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Prise en charge des pathologies rénales de découvertes anténatale

Paloma Parvex

4.06.2010

Plan

• Développement rénal

• Anomalies du développement rénal

• Pathologies rénales de diagnos>c anténatal

• Fonc>on rénale et prise en charge

Nephrogenèse

• Les anomalies du développement rénal determine la majorité des pathologies rénales adultes, incluant HTA.

• La connaissance de l’embryogenése rénale permet de comprendre et de prendre en charge les principales anomalies urinaires.

Les Etapes de la néphrogenèse

3 stades du development renal

Adapted from Medical Embryology, 4th ed, 1984

Pronephros (3-4ème sem)Vertébéres primitifs

Mesonephros (4-12 ème sem)Amphibiens, poissons

Metanephros(6-14ème sem)Reptiles, mammifères

Développement rénal

• Le néphron résulte de interac>on entre le blastème métanéphrogène (BM) et le bourgeon urétéral (BU)

• Le rein humain se développe à partir du métanéphros

Néphrogenèse

• Induc>on de la forma>on du rein né de l’interac>on entre le Bourgeon urétéral (« mesonéphric duct »=canal de Wolff) et le blastème métanéphrogène

• Lors de l’interac>on de ces deux >ssus, une cascade d’événement moléculaires suit et par>cipe à la forma>on du néphron

Développement anormal

• Un défaut dans le bourgeon urétéral peut conduire a une agénésie rénale, atrésie urétérale, dysplasie mul> kys>que

• Chez le garçon, défaut dans le mesonephros peut entraîner une absence de tes>cule et/agénésie rénale.

Néphrogenèse

• De nombreux gènes sont impliqués dans la différencia>on >ssulaire:– pax-‐2-‐8, angiotensine-‐1et-‐2 R(AT1,AT2);

– WT1

– c-‐RET, fibroblast growth factor-‐2 (FGF-‐2)

– GDNF

Etapes moléculaires de la forma>on du néphron

a. C gliales Ʃ GDNF qui se lie à RET

b. Induction des vésicules rénales

c. Expression de WT1et PAX2 futures podocytes

d. Podocytes Ʃ facteur de croissance vasculaire et endothéliale VEGF qui attirent c endothéliales et permet leur différenciation en podocalcyxin et podocin

e. Différenciation terminale des podocytes par facteur de transcription LMX1B (nail-patella-syndrome). Les podocytes relâchent des facteurs e.g. Plateled derived Growth factor (PDFG) qui permettent la différenciation des C. mésenchymateuses

Signal moléculaire

• La complexité de la néphrogenèse explique l’incidence élevée d’anomalies du développement rénal

Développement rénal

• Ces anomalies à phénotype variable font par>e des maladies congénitales des reins et de l’abre urinaire (Congenital anomalies of the kidney and urinary tract), CAKUT.

• Les progrès de l’embryogenèse rénale permet de mieux comprendre et de classer les principales anomalies urinaires

Agénésie rénale

Unilatérale (1/5000 )/Bilatéral (1/30000)

Branchio-‐otorenal syndrome BOR

GDNF-‐RET signal (pas mis en évidence c/o pts avec MR)*

EYA, SIX1,SIX4,SIX5

Uretères mul<ples

Reflux vésico-‐urétéral

ROBO2 (augmente expression de GDNF)

Oligomeganéohronie (Branching defect)

Renal-‐coloboma syndrome

Pax2 (ac>ve GDNF-‐RET d’où hypoplasie rénale)

Néphronoph>ses, STB, Joubert

Kystes et diabète

ARPKD, ADPKD

NPH1, NPH4, NPH5,

TCF2 (HNF1-‐ß)

PKD1,PKD2,PKHD1Frasier, Denys-‐Drash, idopathic SN

Tumeur de Wilm’s (1/10000)

WT1

WT1 (18% des tumeurs de Wilm’s)

Dysgénésie tubulaire

Syndrome néphro>que

Nail-‐patella-‐syndrome

REN,AGT,ACE,AGTR1

NPHS1,NPHS2

LMX1B

* Rein humain pas susceptible lors d’une diminution de l’expression chez les hétérozygotes et létal chez les homozygotes

Diagnostic échographie anténatale

Anomalies du développement

• Les anomalies du développement rénal compte pour 30-‐50% des insuffisances rénale terminale de l’enfant et détermine la plus grande par>e des pathologies rénales adultes

Anomalie du développement

• Malforma>on congénitales (CAKUT) regroupe les maladies kys>ques, dysplasie et les anomalies de l’arbres urinaires

• Elles concernent 20% (1/5)des anomalies mises en évidences à la 20 ème semaines de gesta>on

Anomalies du development

• Les anomalies rénales détectées en anténatal compte pour 30% de toutes les anomalies décelées à l’échographie anténatal

CAKUT

• Anomalies géné>ques– Agénésie/hypoplasie– Polykystoses rénales (ADPKD,ARPKD), STB

• Anomalie d’interac>on entre bourgeon urétéral et le blastème métanéphrogène– Anomalies de l’arbre urinaire

• Reflux, sténose, mégauretère

– Reins mul>kys>ques (MCKD)

Agénésies rénales

– Absence du développement du Bourgeon urétéral

– 1/3-‐4000 naissance

– Si l’ agénésie unilatérale• Pronos>c bon … si pas d’anomalie sur le rein unique

• Surveillance mensuelle

• Caryotype ?

Agénésie bilatérale: Séquence Power

• Létal (40 % de MIU), par hypoplasie pulmonaire

• Dysmorphie faciale – faciès plat,– hypertélorisme, – sillons sous-‐ orbitaires,– racine du nez large et apla>e, – rétrognathisme– grands pavillons apla>s

• Hypotrophie

• Déforma>ons des membres Cliché : Docteur Fr. ARBEZ-GINDRE

446 enfants IR stade II-IVDans 33 centres de néphro-pédiatrie175 avec « petits reins »<P3 après exclusion des étiologies obstructives 99 familles ont été analysées: parmi18 patients TCF2(8), Pax2(7)

Hypoplasie/dysplasie

Hypoplasie/dysplasie: PAX2

• Renal-‐coloboma syndrome (PAX2) – colobome du nerf op>que et dysplasie papillaire

– AD

– Oligoméganéphronie

ITG à 22 1/7 SA pour malforma>on rénale

Pe>t rein à l’échographie sans différencia>on cor>co-‐médullaire

Oligohydroamnios

PAX2 à propos d’un cas

Foetus de sexe féminin

oligoamnios

Grossissement 50xSFOG

K.K. 22SA

P.L. 14 SA

S.A. 22

Grossissement 230xSFOG

P.L. 14 SA

S.A. 22 SA

K.K. 22 SA

Echelle : 1 carré = 1 cm2

L'hypoplasie rénale bilatérale constatée lors de dissection (voir photos) est confirmée lors de l examen histopathologique. Toutes les structures du parenchyme rénal sont clairementhypoplasiques. Pas de lésion dysplasique. L image est similaire des deux côtés.

Hypoplasie rénale: PAX2?

Hypo/dyplasie rénale :TCF2

• Syndrome kystes et diabète (TCF2) – dysplasie avec des kystes typiquement localisé dans la zone cor>cale

– Diabète de type MODY5 apparaît chez le jeune adulte

– De novo

TCF2 (HNF1ß)

IRM 32 semaines

Hypoplasie rénale:T-‐1 Wilm’s Tumor gène

• Malforma>ons des reins et gonades

• Denys-‐Drash syndrome ♂• Fraser ♀• Tumeur de Wilm’s

• Hypoplasie rénale

• Reins en fer à cheval

Ciliopathies

• Géné<ques– A transmission autosomique récessive

• Polykystose autosomique récessive (ARPKD)• Néphronoph>se (JN)

– A transmission autosomique dominante• Polykystose autosomique dominante (ARPKD)• Scérose tubéreuse de Bourneville (TS)

Rein hyperechogène à 16 semaines

Hyperéchogénicité rénale

– Hyperéchogénicité rénale peut être présente dès le premier trimestre

• Taille des reins

• Quan>té de liquide amnio>que

• Pas d’autres malforma>ons associées

• Pas d’anamnèse familiale !Importance de l’anamnèse familiale

Si pas US fait à ce jour dans la famille• DD?

• Prognos>c/ discussion avec les parents

Hyperéchogénicité rénale

– Difficulté de la consulta>on prénatale car pronos>c variable

• Oligoamnios → hypoplasie pulmonaire

• Etude de la fonc>on rénale– ß2 microglobuline?

– Cysta>ne C?

• IRM fœtale (32 semaines)– DD

– Volume pulmonaire

ARPKD• 1/ 40 000 naissances

• Mutation du gène PKHD1 ( χ6 )

• Dilatations kystiques dans la portion des tubes collecteurs

• Us prénatal • gros reins hyperéchogènes dès la 14-17

• Kystes visibles au troisième trimestre• Associé à une fibrose hépatique congénitale

ARPKD

1 an le rein mesure 12cm

ARPKD:IRM

Kystes géné>ques

• Polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD)• 1/ 400-‐1000

• 2(3) loci iden>fiés

– PKD1 (χ16) code pour la polycys>ne-‐1 (PC1)

– PKD2 (χ4) code pour la poycys>ne-‐2 (PC2)

– « PKD3 » ? pas de muta>on sur χ16 ou χ4

• Habituellement > 30 ans mais grande variabilité dans l’âge d’appari>on de l’insuffisance rénale (PKD1> PKD2)

• Manifesta>ons extra-‐rénale– Kystes dans la rate, pancreas, foie

– Cave ! Anevrismes

ADPKD chez l’enfant

• ADPKD chez l’enfant

– Importance de l’anamnèse familiale!

– US prénatal ; reins hyperéchogènes– DD ARPKD

– DD Sclérose tubéreuse de Bourneville

– Famille « PKD1 »

• 64% enfants < 10 ans peuvent présenter des kystes

• 90% présentent des kystes à l’âge de 19 ans

Echographie post-natale

A 3 mois: apparition de 3 lésions kystiques

• A 10 jours :• Parenchyme discrètement hyperéchogène

• Rares microkystes au niveau du cortex rénal

• A 3 mois:• Appari>on de 3 lésions kys>ques (max 0.7cm)

ADPKD: A propos d’un cas

ADPKD: A propos d’un cas

• Screening familial• Papa kystes rénaux

• Un des deux frères de présente des kystes

• Donc 2 enfants /3

Kystes géné>ques

– DD : Sclérose tubéreuse de Bourneville• 1/10000

• Hamartomes dans différents >ssus

• Kystes rénaux 18-‐53% des cas

• Deux gènes impliqés: TSC1, TSC2

• Gènes suppresseur des tumeurs

• Linkage χ 9-‐16 muta>ons, χ 16 con>gu χ16 PKD1

CAKUT non-génétiques

– Liées a des anomalies du développement• Rein mul>kys>ques dysplasiques (MCKD)

• Dysplasie kys>que

• Uropathies: Anomalies de l’arbre urinaire

• Reflux, sténose, mégauretère

– Autres• Kyste isolé• Kyste mul>loculaire

• Kyste acquis (insuffisance rénale chronique)

Obstruc>on urinaire (OU)

• La présence d’une OU intra-‐utérine interfère avec le processus de développement dysplasie rénale

• Une obstruc>on prolongée entraîne une modifica>on de la programma>on cellulaire (apoptose)

Chevallier et al.

Uropathies malforma>ves

• Dilata>ons pyélocalicielles(DPC)–Reflux vésico-‐urétéral

– Sténose de la jonc>on• Pyélo-‐urétérale

• Urétéro-‐vésicale (mégauretère)

• Urétérocèle

• Valve de l’urètre postérieur• Exstrophie vésicale

Dilata>ons pyélocalicielles (DPC)

• 75 % des anomalies urinaires découvertes in utero

• Augmen>ons du diamètre Antero-‐Posterieur (AP) sur le plan axial ≥7mm

Dilata>ons pyéliques 26 SA

Reflux vésico-‐urétéral

Pise en charge: reflux

• Quels sont les enfants à risque– Reflux de haut grade (stade III-‐IV): cicatrices rénales

Parvex et al. The J.of Urol,2008

DPC obstruc>ves

• Unilatéral: – Sténose jonc>on PU et ou UV

• Bilatéral: valves urétrales? Urétérocèle ?

• Visualisa>on de la vessie; extrophie vésicale, vessie de luwe

Valves post de l’urètre

Valves urétrales postérieure

Urétérocèle

Dysplasie rénale mul>kys>que (MCKD)

• 1/4300 des aweintes kys>que chez l’enfant

• Secondaire à une mauvaise interac>on entre le BU et le BM lors du développement rénal

• Diagnos>c prénatale dès 15 ème semaines de gesta>on à l’échographie prénatale

• Souvent associé à une anomalie du rein controlatérale (SJU ou RVU)

Dysplasie rénale mul>kys>que

Dysplasie rénale mul>kys>que (MCKD)

• Excep>onnellement Bilatérale (15 %)

• Anomalies associées :– Habituellement rares (cœur)

– Mais MCKD rencontrée dans de nombreux syndromes :• Meckel-‐Gruber, Zellweger,Roberts, Ivemark

• Fryns, Smith-‐Lemli-‐Opitz

• Saldino-‐Noonan, Majewski,Apert

• Branchio-‐Oto-‐Rénal

– Anomalies chromosomiques

MCKD

• Complica>ons:

– HTA

– Infec>on

– Risque de malignité: (0.03-‐0.1%)

• A�tude:

– Pas de néphrectomie prophylac>que

• Involu>on (25%)

• Rétrécissement (60%)

Fonc>on rénale in utéro

• Urine est produite dès la 10ème semaine.• A la 20ème s., la produc>on d’urine est de 2-‐5ml/h, pour aweindre 25-‐40 ml/h à terme

• Période post-‐natale: 1-‐3ml/h• Urine fœtale principal cons>tuant (60%) du volume total de liquide amnio>que à terme

• Oligoamnios= problème rénal, compression fœtale (syndrome de Power)

Fonc>on rénale fœtale normale

• L’urine fœtale est progressivement plus hypotonique avec l'âge gesta>onnel

• comparée au nourrisson, le tubule proximal du fœtus réabsorbe le sodium en moins grande quan>té

Fonc>on rénale fœtale normale

• GFR du fœtus est difficile à évaluer car les index rénaux conven>onnels ne sont pas fiables.

• Urée, crea>nine, a. urique traversent le placenta est sont le reflet des concentra>ons maternelles.

• Différentes études serum ß2-‐microglobulin(PM: 11800) chez 200 fœtus ont montré cewe valeur était la même tout au long de l’âge gesta>onnel permet une mesure directe de la fonc>on rénale (GFR)

ß2-‐microglobulin

Fonc>on rénale néonatale dans la maladie obstruc>ve

• L’analyse de l’urine fœtale va permewre d’évaluer l’importance de l’aweinte tubulaire, mais ne permet pas l’évalua>on de la fonc>on rénale.

• ß2-‐microglobulin, est la protéine la mieux étudiée, son augmenta>on dans l’urine semble être corrélée avec un moins bon pronos>c

« Marqueurs urinaire » (L.A.)

Marqueurs Références

Augmenta>on U[Na+] 100mEq <20semaines

Nicolini et alMuller et al

Augmenta>on U ß2-‐microglobulin13mg/l (léthal)

2mg/l (insuffisance rénale)

Nicolini et alMuller et al

Augmenta>on sg ß2-‐microglobulin >4.9 mg/L Berry et al

Tassis et al

Dosage urinaire de certaines protéines:α-1microglobuline (α1-M) et β2-microglobulin(β2-M)

Evalua>on de la fonc>on rénale en anténatale

• Liquide amnio>que: interpréta>on difficile: – quan>té du liquide amnio>que est le reflet de la fonc>on rénale > 18ème semaines

– ! sans valeur au premier trimestre

• Cysta>ne C ? « fœtale » ne traverse pas le placenta contrairement à la créa>nine mais son dosage nécessite ponc>on de sg fœtal (1% de ☨ in utéro)

BB terme

Evalua>on de la fonc>on rénale à la naissance

La creatinine passe le placenta donc ne traduit la fonction rénale

Cysta>ne C

Interval de reference de Cystatin C [1.55-2.66mg/l] M 2.04 mg/l ±0.28SD

Cystatin C ? possible mesure de la fonction rénale de la période néonatale

- Ne passe pas le placenta- Production constante par les

cellules de l’organisme- Librement filtrée, ni réabsorbée, ni

secrétée par les tubules rénaux- Indépendante du sexe, masse

musculaire, alimentation (≠ creat

Analyse univariée de Cys C : p=0.007 (test de Kruskal-‐Wallis)

Control KM UKM BKM

Valeurs moyenne Cys C : 2.12mg/l±0.44 for KM

1.96mg/l ±0.38 for UKM 2.4mg/l±0.37for BKM

Cys C chez NN avec CAKUT versus control

E>ologies IRC chez L'Enfant

0

6.3

12.5

18.8

25.0

MO Hy/Dysplasie FSGS VUR GN

Nephrogenése

• La néphrogénèse débute dès la 4ème semaine et se termine à la 36ème

semaine de gesta>on.• Oligonephronie (CAKUT,

prématurité) • Oligoméphronie:

Surcharge néphronique avec risque augmenté d’HTA à l’âge adulte

312 pts parmi eux 56% de diagnostic anténatal

Ghiggeri et al. Kidney International (2009) 76, 528–533;

Ghiggeri et al. Kidney International (2009) 76, 528–533;

à 30 ans, 58 pts ont débuté la dialyse, avec un risque significativement plus élevé chez pts avec agénésie rénale, hypo-dysplasie, valves post de l’urètre.

et al.

224 pts avec clearance < 75ml/min/1.73m2(schwartz) avant l’âge de 20 ans

et al.

Conclusion:

Conclusion:

• Progrès du diagnos>c prénatal

Conclusion:

• Progrès du diagnos>c prénatal– L’échographie prénatale, Echo-‐3D, IRM?– Toujours pas de critères pour évaluer la fonc>on rénale!

Conclusion:


• Progrès géné>ques– Diagnos>c préimplantatoire pour gène connu

Conclusion:



• Progrès physiopahtologie:

Conclusion:



• Progrès physiopahtologie:– rôle de l’oligonéphronie dans les pathologies rénales adulte

– Préven>on? Prise en charge dès l’enfance?

Conclusion:



• Progrès physiopahtologie:– rôle de l’oligonéphronie dans les pathologies rénales adulte

– Préven>on? Prise en charge dès l’enfance?

• « Progrès » de législa>on éthique – Critères ? Aide à la décision pour les soignants et améliora>on du conseil géné>que

Ethique et insuffisance rénale

• Mortalité IRA chez enfant à la naissance 30-‐60%

• Poursuite des soins pallia>fs?• L’enfant peut vivre plusieurs mois

• Inconfort nutri>onnel

• Qualité de vie médiocre


• Should we, simply because we can?

• Critères: • Existences de malforma>ons associées

• Absence de diurèse

• Contexte familiale– La « comba>vité parentale »


• « lourdeur de la prise en charge » ne peut être acceptée que si’il y a un projet pour l’enfant.

• Enfants txp < âge de 2 ans la survie du greffon varie entre 50 et 90%

• Tx de survie à 5 ans est voisin de 90%

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