un élargissement des espaces portes, des bandes fibreuses entre les espaces portes, puis une destruction de l’architecture. Puis au bout de 20 ans (ou 30-40 ans, voire jamais), on aboutira au stade de la cirrhose : nodules hépatocytaires entourés de ponts fibreux. C’est le stade de gravité de la maladie chronique. E – Cirrhose Définition (OMS) : fibrose annulaire et organisation nodulaire des hépatocytes. Les hépatocytes essayent de régénérer le parenchyme hépatique mais ils sont très mal vascularisés. Associé à cela, il y a une augmentation de la pression artérielle car le sang ne s’écoule plus normalement de l’artère à la veine à cause de la fibrose. Ceci se traduit par une hypertension portale. Par ailleurs, le parenchyme détruit est remplacé par du tissu fibreux, ayant directement pour conséquence une insuffisance hépatique (albumine, facteurs de coagulation). Enfin, le carcinome hépatocellulaire représente un risque majeur chez un patient cirrhotique. La probabilité pour que ce type de cancer se déclare chez un sujet ayant un foie sain est très faible. Étiologies : maladies chroniques du foie, virus de l’hépatite B, C (jamais A), maladies vasculaires, intoxication alcoolique chronique. L’évolution de la maladie est à vitesse variable selon les patients. Certains n’en développeront jamais ; cela dépend de facteurs de susceptibilité individuels qui sont encore très méconnus à l’heure actuelle.

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Ici, on a une cirrhose virale avec de gros nodules (cirrhose macronodulaire) avec remaniement de l’architecture hépatique. On peut observer des nodules séparés par du tissu fibreux. Dans la cirrhose micronodulaire alcoolique, les hépatocytes sont ici en vert et en blanchâtre c’est le tissu fibreux : on voit bien la fibrose annulaire et les nodules. F – Carcinome hépatocellulaire Rappel : cirrhose : nodules hépatocytaires entourés par du tissu fibreux. Le parenchyme est donc très dur. Lors de la palpation on va rechercher le bord inférieur du foie qui, dans la cirrhose, est très durci.

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Après un certain temps, il arrive qu’un nodule grossisse et évolue vers un cancer. C’est une carcinogénèse multi-étape : d’une maladie inflammatoire chronique au stade terminal, un cancer se développe. Ceci est favorisé par une accumulation d’anomalies chromosomiques du fait de la multiplication des hépatocytes (pour restaurer l’intégrité du parenchyme). Les patients qui ont une cirrhose subissent en conséquence des examens échographiques ou des dosages de marqueurs sanguins (comme l’α fœto-protéine) pour dépister précocement l’apparition des cancers qui, s’ils sont petits, peuvent être traités localement avec un meilleur pronostic. Hépatite C : 80% des patients infectés développent une hépatite chronique, et 20% d’entre eux vont jusqu’au stade de la cirrhose. Parmi les cirrhoses, 1 a 3 % chaque année, évoluent en cancer. Diagnostic : - Marqueurs biologiques : α fœto-protéine : élévation seulement si la tumeur est très grosse (peu sensible) - Echographie : c’est un bon examen, répété tous les 6 mois, qui permet de mettre en évidence un nodule à partir de 3 cm. Cependant, si un nodule est détecté, ce n’est pas forcément un cancer (ça peut être bénin). Une biopsie guidée a l’aiguille fine suivie d’un examen microscopique permettra de déterminer si la masse biopsiée est, ou non, une tumeur.

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A fort grossissement, les cellules sont très anormales : contours irréguliers,

forme polygonale, de très gros noyaux et gros nucléoles, organisation glandulaire avec une lumière au centre ; alors que normalement les hépatocytes forment des travées. L’anatomo-pathologiste va alors facilement diagnostiquer un cancer du foie. Il y a toute une séquence d’examens à réaliser pour détecter un cancer chez les patients cirrhotiques, comme la biopsie guidée à l’aiguille fine pour prélever spécifiquement un endroit suspect (souvent réalisée par un radiologue). Un traitement local par différentes approches permet parfois de détruire la tumeur, et ce, sans opérer le patient.

III – Autres maladies du foie Auparavant, elles étaient considérées comme des maladies rares. On en distingue plusieurs grandes catégories :

- Maladies métaboliques - Maladies biliaires - Maladies vasculaires - Tumeurs bénignes ou malignes Dans les maladies métaboliques, il y a une maladie très fréquente, liée à

l’obésité. La surcharge en graisse dans le tissu adipeux périphérique va s’accompagner rapidement, dans un certains nombre de cas, de lésions hépatiques : la stéatose et la stéato-hépatite, qui peuvent évoluer vers la cirrhose et le cancer. L’augmentation de la fréquence de l’obésité, associée à d’autres troubles métaboliques comme le diabète, entraine une augmentation considérable de la fréquence de ces lésions de stéatose et de stéato-hépatite.

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A coté de cela, il y a une maladie génétique, caractérisée par une surcharge

en fer : c’est l’hémochromatose, maladie très fréquente, due à une mutation particulière d’un gène bien caractérisé. La fréquence est de 1/100 dans nos populations, mais la maladie hépatique ne s’exprime que chez un nombre extrêmement réduit. Ceci peut également évoluer en cirrhose. Une autre maladie génétique (rare), la maladie de Wilson, est, quant à elle, caractérisée par une surcharge en cuivre.

Conséquences du syndrome métabolique (obésité, troubles de la

glycorégulation, hypertension artérielle, …) : - 1ère manifestation : accumulation de graisses dans le foie : stéatose

Les hépatocytes ont accumulé des vésicules de graisse dans leur cytoplasme (analogie avec le foie gras chez l’animal). - 2ème manifestation : Si on attend, ces lésions vont s’associer à de l’inflammation fibrose : c’est la stéato-hépatite. Là encore, il y a un risque d’évolution vers une maladie plus sévère. On peut voir cela également suite à une intoxication alcoolique. Si cette intoxication (alcoolique ou alimentaire) est arrêtée précocement, les lésions peuvent régresser.

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Enfin, des maladies sont liées à des troubles de l’élimination biliaire, entrainant une accumulation intra hépatique de la bile. Cliniquement, le malade se gratte et devient tout jaune. Biologiquement, on décrit une élévation de la bilirubine et des enzymes spécifiques de la cholestase : phosphatases alcalines, γ-glutamine-transpeptidases (GGT).

Histologiquement, on verra de la bile (en brun) accumulée dans les hépatocytes et dans les canalicules biliaires. Etiologies : - Obstacle mécanique : cancer du pancréas qui comprime le conduit cholédoque - Maladies biliaires primitives : elles détruisent les voies biliaires. On a en exemple la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante (maladies auto immunes) qui s’accompagnent d’une cholestase.

Pour une meilleure visibilité des photos,

Je vous invite à consulter les diapositives du cours.