Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

of 29 /29
Relations pharmaco(toxico)cinétique/phar maco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2012

description

Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou. Septembre 2012. La (pharmaco)toxicologie. Toxicocinétique. Toxicodynamie. Action du toxique sur l’organisme. Action de l’organisme sur le toxique. Many. Sensitive Individuals Maximal - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Page 1: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco(toxico)dynamieIntroduction

Alain Bousquet-Mélou

Septembre 2012

Page 2: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

La (pharmaco)toxicologie

Toxicodynamie

Actiondu toxique sur

l’organisme

Toxicocinétique

Actionde l’organisme sur

le toxique

Page 3: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Population Dose-Response

Mild Extreme

Many

Few

Nu

mb

er o

f In

div

idu

als

Response to SAME dose

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

Page 4: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

TOXICODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet toxique

Réponsetoxique

TOXICOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition àl’agent toxique

ConcentrationsBiophase

Page 5: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

TOXICODYNAMIE

Réponsetoxique

TOXICOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition àl’agent toxique

ConcentrationsBiophase?

Page 6: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... …

Page 7: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

closed open

Ions flow = signal transduction

A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)

ligandBinding site

Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);

Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)

Anionic channel(Cl-): Inhibitory

(e.g. GabaA)

Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)

C1:INACTIVE

C2:ACTIVE

C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor

Inactive protein

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

TK region of protein(catalytic site)

TKR proteins (inactive monomers)

Activated TKR(phosphorylated dimer)

Binding site

Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)

ATP ADP

PPP

PPP

Activated protein Cellular response

DNARegulation of transcription

Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)

Transport to nucleus

D: Nuclear (gene) linked receptor

Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)

Transcription-activating domain

DNA binding domain“response element”

Slow response (hours)

B1:INACTIVE

B2:ACTIVE

GPCR unliganted(inactive form)

Inactive GPGDP

enzyme

B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)

1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape

and activates GP

GDP

2-Activation of GP

3-Activated GPG-GTP

3-G-GTP

GPGDP

4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)

5-G-GTP

Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors

Ion channel

effectors

or

or

Page 8: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... …

Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme Physiologie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de

passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...

Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

Page 9: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Quantification des effets Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition

interne) associée à un effet

Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux

concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une

exposition donnée

Aspects quantitatifs

(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

Page 10: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Relations dose externe-exposition interne-effet

Dose RéponseBoite noire

Profil deconcentration

DoseRéponse

Toxicocinétique Toxicodynamie

Page 11: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Dose RéponseBoite noire

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Profil deconcentration

Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique

A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

Relations dose externe-exposition interne-effet

Page 12: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament) avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité (pharmaco)toxicodynamique

Page 13: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien

Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)

5035

12035

Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)

11010

75010

Différences interspécifiques d’origine(pharmaco)toxicocinétique

variabilité (pharmaco)toxicocinétique

Page 14: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

Expositioninterne

Page 15: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

TOXICODYNAMIE

Expositioninterne Effets

Page 16: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 0 20 14.4 14.4

300 0 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

Concentrationmaximalesans effet

TOXICODYNAMIE

Expositioninterne Effets

Page 17: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 0 20 14.4 14.4

300 0 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

TOXICODYNAMIETOXICOCINETIQUE

NOAEL

Dose externeExposition

interne Effets

Concentrationmaximalesans effet

Page 18: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 0 20 14.4 14.4

300 0 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE

Concentrationmoyenne

Aire sous la courbe des concentrations = AUC

Page 19: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Notions

1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum

Paramètres PD

Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques

2 - Puissance

3 - Sélectivité/sécurité

2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum

3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

Page 20: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques

2 -

Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

Page 21: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

http://www.icp.org.nz/

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques

click

click

Page 22: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

La relation qui lietoxicocinétique et toxicodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose = X Exposition interne

Clairance

BiodisponibilitéDose = X AUC

Page 23: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

La relation qui lietoxicococinétique et toxicodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration moyenne

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

Page 24: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique

24

Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques (Pharmaco)Toxicocinétique de population

Les différentes approches

Page 25: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Les modèles compartimentaux

25

1

3 1 2

1 2

Observations

Temps

Co

nce

ntr

atio

ns

Page 26: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

26

K10

Central1

poumon

coeur

rein

foie

Compartiment central

K12

K21

Périphérique2

Compartiment périphérique

tissusorganes

tissusorganes

Page 27: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

27

Modèles mamillaires

3 1 2

Circulations capillaires moins perméablesmuscle

Circulations capillaires moins perméablesmuscle

Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques

Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques

SangPoumons

FoieReins

Organisation anatomique

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

Page 28: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Modèles caténaires

1 2 3

PLASMAeau

extracellulaire

CELLULEeau

intracellulaire

Espaces hydriques

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

28

Page 29: Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

Injection bolus

Injection siteVIS CIS

FatVFat CFat

MuscleVMuscle CMuscle

KidneyVkidney CKidney

LiverVLiver CLiver

Other tissuesVot Cot

Blood

(plasma)

VBlood

CBlood

QTOT

QIS

Cvenous

QFat

Cvenous

QMuscle

Cvenous

QKidney

Cvenous

QLiver

Cvenous

QOT

Cvenous

ClKidney

Cblood

(arterial)

Les modèles physiologiques