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  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Clinique Gnrale

    Pharmacologie des

    Anesthsiques Locaux

    Dr Laurent Delaunay Annecy

    Remerciements : Drs X Mazoit, H Beloeil, E Bose

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    Historique 1564 : Ambroise Pardcrit une anesthsie loco-rgionale par compression nerveuse

    1853 : Wood et Pravaz inventent la seringue en verre et l aiguille hypodermique

    1860 : Niemann, purifie un alcalode de la coca : la cocane

    1884 : Halstead et Hall dcrivent des blocs nerveux la cocane

    1904 : Einhorn synthtisent la procane

    1911 : description des blocs axillaire et sus-claviculaire par Hirschel et Kulenkampff

    1912 : Perthes invente le premier stimulateur nerveux

    1943 : Lofgren et Lundqvist synthtisent la lignocane

    1956 : Ekstam et Egner synthtisent la mpridine

    1957 : Ekstam synthtise la bupivacane

    1970 : Winnie dcrit le bloc interscalnique et voque le concept de gaine privasculair

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    Proprits physico chimiques des

    anesthsiques locaux

    Bloquent de faon rversible la conduction nerveus

    Ce sont des bases faibles analogues de la cocane

    Structure molculaire caractrise par :

    - Un noyau aromatique : ple lipophile - Une extrmitamine : ple hydrophile

    - Une chane intermdiaire comprenant

    soit une :

    fonction ester (mtabolisme plasmatique) fonction amide (mtabolisme hpatique)

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    Proprits physico-chimiques des

    anesthsiques locaux Equilibre lipophilie-hydrophilie => hydrophobie

    La modification du noyau aromatique permet de modifier

    lhydrophobie

    Laugmentation de lhydrophobie augmente la puissance

    et la dure daction

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    Proprits physico-chimiques des

    anesthsiques locaux

    Concentration en ion H+, effet du pH Equilibre entre la forme ionise et la forme

    basique

    Dpend du pKa de la molcule

    Le pKa varie entre 7,6 et 8,9

    Au pH physiologique, 60 85 % est sous la

    forme ionise => hydrosoluble et active

    La forme basique est liposoluble et

    diffusible

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    Proprits physico-chimiques des

    anesthsiques locaux

    Chiralit

    Certains AL ont un carbone asymtrique :

    bupivacane, mpivacane

    On distingue les nantiomres ou isomresoptiques R et S

    Activitet toxicitdiffrentes selon les

    nantiomres

    Ropivacane, levobupivacane sont desnantiomres S pur

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    Proprits physico-chimiques des

    anesthsiques locaux

    Formes galniques

    Commercialises sous forme de sel dont le pH est

    acide (hydrosolubilit)

    Actuellement, il ny a plus de conservateur dans les

    solutions non-adrnalines

    Emla : mlange quimolculaire de prilocane et

    lidocane

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    Pharmacocintique

    des anesthsiques locaux

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Liaison aux composants du sang Liaison aux protines sriques

    Alpha-1-glycoprotine acide (AGA)

    Liaison lalbumine

    Fixation aux hmaties

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Liaison aux composants du sang Liaison aux protines sriques

    Alpha-1-glycoprotine acide (AGA) (1g/l)- La plus importante pour les AL

    - Grande affinitmais faible capacit

    - Augmente en cas de syndrome inflammatoire et/ou dagression et/ou de

    cancer

    - Lacidose diminue son affinitpour les AL

    - Augmente progressivement pendant les premires annes de vie, elle est

    rapidement sature chez le nouveau n=> attention !!

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Liaison aux composants du sang Liaison aux protines sriques

    Liaison lalbumine (40g/l)

    -

    Cest la protine la plus abondante- Fixation non spcifique des AL mais grande capacit

    - Intervient quand la capacitde lAGA est dpasse

    - Une diminution de lalbumine => augmentation de lAGA sauf si

    syndrome nphrotique

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Liaison aux composants du sang Fixation aux hmaties

    Rle modr15 % de fixation des AL

    Intervient dans les situations extrmes Concentration sanguine leve en AL au deldes Ctoxiques => fixation

    de lAL

    Anmie => peut majorer la forme libre

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Liaison aux composants du sang Consquences cliniques

    Rappelons que seule la forme libre est active et de fait

    responsable de la toxicit

    Lacidose augmente la forme libre

    Le syndrome inflammatoire diminue la forme libre mais

    ralentit llimination => la Clibre est peu modifie

    Par contre, dans cette situation la Ctotale peut tre trs

    leve avec une forme libre non modifie => interprtationdes dosages difficile: prvalence de la clinique !

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Concentration au site daction et rsorption La rsorption dpend : de la vascularisation, de la dose et du

    profil pharmacologique

    - Les concentrations sont plus leves :

    bloc Intercostal > pridural > bloc PB > voie SC

    - Par exemple : 400 mg de lidocane

    Bloc intercostal : 7g/ml Bloc axillaire : 3 g/ml

    - Corrlation linaire dose et pic plasmatique

    - Intrt des vasoconstricteurs

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Concentration au site daction et rsorption En primdullaire : le volume et la production du LCR/poids

    sont plus importants chez lenfant et moindre chez la femme

    enceinte

    => rachi plus courte chez le nourrisson

    => Diminuer les doses chez la femme enceinte

    Par voie pridurale les AL agissent :

    Passage dans le LCR (5 10%)

    Lorsque les racines traversent lespace

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Concentration au site daction et rsorption

    Topique et application locales : Rsorption en thorie rapide et importante au niveau des muqueuses

    => En pratique risque limitmais

    EMLA rsorption lente et limit=> utilisable chez le N-Net le

    nourrisson (surface limite). Attention chez le prmatur.

    Voie SC : rsorption variable dpend de la vascularisation => attentionau cuir chevelu => solution adrnaline

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    Distribution : Distribution plutt importante des AL

    Vd 1,5 2 l/kg

    Relatif effet tampon

    Clairance des AL par les organes est complexe

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    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux Elimination et mtabolisme

    Pour les esters :

    Elimination par les pseudocholinestrases plasmatiques

    Mtabolites inactifs dont lacide para amino benzoique qui est allergisant

    Attention au dficit en pseudocholinestrases

    Pour les amides

    Elimination hpatique par le cytochrome P450

    Systme immature la naissance, surtout pour la ropivacane (clairance maximum

    lge de 8 ans)

    Lidocaine forte extraction hpatique => dpend du DC

    Bupivacane/ropi/LevoBupi => dpend de la fonction hpatique

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    Pharmacodynamie

    des anesthsiques locaux

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    Anatomie des nerfs priphriques

    Membrane des axones : laxolemme entour

    dune gaine de cellule de Schwann

    Les cellules de Schwann peuvent entourer

    laxone de couches plus ou moins nombreuses

    de myline

    La gaine de myline augmente la conduction

    nerveuse (nuds de Ranvier ose concentrent

    les canaux Na+)

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

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    Anatomie des nerfs priphriques

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

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    La gaine de myline

    Incomplte la naissance: Dbute au cours du 3me trimestre (3344 semaines)

    Rapide de 6 mois 3 ans (phrnique, vague, nerfpriphrique)

    Plus lente jusqu'l'adolescence (fonctions suprieures)

    Influence l'effet des AL

    Solutions peu concentres chez l'enfant

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Benzon et col, Br J Anaesth; 19;!1: "#$%!&'

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Physiologie de la conduction nerveuse Au repos, la membrane est polarise avec une ddp de -90mV

    Les canaux sodiques et potassiques sont ferms

    Stimulation locale : mcanique, lectrique => dpolarisation

    de la membrane

    La ddp se rduit -35mV: ouverture brutale et

    brve des canaux sodiques => + 35 mV.

    Puis phase rfractaire

    Ouverture simultandes canaux potassiquesde cintique plus lente => repolarisation

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    Canal sodique- une sous-unitalpha

    glycosile avec 4 doma

    (D1-D4) et chacun 6

    segments

    -fixation des AL en D4

    et inactivation en D3-S

    dpolarisation

    repolarisation

    Afflux de K+

    Repolarisation de

    l axone

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Effets des AL sur les canaux sodiques Les canaux sodiques sont des volumineuses glycoprotines

    Les toxines (venins de scorpion, poisson fugu) bloquent la partie

    externe du canal

    Il existe plus dune dizaine de variantes de canaux Na

    Il existe une neuromodulation de ces canaux qui intervient dans les

    phnomnes dhyperalgsie et de chronicisation de la douleur

    Les anesthsiques locaux bloquent le pore central par voiecytoplasmique pour les amides et en modifiant la configuration du

    canal pour les esters.

    AL

    (a)

    (a)

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Effets des AL sur les canaux sodiques Les canaux sodiques sont concentrs au niveau des nuds de

    Ranvier

    Disperss le long de laxone dans les fibres amyliniques

    AL

    (a)

    (a)

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Effets des AL sur les canaux sodiques Quand la frquence de linflux augmente, le blocage par les AL

    augmentent galement

    Au bloc tonique, sajoute un bloc dit phasique .

    Voltage clamp sur un axone de calma

    Mesure du courant Na entrant

    200 M de lidocane

    Stimulation 10 Hz de laxone

    => apparition du bloc phasique

    Explique la toxicitcardiaque des AL

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Effets des AL sur les canaux sodiques Enregistrement nerf cutanaffrent de rat

    Compression de la patte

    Contrle : stabilisation 50 imp/s

    Lidocane (nerf sciatique) Dose infra clinique

    Inhibition de la conduction

    Jusqu90% malgrlaugmentation de la

    pression sur la patte

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Effets des AL sur les canaux sodiques Les produits les plus hydrophobes sont plus puissants

    Cest le principal facteur qui gouverne la latence daction, la

    puissance et la dure daction Le pKa :

    Formes non ionises: le bloc est rapidement maximal (bloc tonique)

    Formes ionises: bloc phasique prpondrant

    Poids molculaire

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    . Bloc des canaux Na+rapides

    Ragsdale et col. Science 1994

    . Mais aussi des canaux K+

    des concentrations environ 2-3fois suprieures

    Courtney BBA 1988, Castle JPET 1990

    . Et des canaux Ca++des concentrations 2-6 fois

    suprieures

    Coyle & Sperelakis, JPET 1987

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

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    Effets des AL la conduction nerveuse Les nerfs : fibres de taille et de fonctions

    Enveloppes => isolant +++

    Conduction dcrmentielle Extinction progressive du signal nerveux

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    10 stimulations 50HzExosition AL

    h d i d

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    Bloc diffrentiel Degrde mylinisation de la fibre

    Dpend du nombre de nud de Ranvier bloqus

    Vont de 6 30 nuds/cm

    Linflux pouvant sauter 2 ou 3 nuds : Fibres Adelta : 20-30 nuds/cm

    Fibres Alpha : 6 nuds/cm

    Permet de dissocier blocs moteur et sensitif

    Mylinisation progressive avec lge => attention

    chez lenfant

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Ph d i d

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Rsumdu mcanisme daction des AL

    1) Traverse de la membrane axonale (pKa hydrophobie)

    2) LAL bloque le changement conformationnel du CS

    3) Pendant linstallation et la leve du bloc :- Blocage tonique

    - Blocage inhibition par une stimulation rptitive des

    fibres => bloc phasique

    4) Importance du degrde mylinisation de la fibre

    Ph d i d

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    Tachyphylaxie Phnomnes pharmacocintiques ?

    Rgulation pharmacodynamique de la transmission de ladouleur ?

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Ph d i d

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Action sur les processus cellulaires Action anti inflammatoire

    Propritintrinsque

    Modulation de la rponse anti inflammatoire

    La bupivacaine inhibe la production de cytokines

    Ils diminuent linflammation locale et systmique

    Un bloc nerveux prolongpermet dattnuer la sensibilisation du

    systme nerveux aprs une agression

    Ils diminuent le transport axonal du TNF-*entili ME et col' Anesth Anal+' 1999;9:9"9%$

    Deruddre S, Combettes E et al, BBI 2010

    Ph d i d

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Action sur les processus cellulaires Action sur la protine G: communication intra et extra

    cellulaire

    Pourrait expliquer leffet anti-inflammatoire et anti-

    thrombotique

    Rcepteurs NMDA Rle dans lhyperalgsie

    Les AL inhibent les rcepteurs NMDA

    Mitochondries Les AL altrent le mtabolisme mitochondrial

    Pourraient expliquer la toxicitmusculaire

    Hanenekamp BJA 2006

    Ph d i d

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Action sur le systme nerveux central Anti-pileptique basse concentration (canaux Na)

    Pro-convulsivant fortes doses (7 10 g/ml)

    Dpresseur du SNC (15 20 g/ml)

    Ph d i d

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    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

    Action sur le systme cardiovasculaire Effet sur la contractilit

    Diminution forte concentration

    Rle secondaire dans la toxicitdes AL

    Effet sur la conduction La lidocane : bloc des canaux Na => anti arythmique de classe IB

    La conduction nodale dpend des canaux Ca++

    Bupivacanela conduction intraventriculaire

    Rle +++ du bloc phasique => toxicitaugmente

    quand la FC augmente

    Lon+ueur -one: . /0rioe R0ractaire Eecti2e 3/RE4

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    5 6itesse e 7onuction 3)

    e La 7oussaye et col' Anesthesiolo+y 1998; "": 18%$1

    Anesth0siues locau5

    %De la 0rioe r0ractaire

    % 2itesses e conuction < e

    L

    % Disersion es 2itesses

    Risue e r0entr0e7et eet est ma=or0 ar la >se

    eenance 3?7))4

    7et eet est moinre a2ec les

    0nantiom@res

    140

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    Mazoit JX et col. Anesthesiology 2000; 93: 784-92.

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    150 200 250 300 350 400

    Heart Rate (bpm)

    QRS

    Duration

    (m

    Baseline

    n = 7

    n = 7

    n = 7

    RAC BUPI 5 M

    LEVO BUPI 5 M

    ROPI 5 M

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitlocale lie leffet sur la mitochondrie:

    mM

    nerf, muscle, cartilage

    apoptose

    Toxicitlie leffet sur les canaux ioniques:

    M

    SNC, COEUR

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitsur la fibre nerveuse

    Les anesthsiques locaux ont une toxicitnerveuse

    Concentration dpendant En clinique : essentiellement rapportavec la lidocane

    en rachi => rle des microcathter et des fortes C

    Mais existe probablement avec tous les AL

    Altration du mtabolisme mitochondriale

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitsur la fibre nerveuse

    Troubles neurologiques transitoires

    Rachi anesthsie la lidocane (15 25%) Irritation radiculaire transitoire

    Bon pronostic

    Rle de la dose : de 30% moins de 4 % en associant

    de faibles doses de fentanyl et de lidocaneBen Da2i AA 8&&&

    Toxicit des

    25 697 ALR (1985-92) 26 convulsions Bupi 16, Chloro 8, Lido 2

    Frquence pour 1000

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitsur le systme nerveux central

    Gnralement apparat avant la cardiotoxicitsauf pour

    la bupivacane (surtout chez lenfant (FC+leve)

    Il faut connatre les prodromes

    Brown et col A&A 1995; 81: 321-8

    Bloc plexique :Frquence pour 1000

    Axillaire : 1,2

    Interscal. + supraclavic. : 7,8 Caudale (Chloroprocaine) : 6,9

    Traitement : O2+ ephedrine + atropine

    Aucune complication grave

    Picotements pribuccaux

    Vertiges

    Bourdonnements doreilles

    Agitation Inconscience, convulsions, coma

    Arrt cardio-respiratoire

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitcardiaque Bradycardie

    Elargissement du QRS

    Torsade de pointe, TV

    Fibrillation ventriculaire Asystolie

    Un seul traitement montrson efficacit:

    LADRENALINE++

    En attendant => ...

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Intrt de lIntralipide

    Weinberg GL 1998;88:1071-1075

    http://www.youtube.com(lipidrescue)

    10 cas cliniques

    ( Neuro + Cardio)

    Toxicit des

    http://www.youtube.com/http://www.youtube.com/
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    Weinberg G et al Anesthesiology 1998;88:1071-1075

    Rosenblatt MA et al. Anesthesiology 2006;105:217-8.

    Litz RJ et al. Anaesthesia 2006;61:800-1.

    Au total depuis 2006: 10 cas cliniques

    Coeur seul ou Coeur + Neuro, n=9

    Neuro seul n=1

    Bupi 6, Ropi 2, Levo 1 Mepi 1

    Serait moins efficace avec la lidocane (peu liposoluble) !

    ans

    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicit des

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    Ludot H A&A 2008;106:1572-4

    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicit des

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    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicit des

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    Mazoit JX et al' Anesthesiolo+y e2rier 8&&9 3Etue in 2itro4

    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicit des

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    Posologies IL serait le plus efficace ( gouttelettes plus grosses)

    IL 20 % 100-150 mL en bolus

    Pas de perfusion (pour la SFAR), mais surveillance+++

    et dose supplmentaire uniquement si ncessaire.

    Risques

    Rcurrence : Lie au grand Vd crqui l'limination

    Ne pas oublier Adrnaline(petites doses).

    Toxicitdes

    anesthsiques locaux

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    53/118

    Donnes rcentes :

    o c t des

    anesthsiques locaux

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    54/118

    Donnes rcentes :

    anesthsiques locaux

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    anesthsiques locaux

    Toxicitmusculaire

    Dcrite surtout avec la bupivacane

    Muscles de l'il particulirement sensibles +++

    Bupivacaine >> ropivacaine

    Levobupivacaine ? Vraisemblablement comme la bupivacane

    Intoxication calcique (RyR ?)

    Lie la toxicitmitochondriale ?

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    56/118

    3450 cataractes

    2024 rtrobulbaires

    98 pribulbaires1420 topiques

    Diplopie aprs bloc rtrobulbaire:0,39%

    Diplopie aprs bloc pribulbaire: 1%

    Paralysie du muscle infrieur droit (5), infrieur oblique (1), fibrose (3)Traitement: chirurgie

    anesthsiques locaux

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    anesthsiques locaux

    Toxicitcartilagineuse Dcrite surtout avec la bupivacane

    Plusieurs cas cliniques publis

    Modles animaux : toxicitconcentration et dure dpendantes

    UNIQUEMENT aprs perfusion continue

    Plutt ropivacane et en injection unique

    Dautres facteurs : lutilisation dimplants rsorbables, les

    instrumentations thermiques utilises, lutilisation accidentelle de

    la chlorhexidine ou bien la prsence dune infection sous-jacente

    Toxicitdes

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    58/118

    anesthsiques locaux

    Autres toxicits : Mthmoglobinmie : essentiellement avec la prilocane (ester), rare avec

    la lidocane

    Porphyrie : priori avec les amides essentiellement la lidocane. Labupivacane semble sure. Consultation sur internet des listes

    rgulirement mises jour !

    Allergie : essentiellement avec les esters (Ac PAB). Avec les amides :

    conservateurs et sulfites

    Posologie des

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    59/118

    g

    anesthsiques locaux

    Obissent aux rgles de pharmacocintique

    Apport des ultrasons +++

    Attention aux rinjections et prfrer la perfusion

    continue

    Intervalle entre 2 injections :

    suprieur au 1/3-1/2 de la demie vie du produit

    Lidocane : 30 min, Bupivacane/ropivacane : 45 min

    Posologie des

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    anesthsiques locaux

    Perspectives

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Prolongation de leffet

    Encapsulation : Exparelmais sous surveillance par la FDA

    Amines quaternaires : les faire pntrer dans la cellule !

    Tetrodotoxine : poison qui bloque le canal Na par lextrieur. Mais

    puissance +++, difficile manier ! Anti dpresseurs tricycliques mais neurotoxiques chez lanimal

    Capsacine + QX 314 drivde la lidocane => bloc sensitif pur

    Perspectives

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    62/118

    Binshtok AM et al. Nature 2007;449:607-

    1) Infiltration de lidocaine

    2) Injection de capsacine et QX314

    pour bloquer spcifiquement les fibC pendant trs longtemps.

    3) Mais marche bien en infitration,

    moins bien en bloc nerveux

    Perspectives

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    63/118

    Attention de ne pas jouer les apprentis sorciers !

    Doit-on bloquer de faon prolonge un nerf ?

    Le transport axonal nourrit laxone

    Une perfusion continue peut tre diminue, augmente

    arrte

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    64/118

    Les adjuvants

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    L adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Effets hmodynamiques gnraux => dtectiond un passage vasculaire d anesthsique locaux

    Effet antalgique propre

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    67/118

    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Dpend de la nature de l AL et du site d injection

    Pour les blocs priphriques, l effet est indniable

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    68/118

    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Dpend de la nature de l AL et du site d injection

    Pour les blocs priphriques l effet est indniable

    Sauf pour la ropivacaine qui possde un effet

    vasoconstricteur (non vasodilatateur) propre comparable

    la cocane Pics plasmatiques 0.75 hr et 0.88 hr

    AUC0-12h : 7.7 +/- 3.6 et 7.0 +/- 3.4 mg.l hr-1.Hic!e" Can # Anaesth 1$$0

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    69/118

    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Dpend de la nature de l AL et du site d injection

    Pour la voie sous arachnoidienne Prolonge l effet et diminue la frquence des checs de la

    ttracaine.

    Rsultats variables et imprvisibles pour la lidocane et la

    bupivacane

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    70/118

    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Dpend de la nature de l AL et du site d injection

    Pour la voie pridurale Renforce la qualitdu bloc sensitif et du bloc moteur

    L effet est plus important avec les AL de dure d action

    courte

    Chez l enfant (pridurale ou caudale) l effet est d autantplus important que l enfant est jeune

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    71/118

    Effet vasoconstricteur local => prolonge la

    dure d action des anesthsiques locaux

    Effets hmodynamiques gnraux => dtection

    d un passage vasculaire d anesthsique locaux

    Effet antalgique propre

    Adrnaline

    Adrnaline

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    72/118

    Effets hmodynamiques gnraux => dtection

    d un passage vasculaire d anesthsique locaux

    4003 cathter priduraux 194 cathters intra-

    vasculaires (4,8%) Rgle des 30 :

    L augmentation de la FC est de 30 batt/min

    Apparat en 30 s

    Elle persiste 30 s Elle s puise en 30 s %oore Anesthesiolog" 1$&1

    'ene Anesthesiolog" 1$&1

    Adrnaline

    Ad li

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    73/118

    Facteurs perturbant la dose test Le traitement btabloquant : l augmentation de la

    PA serait plus fiable, mais fugace/transitoire. La

    tachycardie est limite voir bradycardie

    L age : Il existe une diminution de la sensibilitdes -rcepteurs.

    La grossesse : Grande variabilitde la FC au

    cours du travail

    L anesthsie gnrale (sensibilisation par latropine)

    Adrnaline

    Ad li

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    74/118

    Adrnaline

    Au total la dose test :

    Elle reste indique

    Elle n offre pas une scuritabsolue

    Elle doit sinscrire dans l

    ensemble des rgles de

    scurits : Injection lente

    Contact verbal

    Testsd aspiration

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    75/118

    Bicarbonates

    Bicarbonates

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    76/118

    Bicarbonates

    Les anesthsiques locaux sont des bases faibles :

    Ka

    R = N (base) + H+R = N+(forme ionise)

    pKa = pH + log (Base)/(acide conjugu)

    La forme base est la forme liposoluble qui diffuse

    rapidement

    La forme acide conjuguest la forme active

    hydrosoluble peu diffusible

    Bicarbonates

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    77/118

    Bicarbonates

    Plus le pH se rapproche du pKa plus la

    proportion de forme basique est

    importante

    Meilleure sera la diffusion

    En thorie l installation doit se faire

    plus rapidement !

    Bicarbonates : tronculaires

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    78/118

    Bicarbonates : tronculaires

    Hilgier bupi 0,5 => latence -14,2 min(BA) => dure +6,15 h

    Beder bupi 0,5 => pas d effet(BSC)

    Gormley lido 1,5 => pas d effet(BA)

    Ririe, lido 1 => effet +, surtout moteur

    (nerf median, volontaires) Campogna =>

    (eg Anesth 1$&

    Anesth Analg 1$

    A)A $* A $10

    A)A $* A $+,

    (eg Anesth 1$$

    Bicarbonates

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Bicarbonates

    La douleur lil infiltration

    d anesthsique locaux est liau pH acide

    de la solution

    L adjonction de bicarbonates devrait limiter

    la douleur !

    Bicarbonates et infiltrations

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    80/118

    Bicarbonates et infiltrations

    24 volontaires sains

    Injection intradermique de 6 solutions

    Bicarbonate de sodium molaire 1 ml /10 ml

    de lidocaine Evaluation EVA

    Auto-comparaison

    %c'a" Anesth Analg 1$&-

    Bicarbonates et infiltrations

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    81/118

    Dtermination "in-vitro" de la quantitdebicarbonate de sodium molaire ncessaire (1 cc/10cc

    de lidocane 2%)

    60 patients d'hmatologie => cathter veineuxcentral

    Voie sous-clavire droite ou gauche selon la

    technique d' Aubaniac

    EVA aprs la locale

    Bicarbonates : inconvnients

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    82/118

    Bicarbonates : inconvnients

    Dilution de l anesthsique locaux, effetmodrsi du bicarbonate de sodium

    molaire est utilis(84 )

    Prcipitation surtout avec la bupivacaine, la

    formation de micros-cristaux pourrait

    expliquer un effet prolong

    Benhamou Ann Fr Anesth Ran 1993

    Bicarbonates

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    83/118

    Bicarbonates

    Si les bases fondamentales et les tudes invitro suggrent un avantage utiliser des

    solutions d'anesthsiques locaux tamponnes,

    en pratique clinique, les avantages de

    l'alcalinisation sont encore trop incertains pour

    en justifier une utilisation systmatique.

    Chassard Can # Anaesth 1$$+

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    84/118

    Clonidine prinerveuse

    Agonistes alpha-2

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Agonistes alpha 2

    Pharmacodynamie :

    Effets hmodynamiques : PA et FC : effet central

    Effet vasopresseur priphrique

    Effet sur le barorflexe

    Effets sur la thermorgulation

    Agonistes alpha-2

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    86/118

    Agonistes alpha 2

    Pharmacodynamie

    Effet sdatif : rcepteur alpha-2 centraux

    Effet antalgiques : rcepteurs alpha-2 au niveau

    de la corne postrieure de la moelle

    Effet anesthsique local

    Mta-analyse

    20 ERC (n = 1054)

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    87/118

    Clonidine 30 300 g

    Difrence

    moyenne IC 95 %

    Dlai installation (min) -22 -!" -0!

    D#re $loc sensiti (min) &! 3& """

    D#re $loc mote#r (min) "!" '2 "99

    D#re danalgsie (min) "22 &! "9

    Ppping D et coll. Anesthesiology 2009;111:40615

    Dure danalgsie BAX

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    88/118

    Ppping D et coll. Anesthesiology 2009;111:40615

    Effets indsirables

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    89/118

    Clonidine 30 300g *C IC 95 %

    +y,otension 3""52 '55

    radycardie 309 ""0 '!

    .dation 22'""5 !5"

    Ppping D et coll. Anesthesiology 2009;111:40615

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    90/118

    Dexamthasone

    Dexamthasone

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    91/118

    loc a/illaire

    3! m lido "5 %

    Contr1le

    (n 30)

    D4 ' mg

    (n 30),

    Dlai installation (min) 14 5 11 4 NS

    loc sensiti (min) 9' 33 2!2 & 600"

    loc mote#r (min) "30 3" 3"0 '" 600"

    Movafegh A et coll. Anesth Analg 2006;102:2637

    Dexamthasone

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    92/118

    I.20 m $#,i 05 %7 clonidine &5 g

    Contr1le D4 ' mg ,

    loc sensiti (min) '33 "!5&6000

    "

    loc mote#r (min) '2& "3&! 6000"

    8. 2! : 36000

    "

    Vieira PA et coll. Eur J Anaesthesiol. 2010;27:285-8

    I. Contr1le D4 ! mg D4 ' mg

    Dexamthasone

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    93/118

    Tandoc M et coll. J Anesth 2011;25:704-9

    I.

    !0 m $#,i 05 %

    Contr1le

    n 2'

    D4 ! mg

    n 2'

    D4 ' mg

    n 30

    loc sensiti (:) "3 ! 22 &; 25 9;

    loc mote#r (:) 25 "53& "';

    39 3!;

    *p

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    94/118

    I.V. and perineural dexamethasone are equivalent in increasing theanalgesic duration of a single-shot interscalene block with

    ropivacaine for shoulder surgery

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    95/118

    Desmet, M' Br J Anaesth ' 8&1

    1#& atients chirur+ie e lC0aule ' +roues:

    roi2acaine &'# R "#" min 3FR !#%91&4 R 3/G&'&&&14

    roi2acaine &'# an e5amethasone 1& m+ 3RD4 1$ min 3FR 1&1#%1"1&4 RD

    roi2acaine &'# ith i'2' e5amethasone 1& m+ 3RDi24' 18"# min 3FR 1&9#%8 RDi2,

    Dexamthasone

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    96/118

    Dans notre exprience : Introduction de la dxamthasone

    Bloc sciatique poplit(Echo + NS)

    => 2 neuropathies sciatiques

    1 lvobupi, 1 ropi

    Mme profil EMG

    Atteinte distale

    ?

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    97/118

    Tramadol

    Tramadol

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    98/118

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    99/118

    I.

    0! m>?g -$#,i05 %

    Contr1len !0

    =ramadol

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    100/118

    Naloxone

    Naloxone

    l ill i

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    101/118

    Movafegh A. et coll. Anesth Analg 2009;109:167983

    loc a/illaire

    3! m lido "5 %

    Contr1le

    (n 2')

    alo/one 0" g

    (n 2')

    ,

    Dlai installation(min)

    "0 3 "5 3 6005

    loc sensiti (min) ' & 92 "0 6005

    loc mote#r (min) '9 "" ""5 "0 6005

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    102/118

    Autres adjuvants

    Midazolam

    loc s#,raclaAB

    30 m $#,i 05 %

    Contr1le

    (n 2')

    4D 50 g>?g

    (n 2'),

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    103/118

    Jarbo K et coll. J Can Anesth 2005;52:822-6

    Dlai installation

    (min) 20 3' "2 29 6005

    Bloc sensitif (h) 5,95 1,4 7 4,32 NS

    Bloc moteu (h) 5,1 1,14 5,!5 3,32 NS

    Magnsium

    I.

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    104/118

    Lee AR et coll. J Can Anesth 2012;59:21-7

    I.

    20 m $#,i 05 %adr

    Contr1le

    (n 30)

    2 m 4g.! "0%

    (n 2'),

    Dlai installation (min)13,2

    2,!1!,1 5,4 NS

    Bloc sensitif (min)51"

    174!3! 239 NS

    Bloc moteu (min)29!

    132302 145 NS

    D#re analgsie

    (min)

    553

    "55

    ! "''600

    5

    Neurotoxicit

    eurones de rat

    (oi.acane 2 2* h a.ec 3

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    105/118

    Williams BA et coll. Reg Anesth Pain Med 2011;36:225-30

    4 / urnorhine

    C / clonidine6 / dexamthasone% / midazolam

    Conclusions

    Adjuvant idal

    Raccourcit dlai installation

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    106/118

    Raccourcit dlai installation

    Allonge dure bloc sensitivomoteur Amliore anesthsie/analgsie

    Rduit toxicit

    Clonidine prometteuseDexamthasone mais IV semble efficace

    Mais surtout attention de ne pas mettre tout etnimporte quoi !!!

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    107/118

    Vos questions !

    160

    180

    200

    La istance entre noeus est i50e@s la remi@re semaine e 2ie chez le rat

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    108/118

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    160

    0 01 02 03 04 05 06

    Bupivacaine (mg)

    Duration

    ofblock

    (mi

    5 !a"s

    15 !a"s

    70 !a"s

    Iohane D et col' Anesthesiolo+y 199; 9: 1199%8&'

    Pharmacodynamie des

    anesthsiques locaux

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    109/118

    Physiologie de la conduction nerveuse Le potentiel daction est dla somme dvnements

    individuels

    Phnomnes statistiques

    Environ 20 000 canaux Na dans un nud de Ranvier

    Blocs centraux

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    110/118

    Les agents alpha2-adrnergique sont responsables

    d une analgsie et mime les effets de l activation

    des systmes de contrle inhibiteurs descendants

    noradrnergiques.

    Il existe des rcepteurs alpha-2 au niveau des

    cornes postrieures de la moelle

    Blocs centraux

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    111/118

    Voie intrathcale : Augmentation de la dure des blocs moteur et

    sensitif

    Pas de modification du niveau sensitif

    Rduction de l incidence des douleurs au garrot

    Avec 1 g/kg, l hypotension n est pas plus

    importante avec la clonidine mais elle dure plus

    longtemps

    Blocs centraux : voie pridurale

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    112/118

    Bonnet 1989Motsch 19990

    Mendez 1990

    Rostaing 1991

    Van Essen 1991

    Carabine 1992 (x2)

    Huntoon 1992

    Mogensen 1992

    De Koch 1993

    Delaunay 1993

    Bernard 1995

    Rockemam 1995De Koch 1997

    + -

    Gordh 1988

    Blocs centraux : voie pridurale

    "

    #m$er o ,atients

    %entan&l

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    113/118

    25 patients, chirurgie abdominale

    Groupe 1 : fentanyl 1 g/mkg/h

    Groupe 2 : fentanyl 0,5 g/mkg/h + clonidine 0,3 g/kg/h

    Dbit divispar 2 quand EVA 2 2 mesures successives Rsultats :

    EVA et sdation comparables dans les 2 groupes

    3 hypotensions sans gravit0

    2

    4

    !

    #1 1$10 10$45

    D#ration o .a2 6 90% (min)

    %entan&l '(loni)ine

    ;

    Pharmacocintique des

    anesthsiques locaux

    C i i d i i

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    114/118

    Concentration au site daction et rsorption

    De fait, la Cest leve au site daction

    La dure daction des AL dpend en partie de leur vitesse de

    rsorption systmique

    La rsorption dpend : de la vascularisation, de la dose et du

    profil pharmacologique

    Blocs centraux : voie pridurale

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    115/118

    Douleurs pelviennes en fin de travail

    20 parturientes, en fin de travail (>5cm)

    EVA 30 mm + NS T10 75 g de clonidine

    Laurent )7A( 1$$&

    Dure bloc sensitif BAX

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    116/118

    Ppping D et coll. Anesthesiology 2009;111:40615

    Dure bloc moteur BAX

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

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    Ppping D et coll. Anesthesiology 2009;111:40615

    Proprits physico-chimiques des

    anesthsiques locaux

  • 7/23/2019 Pharmaco Des AL 1

    118/118

    DCar@s A Bor+eat : le /raticien en anesthesie 8&