REPONSE ET MEMOIRE T CD8

Par Eva et Fred

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IntroductionLa réponse LT CD8 permet de lutter contre les organismes intracellulaires ( les virus, certaines bactéries... ) ainsi que contre les cellules tumorales. Dans le cadre de ce cours, nous prendrons comme exemple la réponse antivirale. Ce modèle peut s'appliquer aussi aux bactéries et aux tumeurs.

Rappel sur les virus :Ce sont dans parasites intracellulaires obligatoires. En effet, ils dépendent de la cellule hôte pour se multiplier. Ils sont composés d'acides nucléiques (virus à ADN ou ARN), de protéines, ils peuvent être enveloppés ou non. Ils possèdent également différents niveaux de complexités pouvant aller de l'expression de 7 à plus de 100 protéines. Le virus pénètre dans la cellule hôte grâce à des récepteurs (notion de tropisme). Ainsi les cellules sont perméables aux virus seulement si elles possèdent les récepteurs en question (=cellule permissive). Ils peuvent entrainer des infections locales ou systémique et une virémie primaire ou secondaire.Certains mécanismes sont mis en jeu pour permettre au système immunitaire de voir les virus malgré le fait qu'ils soient intracellulaires.

Il existe de nombreuses infections pour lesquelles il est nécessaire de comprendre l'immunité antivirale (et notamment la réponse LT8) dans le but de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques : le SIDA, la grippe aviaire, le SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère)...

Différents types de réponses antivirales : – Réponses innées hors système immunitaire :

Défenses antivirales cellulaires : ce sont les défenses intrinsèques à la cellule (par exemple l'interférence ARN, la voie de la PKR, les facteurs de restriction…)

Les signaux de dangers, qui alertent le système immunitaire : synthèse de cytokines, IFN de type I (α et β), expression de ligand à la surface de la cellule infectée...

– Le système immunitaire inné :On a l'action de cytokines (INF de type I, INF γ (INF de type II) synthétisé par les macrophages, IL-12, IL-18, IL-15...), des cellules NK (qui vont lyser les cellules infectées mais qui vont différer des LT8 par leur mécanisme de reconnaissance de la cible et par le fait que pour les NK il n'y a pas de mémoire immunitaire) et des cellules dendritiques qui font le lien entre l'immunité innée et l'immunité adaptative.

– Le système immunitaire adaptatif : Il met en jeu des LB (qui entrainent la synthèse d'anticorps neutralisants ou facilitant, puis mécanisme de l'ADCC), les LT4 (aide à la mise en place et à la maturation des réponses lymphocytaires T CD8 et B) et les LT8 (différenciation en LT cytotoxique, reconnaissance et lyse des cellules infectées, inhibition de la réplication virale). A l'inverse des LT8, les cellules NK n'ont pas besoin d'être activées pour être efficace.

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Cinétique d'une réponse immunitaire antivirale (en cas de primo infection) :

Le titre viral augmente dans les 2 premiers jours suivant l'infection. On a d'abord le relargage de cytokines, puis l'action de cellules NK tueuses, puis l'action de cellules T tueuses (LT8) ainsi que des anticorps.

La réponse LT8 est nécessaire mais pas suffisante. En effet, elle doit être accompagnée d'une réponse innée et d'une réponse anticorps pour que la réponse antivirale soit correcte.

I Apprêtement des antigènes viraux par les cellules dendritiques

Schéma général de l'induction d'une réponse T CD8 antivirale :Les LT8 naissent dans la moelle osseuse. Les TCR des LT8 sont obtenus par réarrangement génique aléatoire, on obtient donc un répertoire aléatoire. Ils vont ensuite dans le thymus où on a une sélection :

– certains vont être éliminés car ils sont incapables de reconnaître le CMH de l'individu avec un peptide => sélection positive

– dans ceux qui ont reçu un signal de survie certains vont être éliminés car ils sont auto-réactifs => sélection négative pour permettre la tolérance au soi

Ils sont ensuite dispersés dans l'organisme (au niveau des organes lymphoïdes secondaires) à l'état naïf (ils ne sont pas encore capables de tuer une cellule infectée). Le LT8 va d'abord être activé par une cellule présentatrice de l'antigène (dendritique) grâce au peptide viral présenté par CMH1. Une fois activé, il y a multiplication de ce LT 8 et il donne naissance à un clone de cellules (cellules identiques et différenciées). La prolifération et la différenciation est dépendante de IL2 (autocrine ou sécrété par les TCD4). Les LT8 effecteurs obtiennent alors le permis de tuer (=prérequis) et peuvent se diriger dans le tissu infecté => élimination de la cellule cible

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Les LT CD8 naïfs doivent être activés :Lors de l'interaction entre le complexe CMH-peptide et le TCR, on peut observer une anergie des CD8 si la cellule dendritique n'avait pas été activé précédemment. En effet, dans ce cas là, il n'y aura pas de deuxième signal (signal de survie) et le CD8 deviendra inefficace (mécanisme de protection du soi).

NB : la réponse adaptative nécessite un certain délais (détection par les cellules dendritiques, présentation de l'antigène, activation lymphocytaire puis élimination de la cible).

Les LT CD8 reconnaissent l'antigène, non pas sous forme native mais sous forme de peptide antigénique de 8 à 10 acides aminés présenté par les molécules CMH de classe I.Rappel : on distingue de type de CMH : les CMH I qui sont reconnu par les LT8 et les CMH II qui sont reconnus par les LT4.Les CMH I sont formés d'une chaine α ( α1 + α2 + α3) et de la β2 microglobuline.La poche qui lie le peptide antigénique est constituée de 2 domaines α ( α1 et α2) ainsi que d'un domaine β. On a donc successivement : une hélice α formée par α1 puis un planché β apporté par α1 et α2 puis une autre hélice α apportée par α2. On voit donc que α3 ne participe pas à la formation de la poche.C'est l'ensemble CMH I + peptide qui est reconnu par le TCR.

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Les LT naïfs sont activés par les cellules dendritiques :Toutes les cellules nucléées peuvent présenter un peptide via le CMH I mais seules les cellules dendritiques savent activer les LT naïfs. Le phénotype immature d'une dendritique est la pauvreté en molécules du CMH1 et 2 ainsi que des molécules de co-stimulation.Certaines dendritiques migrent en permanence dans les ganglions pour présenter des peptides du soi et maintenir une tolérance périphérique. La majorité des cellules dendritiques jouent un rôle de sentinelles dans les tissus périphériques. Elles brassent le milieu qui les entoure, font beaucoup de pinocytose dans le but de capturer un antigène, cherchent les signaux de danger. Si elles détecte un danger, elles vont migrer dans la zone T des organes lymphoïdes secondaires. Elles s'activent selon la nature des signaux de danger détectés (selon la localisation, l'intensité...du signal) : c'est le processus de maturation des cellules dendritiques. Dans les zones T, la cellule dendritique se transforme et peut ensuite activer les LT.

Présentation de complexe CMH I – peptides viraux par les cellules dendritiques :

2 cas de figure selon le tropisme du virus− soit les cellules dendritiques sont infectées elles même par le virus. Alors elles

synthétisent des protéines virales et les présentent par les CMH I.− soit les cellules dendritiques ne sont pas infectées par le virus. Dans ce cas, la cellule

dendritique ne synthétise par les protéines virales. Cependant, on remarque que les antigènes viraux sont quand même présentés via les CMH I. Ceci ce fait grâce au mécanisme de la Cross-présentation (présentation croisée).

Nous allons voir ces cas plus précisément.

Cas 1 : Présentation des complexes CMH I-peptides viraux par des CD infectées

Le complexe CMH I – peptide est formé à partir des protéines virales synthétisées dans le cytoplasme par les cellules dendritiques. Ces protéines virales sont marquées avec de l'Ubiquitine, ce qui entraine leur dégradation par le protéasome (complexe enzymatique multicatalytique qui possède des protéases qui vont dégrader les protéines en peptides). NB : suite à l'activation par l'INF type I, certaines sous unité du protéasome vont être échangées, ce qui permet la formation d'un immuno-protéasome plus efficace pour synthétiser une quantité de peptides plus importante et plus appropriés pour la présentation par les CMH I.Après cette dégradation protéolytique des peptides, ces derniers se retrouves dans le cytosol et doivent être transportée dans le réticulum, où on a la chaine α du CMH classe I.. Ensuite, les peptides sont transportés dans le réticulum endoplasmique grâce à TAP I et II qui sélectionne les peptides les plus appropriés. Grâce à d'autres protéines, les peptides sont chargés sur le CMH I. Quand un peptide adéquate est chargé sur le CMH I, ce dernier devient stable et c'est seulement à ce moment là qu'il peut être exporté vers le Golgi puis à la surface de la cellule.

Cas 2 : Présentation des complexes CMH I-peptides viraux par les CD non infectées : présentation croisée

La présentation croisée a été observée par Bevan en 1976 mais ce n'est qu'en 1990 que Rock va démontrer que les cellules dendritiques ainsi que les macrophages sont capables de «cross-présenter » des antigènes exogènes particulaires. Ceci est possible sous réserve que ces antigènes soient

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formulés correctement. En effet, les protéines qui seront présentées ne doivent pas être nues, sans signaux... Elles doivent être associées soit à des acides nucléiques, soit à des HSP, soit à des débris cellulaires, soit capturées au sein de particules virales...Ex : une cellule infectée qui meure peut relarguée des débrits qui seront capturés par la cellule dendritique et pourront être présentés par les molécules CMH I.

Plusieurs modèles sont proposés pour expliquer le mécanisme de la cross présentation, qui est encore discutée aujourd'hui.

la voie protéasome / cytosol : la protéine virale est intégrée dans un phagosome, et ensuite : - soit un transporteur (encore non identifié) fait sortir la protéine virale du phagosome, celle ci va ensuite dans le protéasome et récupère la voie de présentation classique par le CMH I - soit le phagosome fusionne avec une partie du réticulum endoplasmique. A la surface de

la vacuole ainsi formée on aura donc TAP, le CMH I et un transporteur qui permet à la protéine virale de sortir de la vacuole, de passer dans le protéasome qui va générer un peptide qui sera recapté immédiatement par TAP dans la vacuole puis chargé sur le CMH I et envoyé à la surface.

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La voie vacuolaire : tout ce passe dans une vacuole. La protéine virale est intégrée dans la vavuole où il y a des peptidases ( comme la cathepsine S par ex) pour générer des peptides adéquats pour rentrer dans le CMH I. Le CMH est aussi présent dans cette vacuole. 2 mécanismes sont proposés pour expliquer sa présence : internalisation dans le phagosome d'un CMH I membranaire lors de la phagocytose de la protéine virale ou fusion de la vacuole avec une partie du réticulum endoplasmique contenant du CMH I. Cette voie ne fait pas intervenir TAP (elle a pu être observé chez des souris TAP KO).

Infections virales et immunodominance : Exemple pour le poxvirus chez la souris :

Théoriquement 175 000 peptides pourraient être présentés (on compte environ 175 000 peptides qui ont une taille comprise entre 8 et 10 acides aminés). Mais en fait, les réponses antivirales sont restreintes à quels peptides (c'est à dire à quelque épitopes). En effet, même si le TCR des lymphocytes est aléatoire et donc que énormément de peptides pourraient être reconnus, on a une concentration des réponses envers des peptides immunodominants (certains peptides ne seront meme pas reconnus par les TCR et d'autre induiront une faible réponse). Plusieurs autres facteurs interviennent :

− les protéases du protéasome coupent après certains acides aminés uniquement− les transporteurs TAP sélectionnent les peptides capables de passer à travers le canal et

donc de rentrer dans le réticulum.− une majorité des peptides ne peut pas se lier au CMH I.

Au final , on a environ 50 peptides immunidominant pour le poxvirus.

La mutation des peptides immunodominant par les virus, qui permet d'abolir la liaison peptide-CMH1 ou la reconnaissance avec le TCR, est donc un mécanisme d'échappement au système immunitaire. Le VIH utilise ce mécanisme de contournement.

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II détection de la nature de l'infection par les cellules dendritiques

L'organisme est susceptible d'être infecté par de très nombreuses sortes de virus. Ces derniers peuvent varier dans leur génome (ADN ou ARN), la présence ou non d'enveloppe, la géométrie de leur capside... C'est pourquoi l'organisme va reconnaître des familles de virus. Ceci ce fait soit via les PAMPS = signatures moléculaires des virus (par exemple : ARN double brin, ADN non méthylé, la capside, les motifs osidiques de l'enveloppe...). Ce sont des structures très conservées et que les virus ne peuvent pas muter. Ces PAMPS sont reconnu grâce aux PRR tels que les TLR, les mannose récepteurs... Ainsi l'ARN double brin est reconnu par TLR3, l'ARN simple brin par TLR7/8, l'ADN non méthylé par TLR9, les motifs osidiques de l'enveloppe par les mannoses récepteurs.La cellule dendritique peut aussi détecter l'infection indirectement en reconnaissant les médiateurs libérés par les virus, les signaux de stress... tels que les cytokines, l'IFN α et β (via les récepteurs de cytokines), les HSP (via le TLR4 et CD36).

Ces TLR seront localisés là où le virus va pouvoir être détecté. Puisqu'un virus peut difficilement se détecter à la surface des cellules, les TLR seront situés dans des phagosomes, endosomes et les hélicases dans le cytosol pour permettre une reconnaissance intracellulaire du pathogène. Pour les bactérie, on utilise des TLR de surface.Les TLR via TYR vont activer un adaptateur qui permet de recruter des molécules de type TRAP et on va aboutir à la voie NFKB ou IRF. Pour les hélicases RIG-1 et MAD 5, elles vont passer par CARDIF, ensuite on observe une relocalisation au niveau de la mitochondrie et on rejoint les voies NFKB et IRF.

Echappement : les virus vont essayer de bloquer ces voies de signalisations déclanchées

Conséquence de la détection de ces virus selon la sous population de cellules dendritiques :

On a 2 types de cellules dendritiques (hétérogénéité dans la nature des CD qui signe leur spécialisation) : les cellules dendritiques plasmacytoïdes qui synthétisent de l'IFN type I et les cellules dendritiques conventionnelles qui synthétisent soit de l'IL12 soit de l'IL10. Selon le signal envoyé aux lymphocytes T par les cellules dendritiques, le LT sera informé du type de virus qui est responsable de l'infection. Par exemple, les cellules dendritiques plasmacytoïdes possèdent le TLR 7 et 9 donc si le LT reçoit de l'INF type I, il pourra se dire que le problème vient d'un pathogène qui a de l'ARN simple brin ou des l'ADN non méthylé. La nature de la CD dendritique activatrice va donc refléter la nature du pathogène (intégration de l'information).

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III l'activation des LT CD8 naïfs dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires

Il y a environ 100 à 200 LT CD8 naïfs spécifiques d'un même complexe CMH I-peptide chez la souris non infectée.Ces LT naïfs résident dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires.Ils y rencontrent les CD ayant migré de façon constitutive ou dans un contexte inflammatoire.

L'activation des LT CD8 répond à la théorie des 3 signaux : - signal 1 : il est spécifique de l'antigène et est transmis par le TCR lors dela reconnaissance

du complexe CMH I – peptide. Environ une cellule sur 100 000 va répondre à ce signal.- Signal 2 (signal de survie) : ce sont les signaux de co-stimulation transmis via les

interaction CD28 (sur le LT) / B7=CD 80 (sur la cellule dendritique). Ce signal permet la prolifération et empêche définitivement l'anergie du LT.

- Signal 3 : il permet une activation optimale du LT. Il fait intervenir IL2 secrétée par les LT CD4, l'INF de type I ou IL 12 sécrétés par des cellules du système immunitaire inné (les cellules dendritiques, les macrophages, les granulocytes...).

Cette activation est est souvent dépendante des LT CD4, on parle de ménage à trois :

La cellule dendritique va d'abord activer les LT4 (via le CMH II). Le LT4 va « activer encore plus » la cellule dendritique (par exemple en synthétisant l'IL 2). La cellule dendritique change en exprimant de nouvelles molécules de costimulation pour CD8 (=maturation). Elle va par exemple augmenter l'expression de B7, de CD40 (pour activer encore plus les LT CD4), de 41BB ligand (qui se lie à 41BB sur les lT8)...La CD a donc souvent besoin de signaux supplémentaires pour s'activer, c'est un verrou pour éviter qu'une CD activé présentant des antigènes du soi induise une réponse auto-immune.

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Cependant, l'activation des LT8 peut également être indépendante des LT4 (pas d'obligation de suractivation dans ce cas là). En effet, si la CD présente de fort niveaux de B7, elle pourra à elle seule activer les CD8. Il existe également une relation entre la composition du milieu et l'activation de la CD. Ainsi, si le milieu présente quantité très importante de IL2 et d'IFN (pouvant être secrété par les cellules dendritiques plascytoïdes), l'environnement est propice et les cellules dendritiques conventionnelles peuvent activer directement les LT8.

La synapse immunologique :c'est une espace très réduit qui permet de concentrer et d'optimiser le signal. On a des interactions peut spécifiques entre LFA1 et ICAM 1 et des interactions spécifiques entre TCR et CMH.

Étape 1 : formation de la synapse immature par jonction par interaction entre LFA1 et ICAM1, avec un anneau externe comportant les TCRs et complexes CMH-peptide.Etape 2 : formation de la synapse mature par inversion : les complexes TCR-CMH-peptide se trouvent au centre de la synapse (cSMAC = complexe supramoléculaire d'activation)

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Etape 3 : stabilisation

La force de l'interaction entre les 2 cellules, est fonction des molécules d'interaction. Ainsi, plus le nombre de complexes CMH-TCR augmente, plus la fixation entre les 2 cellules augmente. C'est pour ça que quand les cellules dendritiques s'activent, elles augmentent beaucoup leur nombre de CMH membranaire quand elles arrivent dans les ganglions.

Conséquences de l'activiation des LT naifs par les cellules dendritiques activées :

l'activation des LT8 aboutit à une expansion clonale : une multiplication puis une différenciation en effecteurs pour éliminer les cellule infectée et en mémoire.L'interaction avec la cellule dendritique n'a pas besoin d'être longue par que le LT8 soit activé.Le LT8 activé va arrêté d'exprimer CCR7 et CD62l pour exprimer d'autres molécules de domiciliation pour aller vers le site d'infection (=modification du profil d'expression des molécules de homing).Les profils d'expression des molécules de surface sont représentatifs des états d'activation des cellules.Il y a deux types de LT mémoires : les LT mémoires qui patrouillent dans les tissus périphériques sont appelés les mémoires effecteurs tandis que les LT mémoires qui restent dans les ganglions qu'ont appellent les mémoires centraux.

IV phase effectrice de la réponse T CD8 antivirale

Fonctions effectrices des LT CD8 antiviraux :Il y a des effets antiviraux directs :

− la cytotoxicité (mort des cellules infectées)

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− l'inhibition de la réplication virale (les LT CD8 secrètent des antiviraux qui inhibent la réplication virale)

Il y a aussi des effets immunoregulateurs : sécrétion de médiateurs solubles qui modulent l'immunité en l'activant ou en la modulant. Par exemple, dans l'hépatite C, les lésions hépatiques ne sont pas dues au virus mais à la réponse immunitaire.

Reconnaissance des cellules cibles par les CTL :surnommé le «baiser de la mort» le LT CD8 entre en contact avec la cellule, s'il y a reconnaissance uniquement de ICAM et de LFA1, cela signifie que la cellule n'est pas infectée par un virus et le LT passe son chemin (reconnaissance non spécifique). Par contre, si la cellule est infectée (reconnaissance avec CMH1-peptide) le LT CD8 va libérer des granules d'exocytose qui vont sortir du CD8 grâce à une réorganisation de son cytosquelette et induire l'apoptose de la cellule infectée puis le LT CD8 repart.Les LT CD8 sont très processifs : ils peuvent induire à la chaine la mort de beaucoup de cellules infectées.

Molécules permettant la lyse des cellules cibles :− perforine (protéine formant des pores) et granzymes (sérine protéinases qui activent

l'apoptose) sont présentent dans des vésicules préformées et prêtes à l'emploi− Fas Ligand/Fas− autres systèmes ligand/récepteur de la famille du TNF: TRAIL ou TNFα. Ces molécules sont

à la fois secrétées et de surface

Phases de la lyse des cellules-cible par l'exocytose de granules cytolytiques :

Le LT CD8 contient de nombreuses granules, lorsqu'il y a des interactions entre les cellules infectées et le LT CD8, il y a une réorganisation des granules induite par une réorganisation des M-TOC (qui sont des organisateurs du cytosquelette). Les granules cytolitiques arrivent donc à la zone de contact entre les deux cellules grâce aux microtubules et sont relargées.

Polarisation des LT lors de la reconnaissance de l'antigène :Au moment de l'interaction entre le LT CD8 et la cellule cible, le LT CD8 va subir une réorganisation, il va être polarisé grâce au cytosquelette ce qui va permettre aux molécules effectrices d'être focalisées sur la cellule cible.

Pores formés par la perforine à la surface des cellules :Ancien modèle de pensée : la perforine forme des trous dans la cellule cible et les granzymes A et B peuvent y passer.

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Modèles d'entrée de granzyme B dans les cellules-cible :Il existe aujourd'hui un nouveau modèle pour expliquer l'action des perforine: le récepteur qui lie le granzyme B va être endocyté par la cellule cible et c'est à ce moment là que la perforine est nécessaire, elle va faire des trous pour permettre au granzyme de rentrer dans le cytosol et donc entrainer la mort de la cellule.Ce qu'il faut retenir de ces deux modèles, c'est la perforine permet au granzyme B de rentrer dans le cytoplasme.

Voies induites par GrB aboutissant à la mort des cellules-cibles :

Lorsque les granzymes arrivent dans le cytosol de la cellule cible, il active l'apoptose − soit par la voie des caspases (caspase 8 et la caspase 3)− soit par la voie mitochondriale (voie BID, relargage du cytochrome C, activation caspase 9)

Parfois, la mort des cellules cibles intervient par nécrose.

Lyse d'une cellule-cible par engagement de Fas :Fas est exprimé sous forme de trimère à la surface de la cellule cible et possède des domaines de mort. Fas Ligand est présent sur LT CD8, l'interaction entre Fas et son ligand recrute un adaptateur qui va activer la voie des caspases (BID ou caspase 8).

Autres activités effectrices des LT antiviraux :Inhibition de la réplication virale via la production de facteurs solubles, notamment l'INFγ (en effet, les CD8 cytotoxiques produisent beaucoup d'interferons γ qui recrutent des macrophages qui eux aussi ont une action antivirale).

Effets immuno-régulateurs (soit pro soit anti-inflammatoire) :− recrutement de cellules immunitaires sur le site inflammatoire par production d'INFγ et de

chimiokines− activation des macrophages par production d'INFγ − immunomodulation pour éviter l'emballement de la réponse immunitaire et

l'immunopathologie via d'autres facteurs solubles.

Critères pour une réponse lymphocytaire T CD8 antivirale efficace :

− cinétique d'activation (plus il y a de cellules infectées, plus il y aura de CD activées et plus il y aura de LT CD8 effecteur)

− fréquence des LT antiviraux (pour les virus avec des petits génomes, il faut des LT spécifiques de ces quelques peptides, il y en aura donc moins que pour les virus avec un grand génome) => réponse mémoire efficace dans ce domaine.

− Nombre et nature des épitopes reconnus: notion de répertoire et d'immunodominance (dépend des allotyopes de CMH de l'individu)

− statut d'activation des LT antiviraux (les signaux reçus initialisent le CD 8 pour qu'il soit

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activé de manière optimale)− localisation/recirculation des effecteurs sur les sites de réplication virale

Type d'infections virales selon la capacité du système immunitaire à éliminer le virus :

− aigue− latente : certains virus ont développés des mécanismes pour être latents et peuvent donc ré-

emerger dans certaines conditions (ex: varicelle-zona). Entre les pics, le virus est présent mais indétectable, c'est équivalent à une disparition totale pour la réponse immunitaire.

− chronique : les virus échappent au contrôle du système immunitaires

V différenciation de LT mémoire anti-viraux

Devenir des LT effecteurs dans le contexte d'une infection virale aigüe :

95% des cellules effectrices vont mourir. En l'absence d'antigène résiduel, certains LT se différencient en LT mémoire mais leur survie dépend de Il7 et Il5 (cytokines). Certains LT mémoires reprennent un circuit de circulation dans l'organisme, certains gardent une domiciliation dans les tissus.

Devenir des LT effecteurs dans le contexte d'une infection virale persistante :

Dans une infection virale persistante, de nouvelles cellules LT naïves vont être re-stimulées en permanence. La qualité de cette réponse mémoire dépend de la quantité d'Ag qui reste dans l'organisme.

− si il y a peu de virus résiduel : la taille du pool de LT mémoire est satisfaisant− si la charge virale est faible (CMV), on observe une modification phénotypique graduelle.

Les LT ne sont plus tout à fait des LT mémoires => gaspillage des forces− s'il reste beaucoup d'Ag, les LT perdent graduellement leur capacité à sécréter les perforines,

interféron et deviennent inefficace par épuisement fonctionnel, ils ne servent plus à rien.

Différentiation des LT mémoire et existence de 2 populations de LT mémoire ayant des propriétés migratoires distinctes :

Les LT mémoires se divisent en deux catégories:− ceux de la mémoire centrale qui restent dans les organes lymphoïdes secondaires, ils

expriment L selectine et CCR7− ceux qui vont dans les tissus pour patrouiller, ce sont les effecteurs mémoire et ils

n'expriment plus CCR7ex: pour la peau, ils possèdent CCR4 et α4β1pour les muqueuses CCR5 et α4β7

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Les LT CD45RA+ sont les LT naifs.

On a aussi remarqué que les cellules mémoires expriment des interférons γ

Conditions requises pour la mise en place d'une réponse T CD8 mémoire ;

− différences d'efficacité de mise en place d'une réponse mémoire malgré l'existence d'une réponse primaire efficace

− type de cellules mémoires requises pour la protection contre une infection secondaire?− Recirculation des LT CD8 mémoire sur les sites de réplication virale

NB : le maintient d'une réponse T CD8 mémoire nécessite une réponse lymphocytaire T CD4La réponse CD4 permet de maintenir la qualité de la réponse CD8 mémoire et la survie des récepteurs à Il5 et Il7. Sans LT CD4, les CD8 mémoires sont dans un moins bon état et on observe également une moins bonne division.

Réponse lymphotcytaire T CD8 lors d'une infection secondaire :

Réponse plus rapide et plus intense que la réponse primaireChez l'homme, il semblerait que les LT mémoires effecteurs et mémoires centraux persistent ce qui n'est pas le cas chez la souris (uniquement les LT cm).

Stratégie virales d'échappement à la réponse lymphocytaire T CD8 :

Stratégie du cheval de troie : se cacher du système immunitaire : – diminution de l'expression des molécules de CMH 1– Variation antigénique des épitopes

Interférence avec la réponse immunitaires– analogues de cytokines ou de chimiokines (certains virus libèrent IL 10 = immuno

supresseur)– analogues de récepteurs de la famille du TNF

Induction de tolérance

Les virus peuvent bloquer TAP, le protéasome, granzyme B, l'activation des caspase, la voie du Cytochrome C ...

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Conclusion

Rôle des LT CD8 antiviraux dans les pathologies associées aux infections virales :

Dans certaines infections par des virus non cytopathiques, c'est la réponse immunitaire, et notamment la réponse T CD8, qui cause la pathologies (ex: infection par HCV).

complémentarité des systèmes immunitaires inné et adaptatif pour la lutte antivirale :

− intervention à des moments distincts de l'infection− complémentarité: lyse par les CTL (dépendante du CMH-I) et lyse par les NK (si diminution

de l'expression des molécules de CMHI)− impact de la réponse innée sur la nature de la réponse adaptative induite

SI il n'y avait pas de NK, il faudra attendre une semaine avant toute réaction immunologique de défense. De plus, la réponse ne serait pas adaptée et entrainement une persistance de l'infection.→ mais stratégies virales d'échappement au système immunitaire inné et adaptatif, persistance de certaines infections.

Encore beaucoup de questions à élucider :− préciser le rôle des cellules du système immunitaire inné dans l'induction de réponses T CD8

protectrices?− Connections entre les différentes phases de la réponse immunitaire antivirale?− Impact de l'histoire immunitaire d'un individu sur sa réponse à une infection par un nouveau

virus?→ objectif: utiliser les connaissances fondamentales pour concevoir des stratégies vaccinales et thérapeutiques

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