Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP

Statines chez l'insuffisant rnal:enfin du nouveau avec SHARPBruno MOULINService de Nphrologie-TransplantationHpitaux Universitairesde Strasbourg

Conflits dintrts sur cette sessionMSD: prise en charge congrsSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Lipides statines et insuffisance rnale chronique: Le dcorLIRC:Une maladie frquente : 2,5 3 millions dIRC en France Sous-diagnostique50% lie diabte HTAA haut risque cardio-vasculaireFacteurs de progression identifisAssocie une dyslipidmie athrogneEssais de traitements avec hypolipmiants (Statines) ngatifs (sauf dans les tudes post-hoc et les mta-analyses)Du nouveauSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Dfinitions de linsuffisance rnale chroniqueSHARP-LYON CNCF-Octobre 201112345StadeDescriptionDFG(ml/min/1.73m2)Signes datteinte rnaleIRC dbutanteIRC modreIRC svreIRC terminale906089*30591529

SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011Altrations du Mtabolisme des Lipides au cours des Nphropathies (Landray AJKD 2001)

CholestrolTGHDLN Protinuriques IRCDiabteTransplant


SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011AS Go et al., N Engl J Med 2004n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrsUn risque de dcs et dvnements CV qui augmente brutalement avec la svrit de linsuffisance rnaleEstimated GFR (ml/min/1.73 m2)11.2921.8036.602.113.65Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr)x3x10


Le risque de mortalit cardiovasculaire augmente avec le dclin du DFG et laugmentation de la protinuruie (ACR)Mortality is reported for general population cohorts assessing albuminuria as urine ACR. Each cell represents a pooled relative risk from a meta-analysis; bold numbers indicate statistical significance at Po0.05. Incidence rates per 1000 person-years for the reference cell is 4.5.Adapted from Levey, AS Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28.15-3030-4545-6060-7575-9090-105>105>30030-29910-291050.91.32.32.1

SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011Facteurs de risque cardio-vasculaire chez linsuffisant rnalFRCV traditionnelsAgeSexe masculinHTAHyperlipidmieDiabteTabacObsitFacteurs de RCV additionnelsHyperhomocystinmieLDLox/ Lp(a)/ Stress oxydantDysfonction endothlialeProtinurieAnmie, activit physique diminueSurcharge volmique, HVGEtat inflammatoire chroniqueProduit PxCa InsulinorsistanceRigidit artrielle


*Des facteurs de progression de linsuffisance rnale chronique en partie identifisHTAProtinurieLipides ?NphrotoxicitTabac, protidesTemps (an)2468101214Ccr(ml/min)100301560Facteurs de progression :IR modreIR svreDialyseIR terminaleStade 3Stade 4Stade 5

Statines et rein: une ambiance plutt morose jusquen Novembre 2010 (ASN DENVER)SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Rsultats de l'tude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP)

Baigent C, et al. Lancet 2011.

SHARP: justification de l'tudeLe risque d'vnements vasculaires est lev chez les patients atteints d'insuffisance rnale chronique (x10 100)Les essais raliss avec les statines dans lIRC terminale sont ngatifs (AURORA / 4D)Les analyses post-hoc des essais de prvention avec les statines en population gnrale (prvention I ou IIaire) ont suggr un bnfice CV et rnal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modreLe bnfice dun traitement hypolipmiant sur la progression de linsuffisance rnale nest pas tabli chez lhomme (mta-analyses)SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


SHARP: critres d'inclusionAntcdents d'insuffisance rnale chroniquenon dialys: 2 pisodes de cratinine leveHommes: 1,7 mg/dl (150 mol/l)Femmes : 1,5 mg/dl (130 mol/l)dialys: hmodialyse ou dialyse pritonaleAge 40 ansPas d'antcdents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronairePas dindication vidente de traitement hypolipmiant et pas de contre-indication un traitement abaissant les LDLSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Placebo (4 191)Eztimibe/Simvastatine (4 193)Simvastatine (1 054)non r-randomiss (168)Etude SHARP : Mthodologie de ltudeRandomiss (9 438)Randomiss (886)Placebo (4 620)Eztimibe/Simvastatine (4 650)Baigent Lancet 2011SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


SHARP: caractristiques initialesSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

CaractristiqueMoyenne (ET) ou %Age62 (12)Hommes63 %PA systolique (mm Hg)139 (22)PA diastolique (mm Hg)79 (13)Indice de masse corporelle27 (6)Fumeur13 %Maladie vasculaire15 %Diabte23 %Patients non dialyss uniquement(n = 6247)DFGe (ml/min/1,73m2)27 (13)Albuminurie80 %


Patients dialyss n = 3 056Patients non dialyss n = 6 382DFG (ml/mn/1,73m)moy (SD) 27 (13)< 15 1 237 (20 %) 15 29 2 628 (43 %) 30 59 2 197 (36 %) 60 89 67 (1 %) 90 21 (0 %) donnes manquantes 232

Albuminurienormale1 124 (20 %)microalbuminurie2 125 (37 %)macroalbuminurie2 432 (43 %)donnes manquantes 701Etude SHARP : Statut rnal la randomisation Am Heart J 2010, 160: 785-94SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


PatientsPatients Population non-dialyss dialyss globale n = 6 382 n = 3056 n = 9 438

Cholestrol total (g/l) 1,941,791,89LDL-cholestrol (g/l)1,111,001,08HDL-cholestrol (g/l)0,440,420,43Triglycrides (g/l)2,062,062,06Etude SHARP :Paramtres lipidiques initiauxAm Heart J 2010, 160: 785-94SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


SHARP: observance et diminution du LDL-C la moiti de l'tude~2/3 d'observanceDiminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, quivalent 0,5 g/L avec une observance complteSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Ez. /simv.PlaceboObservance66 %64 %Statine hors tude5 %8 %Tous hypolipmiants confondus71 %8 %


SHARP: principaux objectifsObjectif principalEvnements athrosclrotiques majeurs (dcs coronarien, IM, AVC non hmorragique ou revascularisation)Objectifs secondairesEvnements vasculaires majeurs (dcs cardiaque, IM, AVC ou revascularisation)Elments constitutifs d'vnements athrosclrotiques majeursPrincipal objectif au niveau rnalInsuffisance rnale terminale (dialyse ou greffe)



0 1 2 3 4 5 Suivi (annes) 0 5 10 15 20 25 Proportion de patients prsentant un vnement (%) Placebo Ez. /simv. SHARP: vnements athrosclrotiques majeursSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Relation entre la rduction de lincidence des vnements vasculaires majeurs et la rduction moyenne du LDL-CLancet 2005; 366: 1267-7850%40%30%20%10%0%-10%0,51,01,52,0Rduction des vnementsRduction du LDL-Cmmol/LEvnements vasculaires majeurs0,8317%SHARP SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 %SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


SHARP: vts vasculaires majeurs RR et IC 95 %EvnementPlaceboEz. /simv.(n = 4620)(n = 4650)Evnement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230 (5,0 %) AVC non hmorragique 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) Revascularisation 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) Evts athrosclrotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ez. /simv. meilleur Placebo meilleur SHARP: vts athrosclrotiques majeurs

RR et IC 95 %PlaceboEz. /simv.Ez. /simv. meilleur Placebo meilleur (n = 4620)(n = 4650)Non dialyss (n = 6 247)296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialyss (n = 3 023)230 (15,0 %) 246 (16,5 %) vt athrosclrotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 SHARP: vts athrosclrotiques majeursselon l'tat rnal la randomisationPas d'htrognit significative entre les patients non dialyss et les patients dialyss (p = 0,25)

RR et IC 95 %EvnementPlaceboEz. /simv.Ez. /simv.meilleur Placebomeilleur (n = 3 130)(n = 3 117)Principal rsultat au niveau rnalInsuff. rnale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05) Rsultats tertiaires au niveau rnalIRT ou dcs 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x cratinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 SHARP : rsultats au niveau rna(= progression IRC)

SHARP : incidence de cancer0 1 2 3 4 5 0 5 10 15 20 25 Proportion de patients prsentant un vnement (%) Placebo Ez. /simv. Rapport de risque 0,99 (0,87 1,13) Log-rank 2 P = 0,89Suivi (annes)

SHARP : conclusionsTolrance de lassociation Ezetimibe-Simvastatine dans lIRCPas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rnale2/3 d'observance avec z./simv. a diminu le risque d'vts athrosclrotiques majeurs de 17 % (cohrent avec la mta-analyse des prcdentes tudes des statines)Rductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialyss et non dialyssSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


SHARP : ConsquencesSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core Curriculum: Management of DyslipidemiaAll patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes1Lipid goals1,2

Special attention should made to CKD patients with diabetesPatients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment2*For people with diabetes and CKD stages 1-4

1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-417 2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154. SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

LDL-C GoalNon-HDL-C Goal< 1g/L (

Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:176918182011 ESC/EAS Guidelines: SummaryTreatment Recommendations for LDL-CVery High RiskDocumented cardiovascular disease by:Invasive or non-invasive testing Previous MIAcute coronary syndromeCoronary revascularizationIschemic StrokePeripheral artery diseaseType 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria)Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate

Merci de votre attention !QuestionsSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141-148 Registre REACH***51.208 patients > 45 ans avec Antcdents de maladie coronaire,crbrovasculaire, AOMI, ou3 FdR athrothrombotiques Prvalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 %Quelques chiffres de prvalence:

2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rnale chronique non terminale

2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7% Soit : 1,5 millions !* ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial TransplantEn FRANCE ?SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Commentaires : ce que lon sait aprs SHARPConfirmation des tudes post-hoc (CARE, TNT, des mta-analyses sur le bnfice des statines avant dialyseQuestions : dialys = point de non retour ? = initier tt le traitement hypolipmiantEffet hypocholestrolmiant prdominant (SIMVA + EZE) ?

BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011ObservationEx Clinique:BMI= 29kg/m2PA = 170/108 mmHgBiologieCratinine = 170 mol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2) Protinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/lCholestrol T = 2,6g/lLDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/lGlycmie jeun = 1g/lECG = HVG


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011Quel est le RCV de Mr HAgeFumeurHypertenduMRCDFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV)AlbuminurieDyslipidmie

Son risque CV est trs lev !!!!


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011Que proposer Mr H ?


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011Que proposer Mr H ?Le convaincre d'adhrer au projet thrapeutique (syndrome du "tueur silencieux")Modifications du style de vieArrt tabacRestriction sode, AG insatursExercice, rduction pondraleContrle optimal de PA par le blocage du SRA pour:Rduire la protinurie et ralentir la progression de l'IRCAgir sur la dyslipidmie (SHARP)


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011Que proposer ? (suite)Traitement hypolipmiantSuggrer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L)Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3moisEn cas d'vnement CV, cible 0,7g/l ?Le risque CV reste lev tout au long de la vie du patient atteint de maladie rnale chronique


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011Pourquoi les statines "marchent moins bien chez le dialys: un dbut d'explication

Causes de mortalit diffrentes (9% de CI seulement)

Rle de l'inflammation (Liu JAMA 2004)

Maladie coronaire "diffrente"


Merci de votre attention !QuestionsBM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011


SHARP: rapport initial et plan d'analyse des donnesAm Heart J 2010;0:1-10.e10Diminution des LDL-C sur un an de 0,3 g/L avec la simvastatine seule et de 0,43 g/L avec z./simv. 10/20 mgConfirmation de la scurit de l'ztimibe lorsqu'il est associ la simvastatine (rsultats un an)Plan d'analyse des donnes modifi, publi sous forme d'annexe avant la leve de l'insu des principaux rsultatsSHARP-LYON CNCF-Octobre 2011


Hyperglycmie chronique et microangiopathie rnaleHTA et stnose des artres rnalesDpts msangiaux dIgA (maladie de Berger)Glomrulonphrite lupiqueNphropathies interstitielles iatrognes (abus danalgsiques)Polykystose rnaleSyndrome dAlportP Jungers et al., Enqute Ile-de-France Nphrologie 2001 Enqute nationale IRCT - CNAM-DHOS 2003 7%Diabte+HTA= 44 %Etiologies de lIRC

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Parmi les patients ayant effectu la visite de suivi finale, celle-ci a eu lieu lors dun entretien pour 79 % dentre eux et directement par tlphone pour 11 % ; ainsi, seulement 10 % des visites de suivi finales ont t effectues distance. Lors de la visite de suivi finale, il a t demand aux infirmires de prciser la date laquelle le patient tait encore en vie leur connaissance et s'il tait alors correctement suivi pour les EIG.

Seuls 15 participants n'ont pas effectu la visite de suivi site ferm prmaturment aux Etats-Unis ; et 59 autres ont t perdus de vue : 19 ont retir leur consentement, 19 ont dmnag, 21 ont t perdus de vue pour motif non prcis. En plus des 690 participants pour lesquels le formulaire de visite de suivi finale a t rempli, dans 233 cas, l'infirmire a saisi une date de suivi de la mortalit antrieure au 1er mars 2010 ; ainsi, potentiellement, 2,6 % des patients ont fait l'objet d'un suivi plus court que prvu.*********Shastri 2010: pg 406apg 407aNKF 2007:pg S18a

Shastri 2010:pg 407aNKF 2007:pg S18bNKF 2007:pg S18c*******

Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP

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