PREVENTION DES HEMORRAGIES LIEES A L’HTP

Séminaire DES 13 mai 2011 Marion Dhooge

Dr Dominique Thabut

GENERALITES   HTP = pression portale > 15mmHg ou

gradient de pression porto cave > 5mmHg   Secondaire à:

 Bloc infra hépatique (obstacle sur la veine porte)   Thrombose porte   Invasion néoplasique luminale   Compression extrinsèque

 Bloc intra hépatique (obstacle dans le foie)   CIRRHOSE +++   Schistosomiase   HNR   Fibrose hépatique congénitale

 Bloc supra hépatique (obstacle sur les VSH)   Sd de Budd Chiari (obstruction des gros vx sus hépatiques)   Maladie veino occlusive (obstruction veines centro lobulaires)

Maladie du foie et des voies biliaires; JP Benhamou

GENERALITES   HTP => développement d’anastomoses porto

caves => formation de:  Varices oesophagiennes  Varices cardio tubérositaires  Gastrite d’HTP  Varices ectopiques

  VO et risque hémorragique  Petit volume =>12,5% d’hémorragie digestive/an  Grand volume => 25% d’hémorragie digestive/an  ATCD de RVO => taux de récidive spontané ~ 50%

  Mortalité de la rupture de VO  42% en 1980; 14% en 2000  Survie à 3 ans du 1er épisode = 30%

} Pour gradient de pression supérieur à 10 mm Hg

Carbonell N; Hepatology 2004 Maladie du foie et des voies biliaires; JP Benhamou

DEPISTAGE = 1ère étape de la prévention

  FOGD SYSTEMATIQUE lors du diagnostic de cirrhose

 Description:   Varices œsophagiennes

 Nombre de cordons  Etendue en hauteur (cm AD)  Classification en 3 grades  Présence de signes rouges

  Présence VCT (Examen en rétrovision)   Muqueuse gastrique (gastropathie d’HTP?)

Grade endoscopique VO I Varices disparaissant à

l'insufflation

II Varices ne disparaissant pas à l'insufflation Non confluantes <1/3 circonférence

III Varices ne disparaissant pas à l'insufflation Confluantes

DEPISTAGE = 1ère étape de la prévention  Risque hémorragique augmente avec:

 Grade endoscopique   Varices de grade II et III +++

 Présence de signes rouges  Score de Child Pugh (B et C+++ surtout si

ascite)

Endoscopic Screening for Varices in Cirrhosis: Findings, Implications and Outcomes; Dennis M. Jensen; Gastroenterology 2002

PREVENTION PRIMAIRE

= Prévention du premier épisode

d’hémorragie digestive

MOYENS DE PREVENTION  MEDICAMENTEUX (Obj = de la pression portale et

donc de la pression intra variqueuse)  Béta Bloquants non cardio sélectifs

  Propranolol (Avlocardyl®), Carvedilol (Kredex®)  Dérivés nitrés: mononitrate d’isosorbide

(Monicor®)

 ENDOSCOPIQUES (Pas d’effet sur le flux portal)

 Ligature élastique   Séances de ligature hebdomadaire jusqu’à éradication   1 élastique par varice

 Sclérothérapie   Injection de polidicanol dans

la varice

PREVENTION « PRE PRIMAIRE »  Chez les patients sans varices

 Significativement moins de VO après 1 an de ttt par β- contre placebo

 Moindre coût d’un ttt systématique vs dépistage généralisé

 PROBLEME = survenue d’évènements indésirables significativement supérieur dans le groupe β-

⇒  NON INDIQUEE (Privilégier le traitement de l’hépatopathie sous jacente)

De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

Spiegel et al. Hepatology 2003

PREVENTION PRIMAIRE LES BETA BLOQUANTS   PROPRANOLOL (Avlocardyl®):

 Grosses varices (grade II ou III)   589 patients issus de 4 essais contrôlés randomisés, β- vs

placebo   Survenue rupture VO chez 78% vs 65% des patients

(p<0,001)   Hémorragie fatale 10% vs 18% (p<0,004)   Différence en survie après ajustement à l’âge et à la sévérité

de la cirrhose Poynard et al NEJM 1991.

 Petites varices   β- diminuent progression vers varices de grande taille   Diminution du risque d’hémorragie mais sans différence

significative en terme de survie Merkel et al Gastroenterology 2004

PREVENTION PRIMAIRE LES BETA BLOQUANTS   CARVEDILOL (Kredex®)

 β- non cardio sélectif avec faibles propriétés vasodilatatrice (activité α1 bloquante)

 Meilleure efficacité en terme de diminution de la pression portale que le propranolol

 Etude contrôlé randomisée carvedilol vs ligature élastique

  152 cirrhotiques   VO grade II ou III   Carvedilol 12,5 1cp/j vs LVO/2 sem jusqu’à éradication   Résultats:

  Diminution du risque de 1er saignement (10% vs 23% p=0.26)   Mortalité globale et mortalité en phase hémorragique

identiques Tripathi et al Hepatology 2009

Banares Hepatology 1999

PREVENTION PRIMAIRE LES β BLOQUANTS EVALUATION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT   Evaluation clinique:

 Obj = Fc de 25% ou Fc < 55   Evaluation par la mesure du gradient de

pression hépatique (HVPG: Hepatic Venous Pressure Gradient)  Diminution du risque de saignement si après ttt au

long cours:   HVPG < 12mmHg   Diminution de l’HVPG de plus de 20% de sa valeur basale

 Mesure de la réponse aïgue au Propranolol IV permet identification des bons répondeurs aux β-

  HVPG < 12mmHg   Diminution de l’HVPG de plus de 10%

=> A EVALUER EN ROUTINE SI DISPONIBLE De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION PRIMAIRE LES DERIVES NITRES   de la pression portale   A court terme: efficacité et sécurité = β-

  118 patients   isosorbide-5-mononitrate 3 fois/j vs propranolol   Patients n’ayant pas saigné à 1 et 2 ans = 90.8% et 82.2% dans

groupe isosorbide vs 93.9% et 85.8% dans le groupe propranolol (p NS)

Angelico et al Gastroenterology 1993

  MAIS possible dangerosité à long terme: aggravation de la vasoplégie systémique => HypoTA, ↑ risque de dysfonction rénale

Groszmann Gastroenterology 2007

=> NON INDIQUE EN PREVENTION 1AIRE De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION PRIMAIRE LA LIGATURE ELASTIQUE

LVO vs β-   Non infériorité en terme d’efficacité et de

sécurité Drastich P et al Ann Hepatol 2011

  Meilleure efficacité sur prévention du risque hémorragique que β- en cas de varices de grande taille

Shiv et al NEJM 1999

  Pas de bénéfice en terme de mortalité Khuroo et al Aliment Pharmacol Ther 2005

  Problème de coût +++

=> BONNE ALTERNATIVE AUX β- De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION PRIMAIRE LA SCLEROTHERAPIE

  Etudes hétérogènes   Résultats discordants en terme de saignement et de

mortalité Pagliaro et al, Ann Intern Med 1992

  Technique plus à risque de complication que la ligature élastique (ulcère œsophagien compliqué, perforation, infection, sténose œsophagienne)

Avgerionos et al, J Hepatol 1997

=> PAS D’UTILISATION EN PREVENTION 1AIRE De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION PRIMAIRE: EN PRATIQUE   β- (propranolol) équivalent à ligature

élastique  Choix du traitement fonction de

  Ressources/expertise locales   Préférences du patient   Effets indésirables/contre indications

  Ne sont pas indiqués en prévention 1aire:  La sclérothérapie  Les dérivés nitrés (mononitrate d’isosorbide)  La réalisation de shunts  Les associations:

  β- / ligature élastique   β- / dérivés nitrés

  Le Carvedilol est une alternative prometteuse De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION PRIMAIRE: EN PRATIQUE   Indication =

 VO de grade II et III  VO de grade I + signes rouges et/ou Child B/C  Varices gastriques

  Modalités = Beta Bloquants non cardio sélectifs   EN L’ABSENCE de CONTRE INDICATIONS +++ (IRespiratoire

chronique obstructive, troubles de conductions cardiaques) => ECG SYSTEMATIQUE +++

  Avlocardyl à dose progressivement croissante   Evaluer la réponse au traitement   EI: asthénie, impuissance…

=> Info patient + surveillance observance (!!! RR saignement majoré pendant quelques jours en cas d’arrêt brutal du traitement!!!)

  Alternative en cas de contre indication = LVO (sauf VO grade I: surveillance) Recommandations AASLD 2007

De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

SURVEILLANCE  Rythme endoscopies en l’absence de VO

ou de VCT sur l’endoscopie initiale:  FOGD/ 3 ans si stabilité de l’hépatopathie  ANNUELLE si hépatopathie sévère (Child

Pugh B-C)

 Si VO de grade I sans indication de prévention primaire ou β- contre indiqués:  FOGD / 2ans ou ANNUELLE si hépatopathie

sévère

 Si mise sous β- : PAS de SURVEILLANCE

Recommandations AASLD 2007

PREVENTION SECONDAIRE

= Prévention de la récidive hémorragique après une première rupture de varices œsophagiennes

Risque de récidive hémorragique = 60% à 1 an Mortalité de chaque épisode = 20%

PREVENTION SECONDAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUE !!!

Bosch et al, Lancet 2003

MOYENS DE PREVENTION (2aire)   MEDICAMENTEUX

  B Bloquants non cardio sélectifs: propranolol, carvedilol   Dérivés nitrés: mononitrate d’isosorbide

  ENDOSCOPIQUES   Ligature élastique   Sclérothérapie

  INTERVENTIONNELS  TIPS (Transjugular intra- hepatic porto systemic shunt)

 CHIRURGICAUX  Dérivations porto caves  Shunt spléno rénal distal

PREVENTION SECONDAIRE: MOYENS DE PREVENTION

Bosch, Lancet 2003, Prevention of varical rebleeding (rapid review)

Efficacité de l’ensemble des techniques en terme de diminution du risque de re-saignement et de mortalité

PREVENTION SECONDAIRE:

Association Dérivés nitrés/β-   Etudes hémodynamiques :

 meilleure efficacité de l’association en terme de de la pression portale

  Etudes cliniques:  Diminue la probabilité de re-saignement  Pas de différence significative en terme de survie  Nombre plus important d’effets indésirables

=> ASSOCIATION A DISCUTER EN CAS DE NON REPONSE HEMODYNAMIQUE AUX β-

Garcia et al; Ann Intern Med 1991

Gournay et al Hepatology 2000

De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION SECONDAIRE:

Ligature élastique vs sclérothérapie  Stiegmann et al; NEJM 1992

  129 patients aux ATCD d’hémorragie par rupture de VO  Sclérothérapie vs ligature élastique

 Dans le groupe sclérothérapie:   Taux de mortalité plus élevé (45 vs 28% p=0,04)   Plus de complications (22% vs 2% p<0,001)

 Sténoses œsophagiennes, pneumonies, infections…

  Nombre de séances nécessaires pour éradication plus élevé

=> SCLEROTHERAPIE NON RECOMMANDEE De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION SECONDAIRE:

Association β- / ttt endoscopique  Gonzalez et al. Ann Intern Med 2008

 Méta analyse de 23 études   1860 patients

 Diminution du risque de re-saignement   Vs β- seuls : RR = 0.71 [IC, 0.59 – 0.86]

  Vs ttt endoscopique seul: RR = 0.68 [IC, 0.52 – 0.89]

 Pas de différence significative en terme de survie

PREVENTION SECONDAIRE: INTERVENTIONNELS

 TIPS  Efficacité sur risque de récidive hémorragique et

taux de décès en cas de récidive  Pas de geste chirurgical => morbi mortalité

moindre  Problèmes

  Risque encéphalopathie au décours+++   Complications liées au matériel: dysfonction par

obstruction du stent

⇒ A RESERVER AUX ECHECS DE TTT COMBINE BIEN MENES

Zheng et al, J Clin Gastroenterol 2008 Bosch, Lancet 2003

De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION SECONDAIRE: CHIRURGICAUX  Anastomose porto cave chirurgicale:

 Efficacité sur risque de récidive hémorragique  Problèmes

  Morbi- mortalité ++   Risque encéphalopathie hépatique au décours

 DSRS (Shunt spléno rénal distal)  Très bonne efficacité sur taux de récidive

hémorragique  Encéphalopathie +++  Moins bon que le TIPS en terme de mortalité

PREVENTION SECONDAIRE: EN PRATIQUE   SYSTEMATIQUE +++   A débuter dès que possible dès J6   Association LVO + β-   Évaluation de la réponse hémodynamique

permet:   évaluation du risque de re-saignement   estimation de la survie  En l’absence de réponse hémodynamique discuter

association β- / mononitrate d’isosorbide   TIPS en cas d’échec d’un ttt combiné bien mené

chez patient Child A ou B   Discuter transplantation hépatique

De Franchis R et al. Baveno V Consensus J Hepatol 2010

PREVENTION SECONDAIRE: EN PRATIQUE

 SURVEILLANCE ENDOSCOPIQUE  FOGD de contrôle après éradication à 1 mois,

3 mois puis tous les 6 à 12 mois

Recommandations AASLD 2007

CONCLUSION   Prévention primaire:

  Indication = VO grade II ou III et VO grade I avec FDR (signes rouges, child B/C)

  Modalités = β- (sauf si contre indication: LVO pour VO grade II et III)

  Contrôle diminution HVPG si possible   Pas de FOGD de contrôle après instauration des BB

  Prévention secondaire:   SYSTEMATIQUE APRES TOUTE RUPTURE DE VO   Modalités = β- + LVO   Contrôle diminution HVPG si possible   Surveillance endoscopique de la récidive des varices

  Pas d’indication à une prophylaxie « pré primaire »

  IMPORTANCE de la PRISE en CHARGE de l’HEPATOPATHIE dans la de l’HTP+++ Sevrage OH, Traitement anti viral…