Prévention des hémorragies par rupture de varices oesophagiennes

Marie Lequoy, DES Séminaire du 15 mai 2009

Introduction

  VO = dilatation veineuse de la sous muqueuse

  4 cordons sur la circonférence oesophagienne

  Secondaires à l’HTP   Classement en fonction de leur taille

Classification des varices oesophagiennes

  Grade I:   varices s'aplatissant à l'insufflation

  Grade II:   varices ne s'aplatissant pas à l'insufflation   avec intervalles de muqueuse saine   occupant moins du tiers de la lumière oesophagienne,   non confluentes.

  Grade III:   grosses varices ne s’applatissant pas à l’insufflation   occupant plus du tiers de la lumière oesophagienne   confluentes

Histoire Naturelle des Varices oesophagiennes   Prévalence chez les cirrhotiques tous stades

confondus: 50%   30% sur cirrhose compensée   60% sur cirrhose décompensée

  20% des VO sont de grande taille au moment de la découverte

  Incidence: 5 à 15%   Risque de devenir importante: 10%/an

O. Chakravuth. Mise au point sur prise en charge de l’hémorragie digestive par rupture de VO chez un patient cirrhotique

Varices oesophagiennes et Hémorragie digestive par rupture   Hémorragie dans 2/3 cas dans l’année du

diagnostic   70% des hémorragies chez cirrhotiques liées à

rupture VO   1/3 de décès lors du 1er épisode d’HD sur RVO   Survie à 3 ans après HD sur rupture VO: 30%   HD sur rupture de VO: 1ère cause de mortalité

au cours de la cirrhose et responsable de 25% des décès à 5 ans

Oberti 1998. Hépato-Gastro. Vol 5, n°5 septembre-octobre 1998: 371-7 Rolachon et al. Hépato-gastr. Vol 2, n°3, 211-3, Mai-juin 1995

Facteurs pronostiques   Degré d’insuffisance hépatique évalué par

Child Pugh   Degré de l’HTP évalué par la mesure du

gradient de pression hépatique:   Gradient>10 mmHg nécessaire au dvpmt des VO   Risque de saignement si gradient>12mmHg   Pas de relation significative entre gradient de

pression et taille des VO   Influence de l’abstinence: ingestion alcool

augmente gradient de pression hépatique   Endoscopie: taille des VO, signes rouges

Pression intravariqueuse et risque de rupture de VO

  Pression intravariqueuse   < 13mmHg   > 13 mais < 14   > 14 mais < 15   > 15 mais < 16   > 16

  Incidence de saignement   0%   9   17   50   72

Nevens F, Bustami R, Scheys I, et al : Variceal pressure is a factor predicting the risk of a first variceal bleeding : A prospective cohort study in cirrhotic subjets. Hepatology 27 : 15, 1998.

Facteurs de risque de récidive hémorragique par rupture de VO   Récidive hémorragique précoce (< 6 semaines)

  Âge > 60   Hémorragie sévère initiale   Insuffisance rénale   Ascite   Hémorragie active endoscopique   Signes rouges   Clou plaquettaire sur les varices

  Récidive hémorragique tardive (> 6 semaines)   Insuffisance hépatique sévère   Ascite   Alcoolisme actif   Signes rouges

Defranchis R, Primignani M : Why do varices bleed ? Gastroenterol Clin North AM 21 : 85, 1992.

Techniques de traitement endoscopique   Ligature élastique:

  Mise en place d’élastiques à la base des cordons variqueux

  Obturation de la varice

  Sclérose:   Polidocanol 1%   1 à 5 mL par injection

(max=40mL)   Dans ou autour de la varice   Hémostase par œdème

comprimant la varice

  Pas d’effet sur le flux portal ou la résistance portale

Technique de ligature des varices oesophagiennes. 1 : positionnement de l'endoscope sur la varice. 2 : aspiration de la varice dans la bague portant l'élastique. 3 : libération de l'élastique. 4 : varice ligaturée

Éradication des VO par voie endoscopique   Ligature (LVO)

  Chaque VO ligaturée par un seul élastique à une semaine d’intervalle jusqu’à éradication

  Après éradication contrôle endoscopique tous les 3 à 6 mois.

  Si récidive: nouvelles séances d’éradication   Sclérothérapie

  Intervalle entre les séances identique à la ligature

Traitement médicamenteux   Bêta Bloquants non cardiosélectif

  PROPRANOLOL 80-160 mg/jour (ou nadolol)   Réduction du gradient de pression intravariqueuse par

vasoconstriction splanchnique et baisse de la FC   But: diminution de 25% de la FC ou FC<55/min   Effets indésirables: fatigue, impuissance (manque d’observance)   Observance contrôlée par mesure FC   Interruption du traitement délétère: risque hémorragique identique

aux malades non traités   Environ 30% des patients sont non répondeurs

  Dérivés nitrés   Mononitrate d’isosorbide

  Réduction de la pression portale   Mais effets vasodilatateurs systémiques donc diminution

ultérieure de la fonction rénale

Prophylaxie pré primaire et Bêta Bloquants

Chez les patients sans varices   Les études montrent qu’après 1 an de trt

par β- il y a significativement moins de VO qu’avec placebo

  Mais survenue d’évènements indésirables significativement supérieur dans le groupe β- (48 vs 32%)

  Pas d’indication à β-, OGD tous les 2-3 ans ou tous les ans si décompensation

Spiegel et al. Hepatology 2003;37:366-377; de Francis R et al. Baveno III consensus J Hepatol 2000; 33;846-852

Prophylaxie primaire et Bêta Bloquants

Varices de petite taille (<5mm, grade I)   Méta analyse de 3 études

  réduction du risque de progression vers des varices de grande taille :   risque de progression après cinq ans de suivi est

de 20% sous β- contre 51% sous placebo (p < 0,001)

  Pas de différence significative concernant l’incidence d’une HD (2% vs 7% en 2 ans)

  Pas de différence significative concernant la mortalité et la survie

Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices. Gastroenterology 2004 ; 127 : 476-84.

Prophylaxie primaire et bêta bloquants

Varices moyennes ou importantes (>5mm, Grade II ou III)   Méta analyse de 11 études incluant 1189 patients

évaluant β- vs placebo   Risque 1er saignement significativement inférieur si β-

(14 vs 30%), éviction d’1 saignement sur 10

D’Amico et al. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Disease 199;19:475-505

Chen et al. Beta blockers reduce mortality in cirrhotic patients with oesophageal varices who have never bled J Hepatol 2004; 40:67

Prophylaxie Primaire et dérivés nitrés   1 étude a montré qu’ils étaient aussi efficaces que les β-   Une autre étude qui a poursuivi le suivi des patients de

la 1ère a montré une augmentation de la mortalité surtout chez les patients de plus de 50 ans.

  Vasodilatateur qui aggrave la vasoplégie systémique du cirrhotique

  Récente étude multi-centrique randomisée sur 133 cirrhotiques   Chez patients ayant contre indication ou intolérance aux β-   1 groupe mononitrate d’isosorbide et 1 groupe placebo   Sur risque de saignement à 1 an et à 2 ans dans le groupe ISMN

(p=0.056)   Pas de bénéfice en terme de survie.

Angelico et al. Isosorbide mononitrate versus propranolol for the prevention of the first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104:1460-1465

Angelico et al. Effects of isosorbide 5 mononitrate compared with propranolol on first bleeding and longterm survival in cirrhosis. Gastroenterology 1997

Garcia Pagan et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patient who cannot recieve beta blockers. Gastroenterology 2001

Prophylaxie et LVO

  Méta-analyse de 2005   955 articles, 6 études randomisées, 596 patients

(285 ligature, 311 β-), chez cirrhotiques avec VO grade II ou III

  Suivi:   1er saignement gastro-intestinal   1er saignement par rupture de VO   Mortalité   Mortalité liée à rupture de VO   Évènement indésirable majeur

Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST Aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61

Prophylaxie primaire et LVO

  Résultat en faveur de la ligature endoscopique   Diminution risque d’HD de 31% (RR 0,69)   Diminution risque rupture VO de 43% (RR 0,57)   Mortalité liée ou non à HD: pas d’effet

  Conclusion: chez les patients cirrhotiques ayant des VO stade II ou III la ligature endoscopique des varices est significativement plus efficace sur le risque d’épisode hémorragique que les bêta bloquant mais n’a pas d’effet sur la mortalité

  MAIS Traitement endoscopique 5 fois plus cher que le traitement médicamenteux

Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo et al.Aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61 .

Prophylaxie primaire et Sclérothérapie

  Résultats des études controversés   Études les plus récentes ne montrent pas de

bénéfices   Mortalité significativement plus élevée dans le

groupe sclérothérapie que dans le groupe placebo   Étude avortée après 22.5 mois du fait de cette

mortalité   NON RECOMMANDE en prophylaxie primaire

D’Amico et al. The treatment of portal hypertension a meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-354

Pagliaro et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analyse of randomized trial of non-surgical treatment. Ann Intern Med 1997;117:59-60

The VACVSG. Prophylactic sclerotherapy for oesophageal varices in men with alcoholic liver disease

Recommandations ASSLD Prévention Primaire   Pas de varices:

  Pas de β- car n’empêchent pas les varices   OGD tous les 3 ans ou immédiate si DOA (puis tous les ans)

  Petites varices (<5mm, grade I)   β- si Child B/C et/ou signes rouges   β- si Child A sans signe rouge même si bénéfice à long terme

non établi   Si β- CI ou non répondeurs: OGD tous les deux ans et tous les

ans si cirrhose décompensée   Si β- : pas de suivi endoscopique nécessaire

  Varices moyennes ou importantes (>5mm, grade II et III)   β- ou LVO si Child B/C et/ou signe rouge   β- si Child A sans signe rouge, si β- CI: LVO

  Dérivés nitrés (seul ou associés aux β-), shunts et sclérothérapies ne sont pas recommandés.

AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938

Prévention secondaire et Bêta bloquants

  Efficacité en prophylaxie secondaire prouvée par de nombreuses études qui retrouvent toutes une réduction du taux de récidive d’environ 42-43% par rapport au placebo

  Association avec ISMN?   1 étude a fait une comparaison directe entre B-

seul et B-+ISMN   Pas de DS en terme de re saignement (33 vs 41%)   Plus d’effets secondaires avec l’association

Bosh et al.prevention of variceal rebleeding Lancet 2003; 361:952-954

Gournay J et al. Isosorbide mononitrate and propranolol comparde with propranolol alone for the prevention of variceal bleeding. Hepatology 2003.

Prévention secondaire et LVO

  Du fait de l’efficacité bien établie de la sclérothérapie (réduction du taux de récidive hémorragique d’environ 42% prouvé dans de nombreuses études) la LVO n’a pas été comparée à l’absence de traitement mais d’emblée à la sclérothérapie

Rolachon et al. Traitement et prévention des hémorragies digestives par rupture de varices oesophagienne: sclérothérapie ou ligature élastique? Hépatogastro. Mai juin 1995

Prophylaxie secondaire: LVO vs sclérose

Prophylaxie secondaire: LVO vs sclérose

  Récidives moins fréquentes si ligature   Délai et nombre de séances plus faible chez les

malades traités par ligature élastique   Moins de complications (ulcère oesophagien,

perforation, infection, sténose oesophagienne) chez les patients traités par ligature

  Complications moins sévères en cas de ligature (ex ulcération superficielle à la chute de l’élastique)

Shaheen et al.Hepatology 2005; 41:588-594

Ligature vs traitement médicamenteux

Essais (ref)

Traitement Patient (N)

Dose (mg/j) (%patients traités)

Child C (%)

Suivi (mois)

Récidive hémorragique (%)

Mortalité (%)

Villanueva (11)

Ligature Nadolol+ MNI

72 72

96 (83%) 66 (94%)

18% 14%

22 20

49% 33% (p<0.05)

42% 32% NS

Lo (45)

Ligature Nadolol + MNI

60 61

48 (97%) 30 (95%)

20% 21%

25 24

38% 57% NS

25% 13% NS

Patch (46)

Ligature Propranolol + MNI

51 51

80 (80%) ? (41%)

55% 47%

12 8

53% 37% NS

33% 33% NS

Romero (47)

LVO +/- SCO Nadolol + MNI

52 57

88 (93%) 58 (93%)

10% 16%

12 11.5

46% 47% NS

19% 19% NS

4 études randomisées montrant résultats discordants

Ligature VS traitement médicamenteux

  Résultats   Récidive hémorragique: pas de différences significative

dans 3 des 4 essais   Récidive hémorragique: essai de Lo et Patch superposables: Maladies plus graves?   Mortalité: pas de différence significative dans les 4 essais

  Différences probablement lié à   l’effet mono centre des études   la différence de dose des médicaments   Populations de malades différentes, gravité différentes

  Pas de supériorité établie d’un de ces deux traitement

Prévention secondaire: association sclérothérapie et LVO?   Méta analyse de 8 études comparant efficacité et

morbidité du traitement par ligature seule vs ligature et sclérothérapie

  Résultats:   pas de différence significative concernant:

  Récidive hémorragique par RVO   Délai de survenue de la récidive hémorragique   Nombre de séances nécessaires à éradication VO   Mortalité globale

  Sténose oesophagienne plus fréquente si association des 2 traitements

  L’association Ligature et sclérose est déconseillée

Karsan et al. Dig Dis Sci. Feb 2005; 50(2): 399-406

Prévention secondaire: association β- et trt endoscopique?   2 méta analyses récentes:

  1 incluant 13 essais contrôlés et randomisés comparant sclérothérapie seule et sclérothérapie +β-

  1 incluant les 13 mêmes essais et les 3 seules études comparant LVO seule et LVO+ β-

  Critères d’évaluation: survie à 6, 12 et 24 mois et récidive hémorragique à 6, 12 et 24 mois

  Résultats:   taux de récidive hémorragique significativement inférieur si association

avec β-:   à 6 mois 32 vs 21% (OR 1,83, IC 95% 1,33-2,55),   à 12 mois: 40 vs 22,5% (OR 2,32 IC 95% 1,70-3,18) e   à 24 mois 39% vs 27% (OR 1,71 IC 95% 1,20-2,44)

  Gain significatif de survie:   à 24 mois en cas d’association trt endo et β- : 76% vs 85% (OR 1,85, IC

95% 1,17-2,93)   L’ajout d’un Bêta Bloquant au traitement endoscopique quel qu’il

soit améliore significativement le taux de récidive hémorragique à 6,12 et 24 mois et la survie à 24 mois

Segalas et al. Traitement endoscopique associé aux beta bloquants vs traitement endoscopique dans la prévention de la récidive hémorragique par rupture de VO: résultat d’une méta analyse. SNFGE, francophones 2008

Prévention Secondaire si échec LVO   TIPS

  Méta analyse récente de 12 études randomisées dans 7 pays

Comparaison trt endoscopique vs TIPS   Résultats:

  diminution significative de l’incidence de saignement, de la mortalité par RVO en faveur du TIPS

  Pas de différences significative concernant les jours d’hospitalisation et la mortalité globale

  Taux d’encéphalopathie post traitement très fortement corrélé au traitement par TIPS (OR=2,21; IC 95% (1,61-3,03); p<0,0001)

  Technique à réserver aux patients ayant récidivé après traitement médicamenteux et endoscopique optimal

Zheng et al. J Clin Gastroenterology mai juin 2008; 42(5): 507-16

Prévention secondaire si échec LVO

  Anastomoses porto-cave chirurgicales quasiment abandonnées car:   Mortalité élevée   Encéphalopathie hépatique +++

  Nouvelle piste avec shunt spléno-rénal distal ou prothèse de 8 mm comparé au TIPS par 2 équipes:   Efficacité : 5 à 10% de récidive   Encéphalopathie : 50%)   Survie à 5 ans : 60%   Pas de différence significative avec le TIPS

Rosemurguy et al.TIPS versus small diameter prosthetic H-graft portacaval shunt. Journal of gastroinestinal surgery. 2004; Henderson et al. Distal splénorenal shunt versus TIPS for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology 2006;

Conclusion Prophylaxie secondaire   Bêta Bloquants non sélectifs et LVO: trt de choix   Ajuster les B- jusqu’à la dose maximum tolérée   Répéter LVO toutes les 1 à 2 semaines jusqu’à

oblitération avec EGD entre 1 et 3 mois après éradication

  Si récidive hémorragique en dépit de thérapie combinatoire: envisager la pose d’un TIPS ou un shunt chirurgical. Transfert vers un centre de réanimation

  Si patient transplantable, l’adresser vers un centre de transplantation

AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938

Conclusion

  La prévention primaire et secondaire de rupture de VO repose donc surtout sur:   Bêta bloquants   Ligature endoscopique

  Amélioration modeste de la mortalité, la survie est avant tout corrélée à la gravité de la maladie hépatique (score de Child Pugh en pratique)