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Ronéo 4 – UE5 – Cours 2b – Ronéo

UE5 Immunologie

Pr. Arnulf

Mercredi 16 octobre 2019 de 14h30 à 15h30

Ronéotypeur : Lina El Mouttaki

Ronéoficheur : Ali Lahbabi

Cours n°2b :

Organisation fonctionnelle des systèmes

hématopoïétique et immunitaire

La ronéo n'a pas été relue par le professeur. Pendant son cours, il n'a pas précisé quelles questions peuvent

possiblement tomber à l'examen. Il a cependant insisté sur le fait que ce cours reste un cours d'introduction à

l'hématologie et à l'immunologie et que la majorité des notions abordées dans ce cours ont été ou seront

abordées de manière plus approfondie dans d'autres cours. Le professeur a également précisé que les

chiffres donnés étaient à retenir. Dans ce cours, il est important de retenir les applications. Il permet de faire

un lien entre ce que l'on observe en clinique et ce qui se passe dans l'organisme (physiopathologie).

Lexique :

MO : moelle osseuse

CS : cellule souche

NFS : Numération Formule Sanguine

GR : globule rouge

Ac : anticorps

Ag : antigène

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SOMMAIRE

I. Les éléments du sang

A. Définitions et descriptions des différents composants du sang

B. Examen qualitatif et quantitatif des éléments figurés du sang

II. Origine des éléments du sang : hématopoïèse

A. Définitions et description générale du processus de l'hématopoïèse

B. Facteurs de croissance hématopoïétiques

1) Régulation de l'hématopoïèse

2) Applications thérapeutiques

C. Exploration de l'hématopoïèse

1) Frottis sanguin

2) Myélogramme

3) Biopsie médullaire

D. Hématopoïèse pathologique : les hémopathies malignes

E. Applications thérapeutiques des cellules souches hématopoïétiques

F. Conclusion

III. Le système immunitaire

A. Acteurs de l'immunité

B. Réponses immunitaires innée et adaptative

C. Réponse immunitaire pathologique

D. Immunothérapie

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I. Les éléments du sang

A. Définitions et description des différents composants du sang

Le sang se définit par une suspension de cellules dans le plasma. Le plasma contient des sels minéraux, des

glucides, des lipides, des acides aminés et surtout du fibrinogène et des facteurs de coagulations (+++). Le

plasma dépourvu de fibrinogène après coagulation correspond au sérum (distinction entre plasma et sérum

importante)

L'électrophorèse des protéines sérique est plus utilisée que l'électrophorèse des protéines plasmatiques.

Les cellules du sang appartiennent à trois lignées principales.

➔ Les globules blancs (=leucocytes) se divisent en deux catégories : ▪ Les polynucléaires ou granulocytes :

– Neutrophiles (PN) qui interviennent dans la défense anti-bactérienne et également dans la

protection contre les champignons. (1700-7000/mm3 donc si inférieur à 1700/mm3 =

neutropénie) – Éosinophiles

– Basophiles

▪ Les cellules mononucléées – Lymphocytes qui interviennent dans la défense antivirale avec des réactions immunitaires

spécifiques = immunité adaptative (1500-4000/mm3, en dessous c'est une lymphopénie et au-

dessus c'est une hyperlymphocytose) – Les monocytes/macrophages agissant dans la défense antibactérienne, dans la protection

contre les germes intracellulaires, avec des réactions immunitaires non spécifiques (100-

1000/mm3)

➔ Les globules rouges (=érythrocytes = hématies) jouent un rôle important dans le transport de

l'oxygène du poumon vers les tissus notamment grâce à l'hémoglobine. La concentration en

hémoglobine est d'environ 13g/dL chez l'homme et 12g/dL chez la femme.

➔ Les plaquettes (= thrombocytes) participent à l'hémostase primaire et à la coagulation. Ce sont des

petits fragments de cytoplasme et de membrane. (150-450.103/mm3ou 109/L).

L'hématopoïèse permet dans un premier temps la production de deux types cellules : myéloïdes (GR,

monocytes, macrophages, polynucléaires, plaquettes) et lymphoïdes (progéniteur commun à tous les

lymphocytes). La différence entre ces deux types de cellules s'explique par la façon dont elles sont

fabriquées.

NB : Les chiffres sont à apprendre !

B. Examens qualitatifs et quantitatifs des éléments figurés du sang

La Numération Formule Sanguine est très importante, elle permet de calculer l'hématocrite (Ht): elle

mesure donc le volume que représentent les GR dans le sang (en %). Le volume globulaire par rapport au

volume de sang total est normalement compris entre 40% et 54% chez l'homme et entre 35% et 47% chez la

femme. Dans le cas d'une diminution du volume globulaire, on a alors une anémie. L'augmentation du

volume plasmatique même sans diminution du volume globulaire engendre une baisse de l'hématocrite

(rapport du volume globulaire sur le volume de sang total), c'est alors une fausse anémie par hémodilution

(important de distinguer une vraie anémie d'une fausse anémie). On retrouve ce cas d'augmentation du

volume plasmatique et d'hémodilution par exemple lors d'une grossesse, mais aussi dans certaines

circonstances pathologiques tumorales, l'hyperprotidémie, excès d'anticorps, augmentation de la quantité de

sérum ...

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Le Volume Globulaire Moyen (VGM) permet également de caractériser les anémies. Il caractérise la taille

des GR et se calcule par le rapport : Ht /nombre de GR. Le VGM est ainsi un élément clé pour s'orienter dans

l'origine d'une anémie.

II. Origine des éléments du sang : hématopoïèse

A. Définitions et description générale du processus de l'hématopoïèse

La moelle osseuse constitue le siège de l'hématopoïèse (lors de la vie embryonnaire, ce n'est pas la moelle

osseuse qui réalise l'hématopoïèse). L'hématopoïèse est système de différentiation et de prolifération

assurant le renouvellement des cellules du sang.

Ce système est finement régulé, il doit produire une grande quantité de cellules très diverses à partir une

cellule souche. Les cellules souches doivent pouvoir assurer un renouvellement permanent des cellules

myéloïdes et lymphoïdes. Elles se caractérisent par leurs propriétés de différenciation (qui permettront

d'acquérir des propriétés extrêmement diverses) et d'autorenouvellement pour les CS les plus immatures

(« immortalité » cellulaire). Peu de prolifération de ces cellules est constaté. On distingue différents compartiments de ''CS'' immatures selon leur degré d'engagement vers une lignée

cellulaire :

• Les CS pluripotentes (autorenouvellement ++)

• Les progéniteurs multipotents peuvent donner plusieurs types de cellules matures

• Les précurseurs engagés ou déterminés ne donnent plus qu'un seul type de cellules

• Les cellules matures (peu de cellules sanguines matures dans la MO)

Les progéniteurs érythromegacryocytaires

donnent GR et plaquettes.

Les progéniteurs communs myéloïdes

donnent les granulomonocytaires.

(polynucléaires et monocytes)

Les progéniteurs communs lympoïdes

donnent les lymphocytes B et T.

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On remarque ici que les plaquettes, GR, polynucléaires et monocytes/macrophages sont des cellules

opérationnelles à partir du moment où elles quittent la MO. Les lymphocytes nécessitent une autre étape qui

pour les lymphocytes T est un processus de sélection des lymphocytes B dans le thymus qui vont ensuite

former des lymphocytes T matures. Les lymphocytes B nécessitent une rencontre avec l'antigène dans les

organes lymphoïdes secondaires pour ensuite devenir des lymphocytes B mémoires ou des plasmocytes

capables de synthétiser des Ac.

L'organisme doit assurer une capacité de production très importante et qui peut varier selon conditions

(hémorragie, inflammation, infection) :

– 100 à 250 milliards de GR par jour

– 70 à 150 milliards de plaquettes par jour

– Plusieurs dizaines de milliards de polynucléaires par jour

B. Facteurs de croissance hématopoïétique

1) Régulation de l'hématopoïèse

Les facteurs de croissance de l'hématopoïèse correspondent à des « hormones » de croissance de

l'hématopoïèse, et permettent sa régulation. Certains facteurs agissent de façon précoce sur les cellules immatures, on les appelle hormones de

l'immaturité ou cytokines (Interleukine). La plus immature connue est la « Stem Cell Factor » (qui agit au

niveau des précurseurs les plus immatures de la MO) Certains facteurs agissent sur la différenciation terminale (« Colony Stimulating Factor »), ici un seul

type de cellules est stimulé : – M-CSF intervient dans la production des macrophages – GM-CSF intervient dans la formation des granulocytes et macrophages – G- CSF permet la formation des granulocytes – Érythropoïétine (EPO) stimule la formation des GR – Thrombopoïétine (TPO) stimule la production des plaquettes

Les facteurs de croissance ne sont pas forcément produits par la MO mais sont souvent produits par des

organes extra médullaires. Ils doivent donc passer par le sang.

Exemple : régulation de la synthèse d'érythrocytes par l'EPO sensible à l'hypoxie au niveau du rein. La

baisse de pression partielle à l'oxygène (PaO2) permet la stimulation du facteur de transcription de l'EPO

qui va augmenter la production d'EPO qui lui va par la suite agir sur la maturation des érythroblastes

basophiles.

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Il existe une niche ostéoblastique qui a pour rôle de protéger les CS pour qu'elles ne subissent pas

d'agressions et de les faire survivre. Cette protection se fait par une coopération des fibroblastes, des

ostéoblastes et ostéoclastes, les cellules graisseuses ainsi par des mécanismes d'adhérence entre chimiokines

et récepteurs aux chimiokines (SDF1 / CXCR4).

2) Facteurs de croissance hématopoïétiques : applications thérapeutiques

D'un point de vue thérapeutique, il est dorénavant possible de réaliser des autogreffes de facteurs de

croissance qui, à forte doses, peuvent stimuler la production de cellules du sang, notamment les

polynucléaires neutrophiles. On peut ainsi sortir d'aplasie en post-chimiothérapie. Les facteurs de croissance

peuvent aussi servir à faire passer les CS de la MO vers le sang (que l'on peut ensuite récupérer sous forme

de cytaphérèse : on peut ainsi recueillir les CS, les mettre au frais et éventuellement les réutiliser). Les

facteurs de croissance permettent en effet de diminuer l'expression des chimiokines et des récepteurs aux

chimiokines et de décrocher les CS qui vont migrer de la moelle vers le sang.

L'EPO (Neorecormon, Aranesp) est maintenant utilisée couramment pour les insuffisances rénales et

dialyses pour compenser le manque de production de l'érythropoïétine physiologique dans le rein mais aussi

pathologique : anomalies du sang (tumeurs, anémie au cours des cancers due aux chimiothérapies et

envahissement médullaire, maladies de la MO, myélodysplasie avec [EPO] basse)

Les facteurs sont utilisés sous forme recombinante, ce sont des molécules synthétiques qui jouent le rôle

d'agoniste du récepteur. La thrombopoïétine TPO recombinante (N-Plate, Revolad) agit sur récepteur à la

thrombopoïétine (MPL) pour augmenter la production des plaquettes, par exemple dans le cas d'une

thrombopénie périphérique auto-immune.

La G-CSF ( Neupogen, Granocyte ) peut être utilisé contre l'aplasie fébrile post chimiothérapique, pour

réduire la durée de la neutropénie post chimiothérapique, contre l'agranulocytose médicamenteuse, et pour la

mobilisation des CS « périphériques ».

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C. Exploration de l'hématopoïèse

1) Frottis sanguin

Une des techniques d'exploration de l'hématopoïèse est le frottis sanguin que l'on colore au May-Grunwald-

Giemsa. On colore alors le noyau des polynucléaires, les lymphocytes eux sont plus petits avec peu de

cytoplasme et de forme arrondies. Les polynucléaires et les cellules myéloïdes en général sont donc

facilement reconnaissables cytologiquement (noyau, cytoplasme) alors qu'il est plus difficile de distinguer un

lymphocyte B d'un lymphocyte T (on doit donc s'aider d'autres techniques avec par exemple les marqueurs

de membrane en immunophénotypage). Cette technique rend compte de la morphologie des cellules et

permet l'observation de la formule sanguine au microscope.

2) Myélogramme

Cette technique consiste en une ponction au trocart du sternum ou au niveau de la crête iliaque postérieure

puis inspiration. On obtient alors les proportions relatives des cellules médullaires (%) mais pas de valeurs

absolues comme lors d'une NFS. Le myélogramme rend compte de : - la richesse de la moelle - le pourcentage d'érythroblastes (8-30%), granuleux (50-70%), éléments lymphoïdes (<20%), présence

mégacaryocytes - l'équilibre « en pyramide » de chaque lignée (plus de cellules matures que de cellules immatures)

3) Biopsie médullaire

Avec un trocart, un fragment osseux (travées osseuses + espaces médullaires) est découpé au niveau de la

crête iliaque postérieure. La biopsie est réalisée sous anesthésie locale et permet une étude histologique, une

étude de l'architecture de la moelle (important notamment dans les maladies avec une répartition non

uniforme). Elle peut par exemple permettre de mettre en évidence une myélofibrose.

D. Hématopoïèse pathologique : les hémopathies malignes

Les hémopathies malignes se traduisent par l'accumulation de cellules, matures (chroniques) ou immatures

(aigues). Les maladies clonales dérivent toutes d'une même cellule où est survenue la mutation ou l'élément

transformant.

➢ Leucémie aigues

Elle se traduit par la prolifération de précurseurs hématopoïétiques peu différenciés incapables d'achever

leur maturation. Cette pathologie conduit à une insuffisance médullaire définit par : – Une anémie (pâleur, asthénie) – Thrombopénie (hémorragies) – Neutropénie (fièvre, infection)

Le syndrome tumoral est également une conséquence des leucémies : – Splénomégalie (augmentation du volume de la rate ) et adénopathies (ganglions) – Douleurs osseuses

– Tumeurs localisées

Le myélogramme peut permettre la mise évidence d'une leucémie en raison de l'envahissement massif

(>20%) de la MO par des blastes (qui passent dans le sang et pourront ensuite coloniser des organes tels que

la rate, les ganglions...)

➢ Syndromes myéloprolifératifs

Ces syndromes se définissent par la prolifération d'au moins une des trois lignées myéloïdes (GR, plaquettes,

granuleux) sans blocage de maturation, c'est ce que l'on appelle l'hyperplasie. Ces pathologies peuvent

évoluer en thromboses, fibroses médullaires, transformation vers une leucémie aigüe, hématopoïèse

extramédullaire (foie, rate).

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On distingue quatre types de syndromes myéloprolifératifs :

– Leucémie myéloïde chronique (translocations chromosomes 9 et 22) – Polyglobulie primitive (Maladie de Vasquez) : mutation de JAK2>90% des cas (trop de GR) – Thrombocytémie essentielle : mutation JAK2#50%, CRT#50-70% (trop de plaquettes) – Splénomégalie myéloïde (myélofibrose primitive) : mutation JAK2#50%

Exemple : mutation de la tyrosine kinase JAK2 qui est souvent retrouvée dans les syndromes

myéloprolifératifs

Sur les récepteurs à l'EPO et de la TPO (qui fonctionnent globalement de la même manière) se fixent en

intracellulaire des molécules tyrosines kinases JAK2 en situation physiologique. Ces molécules permettent

la transduction du signal de l'EPO ou de la TPO et ainsi permettent la prolifération des GR ou plaquettes.

S'il y a mutation de JAK2 (mutation V617F), cela empêche la régulation négative de la production de

cellules sanguine, ce qui induit donc une hypersensibilité cellulaire à l'EPO ou à la TPO (attention, il n'y a

pas plus de facteurs de croissance, ce sont les cellules qui sont plus sensibles donc pour des quantités égales

de EPO ou de TPO, plus de GR ou de plaquettes sont fabriqués). Aujourd'hui, plusieurs inhibiteurs de JAK2

sont utilisés en pratique clinique pour réguler cette hypersensibilité cellulaire aux facteurs de croissance.

➢ Myélodysplasies

Cette pathologie se caractérise par une insuffisance médullaire qualitative (anémie réfractaire) et par un

défaut de production de cellules myéloïdes, la lignée rouge étant la première touchée, qui aboutit à une mort

intramédullaire par anomalies qualitatives. Les myélodysplasies peuvent évoluer en cytopénies ou peuvent se

transformer en leucémies aigues.

On distingue plusieurs types de myélodysplasies :

– Anémie sidérolitique acquise

– Anémie réfractaire simple

– Anémie réfractaire avec excès de blastes (5-20% des myéloblastes)

– Leucémie myélomonocytaire chronique

➢ Aplasie médullaire

L'aplasie médullaire correspond à une insuffisante médullaire avec une moelle pauvre ou déserte et se

caractérise par une anémie (pâleur, asthénie), une thrombopénie (hémorragies) et une neutropénie (fièvre,

infection).

Les aplasies médullaires possèdent plusieurs causes :

– Irradiations ionisantes

– Chimiothérapies cytotoxiques

– Infections (hépatites virales, tuberculose)

– Génétique (Fanconi)

– Hémoglobinurie paroxystique nocturne

– Idiopathiques (auto-immunes)

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➢ Myélémie

On définit la myélémie par le passage de cellules immatures dans le sang (attention de la leucémie, ce ne

sont pas des blastes qui passent dans le sang mais des cellules « normales » hématopoïétique qui sont

délogées de leur compartiment). La myélémie peut s'expliquer par plusieurs causes :

– Stimulation hématopoïétique due à

• Infections sévères avec polynucléoses neutrophiles

• Régénération médullaire en sortie d'aplasie (G-CSF endogène)

• Régénération au cours d'anémie hémolytiques massives

• Hémorragie aigue massive

• Mobilisation de cellules souches périphériques (G-CSF injecté)

– Syndromes myéloprolifératifs (LMC, LMMC, SM) – Envahissement médullaire (métastase cancer) – Myélofibrose

Des signes de la myélémie peuvent être visible sur le frottis puisqu'en général les hématies se déforment

(hématies en larmes appelés dacryocytes).

E. Applications thérapeutiques des cellules souches hématopoïétiques

▪ La transplantation

➔ Greffe de CS autologues = « Autogreffe »

Exemple du traitement intensif du myélome multiple :

Le myélome multiple est une maladie incurable expliquée par une prolifération de plasmocytes tumoraux

(fabrication Ac) dans la MO qui engendre une insuffisance médullaire par envahissement ainsi qu' une

destruction osseuse et une hypercalcémie. La chimiothérapie s'attaque aux cellules à renouvellement rapide telles que les cellules « malades » et

anormales mais aussi les cellules hématopoïétiques. Une forte dose de chimiothérapie a donc pour

conséquence une aplasie pour les 6 mois qui suivent (pas de production de plaquettes, GR, ni globules

blancs pendant 6 mois difficilement compatible avec la vie : infections). Initialement, sous anesthésie

générale, on prélevait les CS directement de la MO (crêtes iliaques postérieures). Maintenant, des techniques

ont été mises en pratique pour faire passer les CS de la moelle vers le sang (chimiothérapie de mobilisation

avec G-CSF) ce qui permet donc de les collecter (cytaphérèse) puis de les congeler. Ce prélèvement a lieu

avant la chimiothérapie. Avec une réinjection des CS 48 heures après la chimiothérapie, on réduit l'aplasie à

seulement 15 jours (les CS injectées en quantité suffisante vont rejoindre la MO et se remettre à produire des

cellules du sang).

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➔ Greffe de CS allogéniques : « Allogreffe »

Cette technique peut permettre la guérison des hémopathies malignes telles que les leucémies, LMC, aplasie

médullaire. Elle nécessite cependant la compatibilité entre donneur et receveur selon le système de CMH

qui constitue la carte d'identité des cellules. Le patient doit avoir moins de 60 ans. On constate une toxicité

importante due aux immunosuppresseurs pour éviter le rejet et permettre de contrôler la réaction du greffon

contre l'hôte (risque d'infections bactériennes, virales et fongiques). Même principe que pour l'autogreffe mais avec 2 personnes : un donneur, un receveur

Le receveur est conditionné avec chimiothérapie, immunosuppresseurs, irradiations corporelles avant de

recevoir l'injection de CS prélevées chez le donneur (traité par G-CSF). Cette technique est utilisée depuis

maintenant près de 30 ans, et aucune pathologie au long court liée aux effets potentiels des facteurs de

croissance chez le donneur n'a été détectée (reste contraignant avec des 3 séances de cytaphérèse qui durent

4h chacune).

NB : des cellules du sang du cordon peuvent également être utilisées, cela reste moins fréquent.

L'allogreffe correspond au remplacement des cellules hématopoïétiques, on a donc ce qu'on appelle un

chimérisme complet (hématopoïèse 100% donneur). Si un homme (les cellules de son organisme sont 46, XY) est transplanté avec les cellules d'une donneuse

(cellules 46, XX), ses cellules du sang seront donc 46, XX : on a donc un changement de groupe sanguin.

▪ La thérapie génique

Les facteurs de croissance jouent un rôle majeur dans le processus de formation et de maturation des

cellules de sang. Les thérapies géniques les plus actives sont celles de la béta-thalassémie, des hémoglobinopathies. On

constate des résultats efficaces dans le cas des anomalies génétiques (touchent plus de personnes). La

thérapie génique est aussi utilisée dans le cas de déficit combinés sévères liés à l'X.

A chaque étape de différentiation des cellules interviennent des facteurs de croissance, des cytokines

différents (cytokines spécifiques de chaque lignées). Certaines maladies s'expliquent par un récepteur aux

cytokines anormal. Exemple : les récepteurs à l'interleukine 2 sont composés de trois chaînes : alpha, beta, gamma.

L'interleukine 2 est essentielle à la différentiation des lymphocytes. La chaîne gamma peut en raison d'une

mutation ne plus être fonctionnelle. Cette mutation engendre un arrêt complet de la maturation des

lymphocytes au niveau d'un progéniteur commun (pas de formation de LT, LB, cellule NK). L'altération du

récepteur entraîne donc un déficit immunitaire combiné (humoral et cellulaire). La thérapie génique

permettrait alors de remplacer la chaîne de récepteurs atteinte en utilisant un virus auquel on remplace le

génome par la séquence de notre ADN qui code pour la chaîne gamma du récepteur. Le virus va donc

infecter les CS qui vont alors exprimer ce récepteur (ce qui permettra de fabriquer les lymphocytes et les

cellules NK). Sur 10 enfants traités, 9 ont été « guéris » mais 2 ont développés des leucémies aigues après 3

ans (au total, sur 20, 5 sont morts). L'intégration du virus peut dérégler l'expression des autres gènes. Des

progrès sont donc à faire pour pouvoir choisir où intégrer le virus.

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F. Conclusion

L'hématopoïèse est un processus complexe de fabrication des éléments du sang et se caractérise par la

différenciation des cellules souches selon le programme génétique et selon l'environnement médullaire.

C'est un système très performant et finement régulé, permettant la production de plusieurs centaines de

milliards de cellules par jour. Ce processus permet une meilleure compréhension des hémopathies malignes

ainsi que le développement de nombreuses applications thérapeutiques notamment avec les facteurs de

croissances, les greffes et la thérapie génique.

III. Le système immunitaire

A. Acteurs de l'immunité

Les cellules du sang jouent un rôle important dans la défense de l'organisme. Entrent donc en jeu dans le

système immunitaire les lymphocytes T, B, NK, les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles, les

monocytes, macrophages et les plaquettes et hématies. Il existe ainsi un équilibre entre CS et cellules

matures du sang. En situation physiologique, l'organisme produit des GR et des cellules de l'immunité. En

situation d'inflammation, on assiste à une augmentation de la proportion de cellules inflammatoires (et une

baisse de la proportion de GR), ce qui donne une anémie d'origine inflammatoire.

La peau, les épithéliums et le tube digestif constituent les premières barrières de l'organisme contre les

bactéries, virus, parasites et champignons. Les macrophages et les polynucléaires neutrophiles sont la

première ligne de défense cellulaire, leur action est rapide (quelques heures) et non spécifique de l'Ag et ils

agissent en périphérie. C'est ce qu'on appelle l'immunité innée (action des macrophages, des polynucléaires

neutrophiles, des monocytes et cellules NK). Les acteurs centraux de l'immunité innée sont les cellules

dendritiques qui permettent de phagocyter les Ag et les amener vers les organes lymphoïdes secondaires

pour les présenter aux cellules de l'immunité adaptative : les lymphocytes B et plasmocytes qui participent

à l'immunité humorale avec la production d'Ac et les lymphocytes T participent à l'immunité cellulaire. Les

cellules dendritiques ont donc un rôle de cellule présentatrice d'antigènes. L'activation et la différenciation

des lymphocytes pat la rencontre avec l'Ag se fait dans les ganglions lymphatiques. Les cellules de

l'immunité adaptative rejoignent après la circulation sanguine retournent vers les tissus.

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B. Réponses immunitaires innée et adaptative (partie très importante à retenir)

La réponse immunitaire innée est rapide, elle est mobilisable en quelques heures (0-12h). Elle se caractérise

par une spécificité et une diversité limitée (reconnaît un groupe de microbes). Elle ne possède pas de

mémoire.

La réponse immunitaire adaptative se met en place en plusieurs jours (1-5j). Elle est spécifique pour les

antigènes microbiens et non microbiens contrairement à l'immunité innée. Elle a une grande diversité en

raison de récepteurs produits par recombinaison de l'ADN et possède une mémoire (cela permet une réponse

secondaire plus rapide si même antigène). Un maintien de l'homéostasie est possible grâce à ses capacités

d'auto-régulation.

Dans les deux cas, il n'y pas de réactivité contre le « Soi » : c'est ce qu'on appelle le système de tolérance. Le

complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) permet la reconnaissance du soi : « carte d'identité » des

cellules.

Les chimiokines et leurs récepteurs (interleukines, interféron), comme dans le système hématopoïétique,

contrôlent les étapes de différentiation et de prolifération des cellules du système immunitaire, et ce, dans

les tissus et organes lymphoïdes. Les cytokines orientent ainsi la réponse immunitaire qui varie en fonction

de l'Ag (oriente plus vers l'immunité adaptative et plus vers une immunité cellulaire qu’humorale).

Comme il a été dit précédemment, les lymphocytes subissent une étape de maturation dans les organes

lymphoïdes secondaires. Les lymphocytes B produits par la MO sont dit naïfs. Après la rencontre avec l'Ag

grâce aux cellules présentatrices d'antigènes, ils subissent une maturation dans les ganglions lymphatiques

et deviennent ainsi spécifiques de l'Ag (production d'Ac) par la production de plasmocytes et de

lymphocytes B mémoires. Le ganglion formé de plusieurs follicules, primaires et secondaires, permet la

prolifération cellulaire (6 à 8h/ division), et l'expansion clonale. Les mutations somatiques et la

commutation isotypique permet alors aux lymphocytes B de produire des Ac spécifiques de l'Ag. Les

lymphocytes B les plus matures et spécifiques sont conservés et deviennent des plasmocytes e ou des cellules

B mémoires, les autres meurent par apoptose.

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C. Réponse immunitaire pathologique

Parmi les pathologies de la réponse immunitaire on retrouve :

– Les syndromes immunoprolifératifs (lymphoprolifératifs) – Immunoglobuline monoclonale

– Déficit immunitaire héréditaire ou acquis, cellulaire et/ou humorale (interruption du processus de

formation et maturation des cellules de l'immunité) – Auto-immunité : maladies auto-immunes systémiques, cytopénie auto-immune – Inflammation : maladie inflammatoire chronique héréditaire ou acquise (polyarthrite rhumatoïdes,

Crohn, RCH …)

D. Immunothérapie

Développement de traitements thérapeutiques avec la production :

– Ac monoclonaux (Rituximab, anti-TNF...) – Immunoglobulines polyvalentes

– Immunosuppresseurs

– Immunothérapie adoptive (transfert de lymphocytes cytotoxiques, CAR T Cell) – Vaccinations (anti-infectieuse et anti-tumorale) – Greffe d'organes et de moelle osseuse

Les CAR correspondent à des récepteurs antigéniques chimérique de lymphocytes T reprogrammés. En

effet, l'activation des lymphocytes T par le TCR est dépendante du CMH tandis que l'activation par les CARs

est indépendante du CMH, mais plutôt de la spécificité de l'Ac d'origine. Cette immunothérapie adoptive

peut donc être utilisée pour lutter contre les hémopathies lymphoïdes.

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2 nuits blanches pour vous, alors on apprend tout (svp)

Dédicace à personne, fallait être là