Reussite LCA pour le Nouveau concours ECNi

Théo Pezel est arrivé 33e au classement des ECN 2014,après une formation initiale au sein de la Faculté Paris-Descartes (Paris V). Il est maintenant interne en Cardiologieet Médecine vasculaire à Paris et Conférencier au sein d'unorganisme privé pour la préparation au concours.

www.estem.fr

Théo PezelThéo Pezel

Cet ouvrage de cours de LCA est destiné aux étudiantspréparant le nouveau concours des ECNi.Le but de cet ouvrage est double : proposer un support complet et exhaustifqui couvre toutes les notions du programme de l’épreuve de LCA aux ECNi(objectifs de l’UE 12), tout en étant suffisamment concis et synthétique pourpermettre une révision rapide de la matière.

Toute l’originalité de ce projet repose sur la création de ce support unique,permettant à la fois de comprendre, apprendre puis réviser la LCA.

Ce livre comprend :> les modalités du nouveau concours ECNi clairement expliquées> des fiches de cours traitant de la totalité des notions du nouveau

programme ECNi, classées selon les 24 objectifs pédagogiques officielsdu conseil scientifique national

> tous les « QCM sortables » en LCA> des exemples simples et concrets pour faciliter la compréhension

Très rapidement, l’étudiant est alors capable de comprendre les différentesnotions du chapitre abordé, et d’en retenir les points essentiels qui pourrontêtre exigés le jour J.

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ISBN : 978-2-84371-797-0

LCAECNI

33e aux ECN

uFiches de cours complètes

uExemples concrets

uTous les QCM « sortables »

uVéritable support de révision

LCA_V_Mise en page 1 22/12/2014 12:27 Page1

Réussite LCApour le nouveau concours ECNi

Théo Pezel

Éditions De Boeck-EstemDE BOECK DIFFUSION4, rue de la Michodière, 75002 ParisTél. : 01 72 36 41 60 - Fax : 01 72 36 41 [email protected]

ISBN : 978-2-84371-797-0© 2015, De Boeck Supérieur S.A.

Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, faite sans le consentement de l’auteur, ou de ses ayants droit ou ayants cause, est illicite (loi du 11 mars 1957, alinéa 1er de l’article 40). Cette représentation ou reproduction, par quelque procédé que ce soit, consti-tuerait donc une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du Code pénal.

www.estem.fr@

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Présentation de l’auteur

Théo Pezel est arrivé 33e au classement des ECN 2014, après une formation initiale au sein de la Faculté Paris-Descartes (Paris V).

Il est maintenant interne en Cardiologie et Médecine vasculaire à Paris.

Il intervient par ailleurs en tant que conférencier au sein d'un organisme privé pour la prépa-ration au concours : traitant de la méthodologie ciblée ECN 2015, ainsi que de la méthodo-logie du nouveau concours ECNi, de la Lecture Critique d'Article (LCA), et de nombreuses spécialités du programme.

Il participe également à un projet interactif multimédia proposant un entraînement rapproché à la LCA.

IVIV

Mode d’emploi de l’ouvrage

Cet ouvrage est construit comme un véritable livre de fiches de LCA pour votre premier ET votre dernier tour !

En effet, la particularité de ce livre est de vous offrir un contenu très complet et exhaustif qui couvre la totalité du programme de la LCA pour les ECNi, au travers d’une mise en pages précise, « très carrée », avec un style proche d’une fiche de dernier tour.

Vous verrez que cela n’enlève en rien à la compréhension de la matière, bien au contraire, cela clarifiera probablement pour vous certains points encore obscurs…

Cet outil pédagogique s’articule autour de 4 parties distinctes :

▶ La partie 1 présente les principes et les modalités de l’épreuve de LCA aux ECNi. Cette partie est importante pour bien comprendre ce que l’on attend précisément de vous en LCA.

▶ La partie 2 liste les 24 objectifs officiels du CNCI sous la forme de toutes les questions-types qui pourront vous être posées le jour J en QCM. Elle constitue « le cœur » de l’ouvrage, véritable socle des connaissances exigibles aux ECNi.

▶ La partie 3 propose 4 types d’études que l’on peut vous présenter lors de l’épreuve de LCA. Cette partie est complémentaire aux 24 objectifs pour vous apporter toute la compréhension nécessaire, et vous permettre de « faire le lien » entre toutes les notions fortes de chaque type d’étude.

▶ Enfin, la partie 4 détaille la méthode de rédaction du résumé en LCA (hors programme ECNi) : elle est uniquement destinée aux quelques étudiants préparant les ECN 2015 qui pourraient parcourir cet ouvrage…

VIIVII

Sommaire

PARTIE 1 – Modalités de l’épreuve de LCA1. Rationnel de l’épreuve ............................................................................................................................. 22. Principes de l’épreuve .............................................................................................................................. 23. Déroulement pratique de l’épreuve ................................................................................................... 24. Contenu des QCM posés ........................................................................................................................ 35. Les 24 objectifs pédagogiques officiels du conseil scientifique du CNCI (texte officiel épreuve ECNi) .................................................................................................................. 3

PARTIE 2 – Objectifs officiels ECNi

Objectif n° 1 = Objet de l’article ................................................................................................................. 6

Objectif n° 2 = Objectif, type et justification de l’étude .................................................................. 7

Objectif n° 3 = Identification de la population étudiée ................................................................. 10

Objectif n° 4 = Modalités de sélection et de recrutement ............................................................. 12

Objectif n° 5 = Randomisation ................................................................................................................. 14

Objectif n° 6 = Comparabilité des groupes (3 phases) ................................................................... 17

Objectif n° 7 = Choix et évolution des effectifs étudiés ................................................................. 21

Objectif n° 8 = Protocole et plan expérimental adaptés ................................................................ 25

Objectif n° 9 = Analyse statistique .......................................................................................................... 27

Objectif n° 10 = Règles d’éthique ............................................................................................................. 32

Objectif n° 11 = Analyse des tableaux et figures ............................................................................... 34

Objectif n° 12 = Indices de position et de dispersion ..................................................................... 37

Objectif n° 13 = Critères de jugement principal ............................................................................... 39

Objectif n° 14 = Biais ..................................................................................................................................... 43

Objectif n° 15 = Discussion ........................................................................................................................ 48

Objectif n° 16 = Signification statistique ............................................................................................. 50

Objectif n° 17 = Pertinence clinique ....................................................................................................... 52

Objectif bonus incontournable = Analyse des résultats ............................................................... 54

Objectif n° 18 = Résultats ........................................................................................................................... 56

Objectif n° 19 = Conclusion ........................................................................................................................ 57

Objectif n° 20 = Niveau de preuve de l’étude ...................................................................................... 58

Objectif n° 21 = Application de l’étude .................................................................................................. 59

Objectif bonus incontournable = Conclure à la causalité ............................................................ 61

Objectif n° 22 = Structure IMRAD ......................................................................................................... 63

VIIIVIII

Sommaire

Objectif n° 23 = Références bibliographiques .................................................................................... 65

Objectif n° 24 = Titre de l’article .............................................................................................................. 66

PARTIE 3 – Études

Études épidémiologiques ............................................................................................................................. 701) Généralités ................................................................................................................................................. 702) Études de cohortes .................................................................................................................................. 743) Études de cas-témoins ........................................................................................................................... 764) Mesures d’association pour les études de cohortes ou cas-témoins ................................... 785) Grands principes d’interprétation en épidémiologie ................................................................ 80

Études thérapeutiques .................................................................................................................................. 811) Les 10 commandements de l’essai thérapeutique ....................................................................... 812) Plan expérimental = groupes parallèles ou cross-over ............................................................. 823) Phases des études sur les médicaments .......................................................................................... 834) Types d’essai = supériorité ou non-infériorité ou équivalence ............................................. 835) Spécificités de l’analyse des résultats des essais thérapeutiques ........................................... 866) Notion d’évaluation dans les essais thérapeutiques .................................................................. 907) Notion de résultats dans les essais thérapeutiques .................................................................... 91

Études diagnostiques .................................................................................................................................... 921) Généralités ................................................................................................................................................. 922) Types de tests diagnostiques ............................................................................................................... 993) Paramètres opérationnels d’un test diagnostique ................................................................... 1004) Analyse d’un test diagnostique qualitatif (binaire) ................................................................. 1045) Analyse d’un test diagnostique quantitatif ................................................................................. 1046) Validité d’un essai diagnostique ...................................................................................................... 1077) Classification des essais diagnostiques ......................................................................................... 108

Études pronostiques .................................................................................................................................... 1091) Principes généraux ................................................................................................................................ 1092) Points clés méthodologiques des cohortes pronostiques ....................................................... 110

PARTIE 4 – Résumé (uniquement pour les ECN 2015) ............................................... 113

PARTIE 2

Objectifs officiels ECNi

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Objectif n° 1 = Objet de l’article

Objectifs CNCI

▶ Identifier l’objet d’un article médical scientifique, parmi les suivants : • Évaluation d’une procédure diagnostique • Évaluation d’un traitement • Évaluation d’un programme de dépistage • Estimation d’un pronostic • Enquête épidémiologique (à l’exclusion des méta-analyses = hors programme ECNi !)

Localisation dans l’article

▶ Titre ou introduction

1) Identifier l’objet de l’article

Objet de l’étude Principe

Évaluation thérapeutique (médicamenteuse ou non)

• Évaluer l’efficacité d’un traitement (médicaments – chirurgie…)

Évaluation d’une procédure diagnostique

• Évaluer les performances diagnostiques = validité – fiabilité du test +++

• Évaluer la reproductibilité du test

Évaluation d’un programme de dépistage

• Évaluer l’efficacité d’un programme de dépistage • Rechercher l’impact clinique +++

Évaluation d’un pronostic • Évaluer le devenir des patients et des différences d’évolution

• Identifier des facteurs pronostiques

Enquête épidémiologique

• Descriptive = caractéristiques d’une population (pré-valence – incidence)

OU

• Analytique = recherche d’association et de FDR ou facteurs protecteurs

Ne pas confondre le plan expérimental avec l’objet de l’étude = plusieurs plans expéri-mentaux peuvent être adaptés pour répondre à une démarche donnée

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Objectif n° 2 = Objectif, type et justification de l’étude

Objectif CNCI

▶ Identifier la « question » posée par les auteurs (hypothèse)


▶ Titre ou introduction

1) Formulation de la « question » posée

▶ Quel est l’objectif de cette étude ? +++

• Astuce ECNi = regarder la dernière phrase de l’introduction m « recopier quasi mot pour mot ! »

• En pratique, ne pas se contenter de la phrase des auteurs +++ et doit inclure = « PICOT »

– Population = population ou maladie étudiée et contexte (chez tels patients) – I ntervention ou facteur étudié (médicament – test diagnostique étudié – expo-sition…)

– Contrôle = traitement du bras contrôle avec Placebo ou Test diagnostique de Référence « Gold standard »

– Outcome = critère de jugement principal ± critères secondaires (sur la mortalité, sur tel critère…) ou maladie à diagnostiquer

– T ype d’étude +++ (toujours compléter sa réponse avec le type d’étude si la question n’est pas posée par la suite !)

• Exemples : – ne pas recopier = « évaluer l’efficacité du traitement A », – mais compléter avec = « comparer l’efficacité du traitement A versus placebo ou versus traitement B sur tel critère de jugement chez tel patient avec telle maladie »

– « dans l’essai CREATE, nous avons testé l’hypothèse que la correction complète de l’anémie (I) chez des patients présentant une insuffisance rénale stade III ou IV (P) diminuait le risque d’événements cardio-vasculaires (O) par rapport à une correction partielle (C) » (NEJM 2006)

• Si objectif pas clair (supériorité ou non-infériorité…) = m regarder les hypothèses du calcul du NSN +++

Partie 2 – Objectifs officiels ECNi

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▶ Quel est le plan expérimental de l’étude ? Quel est le type de l’étude ?

• 5 pour toutes – observationnelle ou interventionnelle +++ – étude thérapeutique ou diagnostique (dépistage) ou épidémiologique ou pronostique ou étiologique

– prospective ou rétrospective ou transversale +++ – monocentrique ou multicentrique (internationale ou non) +++ – objectifs = incidence ou prévalence ou survie ou pronostic ou thérapeu-tique ou diagnostic ou dépistage

• À rajouter si interventionnelle (thérapeutique +++) = « ESCARPIN » – Étude interventionnelle – Supériorité (de) ou de non-infériorité ou d’équivalence ou de faisabilité ou compassionnel

– Contrôlée contre placebo ou contre traitement de référence ou non contrôlée (la notion de contrôle impose l’existence d’un groupe contrôle pendant toute la durée de l’étude – sinon l’étude est dite non contrôlée !!)

– Aveugle = en triple aveugle ou double aveugle ou simple aveugle ou ouvert – Randomisée ou non randomisée – Plan expérimental = en 2 groupes parallèles ou en groupes croisés (cross-over) ou séquentiels

– ITT = analyse en intention de traiter (ITT) ou per-protocole – Numéro de phase = phase III +++ ou phase I ou phase II ou phase IV

• 2 à rajouter si épidémiologique – analytique à visée étiologique +++ ou descriptive ou évaluative – étude de cohortes (ouvertes ou fermées) ou étude cas-témoins ou étude transversale ou étude de registre

▶ Le type de l’étude est-il adapté à la question posée ?

• niveau de preuve HAS X adapté ou non +++

Objectif n° 2 = Objectif, type et justification de l’étude

9

2) Justification de l’hypothèse de recherche

▶ Critères justifiant la réalisation de l’étude +++ • Astuce ECNi = regarder dans l’introduction

« EDIE »

• Éléments de contexte (5) – nature – coût (enjeu économique) – sévérité – fréquence du problème étudié (problème sociétal) – si diagnostique = enjeu fort du traitement de la maladie à diagnosti-quer +++ (pronostic vital – complication grave – ES du traitement)

• Description de l’intervention – si épidémiologique = physiopathologie expliquant le rôle possible de tel facteur

existence d’une hypothèse sur le rôle potentiel d’un ou plusieurs facteurs

– si thérapeutique = mécanisme d’action du médicament – si diagnostique = performances diagnostiques du test étudié – …

• Intérêt de l’étude – hypothèse d’efficacité – hypothèse de moindre coût – hypothèse de meilleure tolérance… – si étude diagnostique +++

. insuffisance/défaut des tests existants - insuffisamment performants - invasifs avec risque de complications - coûteux - peu accessibles

. recherche d’une stratégie diagnostique (enchaînement de tests) = per-mettant le meilleur rapport coût/efficacité +++

• Éthique – connaissance non disponible autrement avec nécessité d’un nouvel essai +++

– une revue systématique de la littérature (conseillée) indique les résultats d’études antérieures +++ . absence d’études antérieures . avec niveau de preuve insuffisant . résultats contradictoires entre différentes études . absence d’ajustement sur de potentiels facteurs de confusion sur

les études antérieures – besoin de confirmation dans d’autres populations

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Objectif n° 3 = Identification de la population étudiée

Objectif CNCI

▶ Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à laquelle les conclusions pourront être appliquées


▶ Tableau 1

1) Caractéristiques de la population

Définition

▶ 2 définitions théoriques

• Population étudiée – échantillon tiré d’une population source définie par des critères d’inclusion et d’exclusion

– décrite par le tableau 1 +++

• Population cible – population à laquelle les résultats de l’étude pourront a priori être généralisées – il s’agit des sujets théoriquement concernés par la question posée

▶ Interprétation des données en pratique

• Tableau 1 +++ – le tableau 1 permet de déterminer si la population étudiée est différente ou non de la population cible pour une ou plusieurs caractéristiques (âge – sexe…)

– si la population étudiée diffère de la population cible = les résultats ne peuvent être généralisés à la population cible +++

– convention à connaître = si la valeur p des tests statistiques comparant les caracté-ristiques initiales des groupes de patients n’est pas reportée, on considère qu’il n’y a pas de différence significative

▶ Synthèse = 2 intérêts du tableau 1

• Vérifier que la population étudiée est comparable à la population cible +++ – le contenu de l’objectif 3 nous demande d’évaluer si les caractéristiques de la population étudiée (à partir du Tableau 1) sont différentes de celles de la popu-lation cible (caractéristiques idéales décrites dans l’objectif de l’étude)

• Vérifier la comparabilité initiale des groupes de la population étudiée +++ – à ne pas confondre avec le contenu de l’objectif 6 où le Tableau 1 permet la comparaison des caractéristiques des patients des 2 groupes entre eux pour voir si les groupes sont comparables +++

Objectif n° 3 = Identification de la population étudiée

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▶ CAT en cas de groupes non comparables initialement du fait d’une randomisation n’ayant pas bien fonctionné +++ • Il faut vérifier si cela dessert le groupe du traitement testé ou le groupe contrôle +++

– si c’est le groupe testé qui est « défavorisé » . alors une étude positive signifie que le traitement fonctionne même si les patients sont

plus graves ! . pas d’incidence, voire même accentuerait le bénéfice évalué !

– si c’est le groupe contrôle qui est « défavorisé » : alors, même si l’étude est positive, on prend un risque a très important de dire que le nouveau traitement fonctionne à cause du biais de sélection !

▶ Exemple de tableau (extrait ECN 2010) :Tableau 1 : Caractéristiques intiales des patients

Caractéristiques Placebo (n = 1320) Bisoprolol (n = 1327)Démographie /258 (20 %) /257 (19 %)Âge moyen (extrêmes) (ans) 61 (22-80) 61 (26-80)Sexe (H/F) 1062 (80 %) 1070 (81 %)Classe NYHAIII 1096 (83 %) 1106 (93 %)IV 224 (17 %) 221 (17 %)Insuffisance cardiaqueCardiopathie ischémique documentée 654 (50 %) 662 (50 %)Cardiomyopathie dilatée 147 (12 %) 160 (12 %)Autres* 509 (40 %) 505 (38 %)Durée de l’insuffisance cardiaque (médiane/moyenne) 2,31/3,60 2,25/3,49PAS moyenne (DS) (mmHg) 130,2 (19,5) 129,2 (19,2)PAD moyenne (DS) (mmHg) 80,0 (10,9) 79,4 (11,2)Fréquence cardiaque moyenne (DS) (min) 81,0 (15,5) 79,9 (14,5)Fraction d’éjection VG moyenne (DS) 27,6 (5,5) 27,5 (6,0)Diamètre télédiastolique ventriculaire gauche moyen (DS) (cm) 6,7 (0,9) 6,7 (0,9)

Diamètre télésystolique ventriculaire gauche moyen (DS) (cm) 5,7 (0,9) 5,7 (1,0)

Fraction de raccourcissement VG moyenne (DS) 15,5 (5,7) 15,5 (5,7)Fibrillation auriculaire 264 (20 %) 257 (20 %)Traitement concomitantDiurétiques 1310 (99 %) 1305 (98 %)IEC 1274 (96 %) 1273 (96 %)Anticalciques dohydropyridines 23 (2 %) 23 (2 %)Nitrés 762 (58 %) 773 (58 %)Digoxine 670 (21 %) 697 (53 %)Amiodarone 206 (16 %) 185 (14 %)Anticoagulants 413 (31 %) 399 (30 %)Antiplaquettaires 558 (42 %) 537 (40 %)

* Coronarographie non disponible ou pas d’antécédent d’infarctus du myocarde : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique.

▶ Dans cet exemple • les sujets de la population étudiée sont vieux (61 ans en moyenne) • donc les résultats obtenus ne pourraient pas être généralisés à une population cible de sujets jeunes de 20 ans

PARTIE 3

Études

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Études épidémiologiques

1) Généralités

Définitions

▶ Étude prospective = l’événement survient après l’inclusion du patient dans l’étude

▶ Étude rétrospective = l’événement est survenu avant l’inclusion du patient dans l’étude

▶ Étude transversale +++ = étude menée à une date précise avec recueil simultané des données relatives à la maladie et au facteur de risque étudié

Classifications des études épidémiologiques

▶ Épidémiologie interventionnelle (expérimentale ou évaluative)

• Définition = toute enquête où l’attribution de l’exposition est contrôlée par l’investigateur

• Caractéristiques – toujours prospectives – randomisées ou non – souvent contrôlées

• Dogme = si les groupes sont comparables et si les biais sont contrôlés, la différence observée entre les groupes peut alors poser un lien de causalité +++

• Essais semi-expérimentaux = évaluation de l’impact d’un programme de prévention (PP°) ou programme de dépistage

– études transversales « avant/après » = comparaison du même groupe avant et après le PP°

– études transversales « ici/ailleurs » = comparaison de 2 groupes ayant suivi ou pas le PP°

– études transversales « avant/après » et « ici/ailleurs » = combinaison des 2

▶ Épidémiologie observationnelle (non expérimentale) +++

• Définition = toute enquête où l’exposition au facteur étudié ne dépend pas de l’inves-tigateur

• Dogme = permet d’établir un lien ou association statistique mais pas un lien de causalité +++

• Enquêtes descriptives – objectif = description de l’état de santé d’une population donnée – 2 types

. études transversales descriptives = calcul de la prévalence (hors exposition) . études de cohorte descriptives = calcul de l’incidence et mortalité


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• Enquêtes analytiques – objectif = étudier le lien entre une maladie et une exposition à un facteur – 5 types

. études de cohorte (prospectives ou rétrospectives) - calcul d’un risque relatif (RR) - avec sélection sur l’exposition pour étude de maladies

. études cas-témoin (toujours rétrospectives) - calcul d’un odds ratio (OR) - avec sélection sur la maladie pour étude d’expositions

. études de cohortes mixtes ou « historico-prospectives » (mélange des 2) - ex. : étude pour recherche d’un lien entre les infections en début de grossesse (exposition)

et les malformations néonatales (maladie) ◆ interrogatoire rétrospectif des femmes au 3e mois de grossesse sur les infections des 3

premiers mois ◆ puis suivi prospectif des femmes du 4e mois à la naissance

. études de cohortes historiques +++ - étude où les données ont été recueillies antérieurement à la mise en place

de l’étude - avec des auteurs qui reprennent les données a posteriori pour les analyser une par une car

l’analyse est prospective +++ . études cas-témoin « nichées dans une cohorte » +++

- ex poly Paris V : étude cas-témoins britannique ◆ les cas et les témoins de l’étude étaient sélectionnés dans une population issue d’un registre

de médecins généralistes anglais ◆ Les patients enregistrés dans ce registre constituent donc bien une cohorte + évaluation prospective

du FDR indépendamment du statut M+/M- ◆ L’objectif de l’étude était de comparer la fréquence d’exposition à un FDR étudié (vaccin anti-

VHB réalisé ou non) ◆ entre des cas (atteints de SEP) et des témoins (indemnes)

- 1 intérêt fort +++ : cas et témoins sont issus de la même cohorte ce qui les rend a priori plus comparables entre eux m gain de validité interne !

- 1 inconvénient = ne surtout pas oublier qu’il s’agit avant tout d’une étude cas-témoins, seul le mode de recrutement est particulier !

- attention finesse importante ◆ parfois on récupère tous les cas de la cohorte et on tire au sort un certain nombre de

témoins pour l’appariement ◆ cela n’a bien sûr rien avoir avec une randomisation !

Passé Présent Futur

Cohortes historiques

Cohortes classiques

Cohortes mixtes

Partie 3 – Études

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Études de cohortes vs études cas-témoins

▶ Tableau comparatif pour le choix de l’étude

Études de cohorte Études cas-témoins

Critères de choix

Contexte • Facteur de risque unique • Maladies multiples

• Maladie unique • Facteurs de risque multiples

Maladie • Fréquente • À latence courte

• Rare • À latence longue

Exposition Rare FréquenteBiais Perdus de vue Mémorisation + sélectionDurée/coût • Long

• Coût élevé • Court • Coût moindre

Niveau de preuve

Niveau 2 (grade B) Niveau 3 (grade C)

Protocoles Groupes Exposés vs non-exposés Cas vs témoinsCritère de sélection

Exposition Maladie

Chronologie Prospectif RétrospectifComparaison Incidence de la maladie Cotes d’exposition au

facteurRésultat Risque relatif (RR) Odds Ratio (OR)

▶ Avantages et inconvénients des 3 grandes études

• Cohortes – 6 avantages

. adaptés aux expositions rares ou complexes . études de plusieurs maladies comme conséquence d’une exposition unique . meilleur niveau de preuve (élevé) = moins de biais . permettent un calcul d’incidence et donc du risque relatif (RR) . études précises de la chronologie ou séquence temporelle entre expo-

sition et maladie +++ . pas de biais de classement différentiel dans la mesure des expositions

– 6 inconvénients . longue durée = obtention tardive des résultats . coût élevé . effectifs importants = nécessité d’un échantillon de grande taille

le plus souvent . risque important de biais de sélection à type de perdus de vue en cas de

suivi incomplet +++ . non adapté pour les maladies rares ou à latence longue . étude d’une seule exposition


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• Cas-témoins

– 6 avantages . adaptés aux maladies rares ou à latence longue (cancers…) ou néces-

sitant des méthodes diagnostiques lourdes . étude de plusieurs expositions comme facteurs étiologiques potentiels

d’une même maladie . rapide (durée courte) = obtention rapide des résultats . coût faible . plus simple et parfois les seules réalisables ! . effectifs limités

– 6 inconvénients . pas de calcul d’incidence = on se contente du calcul de l’odd ratio (OR) . nombreux biais (2 importants)

- biais de classement différentiel = biais de mémorisation - biais de séléction (choix des témoins difficiles)

. niveau de preuve faible . mal adaptée pour les expositions rares . étude d’une seule maladie . chronologie ou séquence temporelle impossible à affirmer

• Transversales

– 6 avantages . étude de plusieurs maladies . permet l’estimation de la prévalence (équivalent de RR) . mesure d’expositions complexes (en milieu professionnel par exemple) . facilité de réalisation . faible coût . courte durée = obtention rapide des résultats

– 6 inconvénients . séquence temporelle impossible à affirmer entre exposition et maladie . nécessite un échantillon représentatif si l’étude a un volet descriptif . mal adaptée aux maladies rares . risque important de biais de sélection dans la constitution de l’échantillon . risque important de biais de classement différentiel dans la mesure des

expositions . risque de biais de confusion

▶ Notion de « Hazard Ratio » (HR) +++

• Même principe qu’un RR mais plus précis car exprimé en fonction du temps • Utilisé quand le risque n’est pas constant au cours du temps (étude pronostique par exemple)

• Ex. pour HR = 3 sur étude épidémiologique sur le cancer = « 3 fois plus de risque d’avoir un cancer à 2 ans »


74

2) Études de cohortes

▶ Principes généraux • 2 types d’études de cohortes à bien distinguer

– cohorte descriptive = déterminer l’incidence d’une maladie sans étude de causalité – cohorte analytique = rechercher un lien entre la survenue d’une maladie (M) et l’exposition à un facteur (F) = étude exposée-non exposée

• 2 types de cohortes sur le mode de recrutement – cohorte fixe (fermée) = toutes les personnes de la cohorte incluses au début de l’étude – cohorte dynamique (ouverte) = l’inclusion des patients se poursuit au cours de l’essai

▶ Modalités de réalisation • 5 caractéristiques sur les critères d’inclusion

– sujets tous non-malades à l’inclusion +++ – sélection des groupes en fonction de l’exposition – définition de l’exposition étudiée précise et objective (avec des biais de mesure de l’exposition sont rares car l’exposition est faite initialement sans connaître le devenir du patient + quantification prospective plus précise)

– appariement sur des facteurs de confusion potentiels (en effet, on ne peut pas étudier l’effet d’un facteur sur lequel un appariement a été réalisé)

– 2 modes d’inclusion possible (mais dans tous les cas l’analyse est faite dans un sens prospectif +++) . soit se faire au début du suivi = cohorte concourante (« prospective ») . soit être reconstitué a posteriori = cohorte historique (« rétrospective »)

• 1 risque principal des études de cohortes +++ – 1 risque principal d’obsession ?

. biais de sélection des perdus de vue par un suivi incomplet +++ (cohorte prospective)

– 2 paramètres faisant varier ce risque . durée de suivi = plus elle est importante et plus le risque est élevé . nombre d’événements = plus il est faible et plus le risque est élevé

– 1 moyen de limiter ce risque . suivi long et rigoureux = relancer et analyser les perdus de vue +++

– moyen de prendre en compte les perdus de vue liés à un suivi incomplet +++ . nombre ou pourcentage de perdus de vue fournis dans l’article

(devrait être obligatoire dans toute étude de cohorte) . raisons du suivi incomplet des perdus de vue fournis dans l’article

(idem) . si nombre de perdus de vue > 5 – 10 %

- nécessité de comparaison des caractéristiques initiales des sujets perdus de vue et non perdus de vue doit être rapportée dans l’article

. la robustesse des résultats peut être examinée dans des analyses de sensibilité et doit toujours être discutée selon des hypothèses raisonnables


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• 4 caractéristiques du recueil du statut malade ou non malade

– identique – fiable – standardisé – reproductible chez les exposés et non exposés

– définition de la maladie recherchée précise et objective – évaluation du statut malade/non-malade en aveugle du statut exposé/non-exposé +++

– pour éviter le biais de classement – de mesure (surdiagnostic chez les patients exposés)

• Moyens de lutter contre des facteurs de confusion potentiels

– 2 techniques au moment de la planification de l’étude . restriction de la population d’étude +++ = ne pas inclure ceux qui pré-

sentent le facteur (critères d’inclusion/d’exclusion) . appariement = sur des facteurs de confusion potentiels (plutôt pour les cas-

témoins !) – 2 techniques au moment de l’analyse des données

. analyse stratifiée = subdiviser la population de chaque groupe pour une analyse en sous-groupes selon les facteurs

. ajustement par analyse multivariée +++

• La mesure d’association des études de cohortes

– risque relatif (RR) +++

▶ Principes de lecture critique • Toujours formuler le critère de jugement principal

– souvent peu explicite dans les études épidémiologiques (car multiples analyses...) – en gros = regarder les tables de résultat uni/multivarié et prendre le critère commun +++

• Vérifier la présence de la table 1 : toujours contrôler la comparabilité des inclus et non inclus de la cohorte

▶ Remarque sur les études pronostiques

• Ce sont des études de cohorte ou les « exposés » sont ceux ayant reçu l’intervention +++

• Et où l’événement est la survenue de la maladie ou du décès ou des complications…


76

3) Études de cas-témoins

▶ Principes généraux • Objectifs = rechercher un lien entre le fait d’avoir une maladie (M) et l’exposition à un facteur (F) • Principes pratiques

– sélection des groupes en fonction de la maladie : cas (M+) et témoins (M-) – pas de suivi = recherche rétrospective de l’exposition au facteur pour chacun – comparaison de la fréquence d’exposition entre les deux groupes – l’étude cas-témoins est le seul cas où il n’existe pas de critère de jugement prin-cipal +++

▶ Modalités de réalisation • Caractéristiques du choix des cas

– les critères diagnostiques de la maladie doivent être : . précis . objectifs (plutôt des tests biologiques qu’un jugement clinique) . détaillés . validés (référence)

– 2 types de cas +++ (notion forte sélective à maîtriser) . soit cas prévalents . mélange de nouveaux cas et de cas ayant survécu : expose à un risque de

biais de sélection important +++ . soit cas incidents +++ (situation à préférer)

- le recrutement de tous les patients a été réalisé dès le moment du diagnostic (que des nouveaux cas !)

- préférables +++ surtout quand la maladie présente un risque de décès élevé

• Caractéristiques du choix des témoins

– doivent appartenir à la même population d’origine que les cas mais sont non malades (idéalement cas et témoins ne diffèrent que par la maladie – mais en pratique on se contente de minimiser au mieux les facteurs de confusion)

– appariement de chaque cas avec un témoin +++ (sur le sexe, âge, origine…) – le nombre de facteurs d’appariement doit être limité (1 à 5 maximum) +++

. plus le nombre de facteurs est élevé et plus il sera difficile de former une paire cas-témoins entraînant donc une exclusion d’un grand nombre de cas et/ou de témoins

. sinon risque de biais de sélection +++ car les sujets non appariés ont toujours des caractéristiques très particulières

• Analyser les types de témoins

– témoins hospitaliers . 2 avantages

- simple d’accès (recrutement des patients utilisés comme témoins au sein des services hospitaliers)

- diminue le risque de biais de mémorisation différentiel . 1 inconvénient : risque de biais de sélection +++


77

– témoins en population générale . 2 inconvénients

- coûteux - risque de biais de mémorisation différentielle +++

• 6 caractéristiques du recueil et de la mesure de l’exposition (toujours rétrospectif !)

– doit être décrit précisément dans le texte +++ – identique chez les cas et les témoins (même lieu…) – questionnaires objectifs – validés – par évaluateur entraîné… (si don-nées déclaratives = biais de mémorisation par auto-sélection)

– en évitant si possible de focaliser l’interrogatoire sur un point précis (ex. : pour évaluation de la consommation d’alcool, poser des questions sur toutes les boissons)

– évaluation et codification de l’exposition en aveugle du statut malade (cas)/non-malade (témoin) +++

– pour éviter les biais de classement différentiel (classement du statut exposé/non-exposé différent entre les cas et les témoins) dont le biais de mémorisation (les cas se souviennent davantage des expositions passées que les témoins)

• Moyens de lutter contre des facteurs de confusion potentiels

– 2 techniques au moment de la planification . appariement de chaque cas avec un témoin +++ (sur le sexe, âge, origine…) . restriction de la population d’étude +++ = ne pas inclure ceux qui pré-

sentent le facteur (critères d’inclusion/d’exclusion) – 2 techniques au moment de l’analyse des données

. analyse stratifiée = subdiviser la population de chaque groupe pour une ana-lyse en sous-groupes selon les facteurs

. Ajustement par analyse multivariée +++

• Mesure d’association des études cas-témoins

– Odd Ratio (OR) +++ – à savoir = le calcul de l’incidence est impossible car le nombre de cas et de témoins est fixé a priori +++

• Ratio du nombre de cas/témoins

– doit toujours être précisé dans le texte +++ – en général appariement équilibré = ratio 1/1 +++ – 1 intérêt d’un appariement déséquilibré « 1 cas pour n témoins » ++++ (jusqu’à 1 cas pour 5 témoins maximum car sinon inutile !) . augmente la puissance de l’étude +++ (toujours dès que différents sujets k) . en diminuant les fluctuations d’échantillonnage (représentativité)


78

4) Mesures d’association pour les études de cohortes ou cas-témoins

▶ Résultats = mesures d’association • Objectifs = mesurer la force de l’association entre un facteur d’exposition et un événement +++

• Dresser le tableau de contigence +++ (à connaître parfaitement !) M+ M–

Exposés (E+) a b Incidence E+ = a/(a + b)

Non-exposés (E–) c d Incidence E– = c/(c + d)Cote M+ (cas) = a/c Cote M– (témoins) = b/d c

RR = IE+/IE-c

Or = Cote M+/Cote M -

• Déterminer le risque relatif (RR)

– rapport de l’incidence estimée chez les exposés sur l’incidence estimée chez les non-exposés

– la prévalence est un RR (rapport d’incidence !) +++ – RR = i(F+)/i(F-) = p(M+/F+)/p (M+/F-)

–

– utilisé pour les études = de cohortes ou transversales

• Déterminer l’odd ratio (OR)

– rapport de la côte estimée chez les exposés sur la côte estimée chez les non-exposés – OR = côte (cas)/côte (témoins) –

– utilisé pour les études = cas-témoins

• Interprétation

– si RR ou OR = 1= pas de relation démontrée (mais ne l’élimine pas !) – si RR ou OR > 1 = le facteur étudié est un facteur de risque +++ (un RR ou OR de 1,2 = risque x 1,2 = augmentation de 20 %)

– si RR ou OR < 1 = le facteur étudié est un facteur protecteur +++ (un RR ou OR de 0,6 = risque x 0,6 = réduction de 40 %)

– dans le cadre d’une analyse mutlivariée = on s’intéresse aux RR ou OR ajustés

• Réflexe ECNi +++ (car une cohorte est un échantillon et non une population entière)

– toujours interpréter un RR ou OR avec . son intervalle de confiance (IC) à 95 % (RR ou OR incluant 95 % de la

population) . et/ou son degré de significativité p

– RR ou OR ne sera significatif que si . |RR| ou |OR| > [IC] et que l’IC ne comprend pas 1 +++ . et/ou p < 0,05

RR = a [a/(a + b)]a [c/(c + d)]

OR = = (rapport des diagonales !) [a + c)]a [b/d)]

a x d b x c


79

• Précisions sélectives à connaître sur le OR +++

– si la prévalence de la maladie est faible dans la population cible (et non forcément dans l’échantillon) . l’OR est un bon estimateur du RR et peut donc être interprété comme

un RR +++ . ex. : étude cas-témoins sur le rôle de la consommation de viandes rouges dans

le CCR (incidence faible dans la population), si on trouve un OR à 2, associé à la forte consommation de viandes rouges, on pourra dire que le risque de CCR est multiplié par 2 chez les gros consommateurs de viandes rouges (« RR = 2 »)

– attention aux études de survie : un OR < 1 signifie que c’est un facteur de mortalité +++

– étude cas-témoin dite « nichée » dans une cohorte = si on a tiré les cas de la cohorte

• Dogme = association statistique n’est pas synonyme de lien de causalité !

▶ Interprétation graphique = diagramme de Forest ou « Forest plot » +++

• Si (1) ou (3) – RR ou OR < 1 avec p < 0,05 et/ou IC 95 % ne comprend pas 1

– facteur protecteur ++++

• Si (6) – RR ou OR > 1 avec p < 0,05 et/ou IC95 % ne comprend pas 1

– facteur de risque ++++

• Si (2) ou (4) ou (5) ou (7) ou (8) – p > 0,05 et/ou IC 95 % comprend 1 – résultat non significatif +++

. si IC larges (4) ou (7) ou (8) = pro-bable défaut de puissance +++ (pas certain)

. si IC étroits (2) ou (5) = probable absence d’effet probable +++ (pas certain)

123

4

567 8

Risque relatif

Valsartan supérieur

Placebo supérieur

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,11,0 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9

▶ Autres indices à connaître

• Réduction relative du risque (RRR : = (1 – RR) x 100 • Réduction absolue du risque (RAR)

– RAR = (IE +) – ( IE –) – dans les essais thérapeutiques = la RAR permet de calculer le nombre moyen de sujets à traiter pour éviter un événement avec NST = 1/RAR


80

• Exemple d’expressions pouvant sembler très différentes d’un même résultat d’un essai thérapeutique

– risque traitement (A) = 10 % et placebo (B) = 30 % – RR = 0,33 – RRR = 66,7 % – RAR = 20 % – NST = 1/20 % = 5

5) Grands principes d’interprétation en épidémiologie

▶ Principe général • Une étude épidémiologique (observationnelle) ne peut montrer qu’une association • En aucun cas, elle ne démontre un lien de causalité entre le facteur et la maladie +++ • Ne pas confondre signification statistique et signification clinique

– un OR ou RR élevé prouve en association forte entre le facteur et la maladie – il ne prouve pas l’intérêt clinique et encore moins un rapport de causalité !

▶ Interprétation du résultat • Toujours privilégier l’analyse multivariée dans une étude épidémiologique car prise en compte des facteurs de confusion (toujours nombreux !)

• Si un résultat est significatif = 3 possibilités +++ – soit le facteur est vraiment un facteur de risque/de protection – soit il y a un biais méthodologique ou de confusion +++ – soit il y a un biais statistique = biais des comparaisons multiples

▶ Comparaisons multiples • Biais dû au fait que plus on multiplie le nombre de tests statistiques, plus la possibilité de trouver une association par hasard (= 5 %) augmente

• m donc bien définir les objectifs est aussi important en épidémiologie qu’en thérapeutique ++

▶ Fluctuation d’échantillonage

• Variabilité due au hasard entre les différents échantillons étudiés

• Entraîne une différence entre valeurs observées dans échantillon et population cible

• Inhérente au principe même d’échantillonnage donc à toute étude épidémiologique +++

• Mesure de la fluctuation = variance ou écart-type (toujours préciser le paramètre de dispersion)

• Pour diminuer la fluctuation = augmenter la taille de l’échantillon = puissance +++

• Remarque = si les IC sont trop larges c’est que la fluctuation d’échantillonnage est trop importante (manque de puissance)

Théo Pezel est arrivé 33e au classement des ECN 2014,après une formation initiale au sein de la Faculté Paris-Descartes (Paris V). Il est maintenant interne en Cardiologieet Médecine vasculaire à Paris et Conférencier au sein d'unorganisme privé pour la préparation au concours.

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Théo PezelThéo Pezel

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