Pr. B. GROSBOIS Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes...

Pr. B. GROSBOIS Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU RennesService de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes

MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALESGAMMAPATHIES MONOCLONALES

NEUROLOGIQUESNEUROLOGIQUES

CUTANEESCUTANEES

RHUMATOLOGIQUESRHUMATOLOGIQUES

HEMATOLOGIQUESHEMATOLOGIQUES

ENDOCRINIENNESENDOCRINIENNES

RENALES…RENALES…

MANIFESTATIONS SYSTEMIQUESMANIFESTATIONS SYSTEMIQUESDES GAMMAPATHIES DES GAMMAPATHIES

MONOCLONALESMONOCLONALES

PHYSIOPATHOLOGIEPHYSIOPATHOLOGIE

Activité AnticorpsActivité Anticorps

Propriétés physico chimiquesPropriétés physico chimiques

HyperviscositéHyperviscosité

Dépôts anormauxDépôts anormaux

EnvahissementEnvahissement

Sécrétion de cytokinesSécrétion de cytokines

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUESMANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES

FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES « ISOLEES »PERIPHERIQUES « ISOLEES »

10 % des cas ; Ig M+++10 % des cas ; Ig M+++

FREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AUFREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AUCOURS DES GMCOURS DES GM

1 à 36 % (clinique vs Electrique)1 à 36 % (clinique vs Electrique)

Ig M > IgG ou Ig AIg M > IgG ou Ig A

NEUROPATHIES PERIPHERIQUESNEUROPATHIES PERIPHERIQUES

NEUROPATHIES PERIPHERIQUES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES ET GAMMAPATHIESET GAMMAPATHIES

AmyloseAmylose Vascularite (Cryoglobulinémie)Vascularite (Cryoglobulinémie) Infiltration neurologique spécifiqueInfiltration neurologique spécifique NEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUENEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUE

(NDP)(NDP)

Ig MIg M

Ig G ou Ig AIg G ou Ig A CANOMADCANOMAD POEMSPOEMS

NOSOLOGIENOSOLOGIE

NDP à Ig MNDP à Ig M

CLINIQUECLINIQUE

Neuropathie à prédominance sensitiveNeuropathie à prédominance sensitive

Lentement progressive, symétrique, distaleLentement progressive, symétrique, distale

A taxieA taxie

TremblementsTremblements


ELECTROPHYSIOLOGIEELECTROPHYSIOLOGIE VCN Sensitive > motriceVCN Sensitive > motrice

disproportionnée de latence distale motricedisproportionnée de latence distale motrice

Atteinte sévère des nerfs péroniersAtteinte sévère des nerfs péroniers

Absence de potentiel suralAbsence de potentiel suralIMMUNOLOGIEIMMUNOLOGIE

50 % + anti MAG titre élevé50 % + anti MAG titre élevé

Autre anticorps :Autre anticorps :anti gangliosides GQanti gangliosides GQ11b, GMb, GM11,,

anti sulfatideanti sulfatide


TRAITEMENTTRAITEMENT Echanges plasmatiquesEchanges plasmatiques

Ig IVIg IV

CorticoïdesCorticoïdes

Chimiothérapie :Chimiothérapie :Alkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINEAlkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINE

Analogues des purines : FludarabineAnalogues des purines : Fludarabine

Interferon Interferon αα

Anticorps anti CD 20Anticorps anti CD 20


ECHANGES PLASMATIQUESECHANGES PLASMATIQUES

Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991)Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) Pas d’efficacitéPas d’efficacité

Six études ouvertesSix études ouvertesEfficacité dans 22 cas / 46Efficacité dans 22 cas / 46

Durée 8 à 36 moisDurée 8 à 36 mois

CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995)CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995)

Pas de différencePas de différence


Ig IVIg IV

2 études randomisées Ig IV vs PCB2 études randomisées Ig IV vs PCBDalakas (1996) 11 patientsDalakas (1996) 11 patients

Amélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCBAmélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCB

Comi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCBComi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCB

Amélioration 10 4Amélioration 10 4

Stabilité 11 14Stabilité 11 14

Aggravation 1 4Aggravation 1 4

6 études ouvertes6 études ouvertesAmélioration transitoire 22 / 50Amélioration transitoire 22 / 50


IFNIFN

Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997)Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997)

Amélioration sensitive à 6 semainesAmélioration sensitive à 6 semaines

Ig IV 1 / 10 , IFN 8 / 10Ig IV 1 / 10 , IFN 8 / 10

Etude randomisée double aveugle IFN vs PCBEtude randomisée double aveugle IFN vs PCB (Mariette 2000)(Mariette 2000)

Pas de différencePas de différence


ANTI – CD 20ANTI – CD 20

Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006)Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006)

Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4

58 patients dont 36 anti MAG58 patients dont 36 anti MAG

44 améliorations 44 améliorations

Etude contrôlée en coursEtude contrôlée en cours


EN PRATIQUEEN PRATIQUE

QUAND TRAITER ?QUAND TRAITER ?

Si atteinte sensitive invalidanteSi atteinte sensitive invalidante Si atteinte motriceSi atteinte motrice

COMMENT TRAITER ?COMMENT TRAITER ?

MGUS MGUS

11èreère ligne : EP ou Ig IV ligne : EP ou Ig IV

si efficace : Traitement d’entretiensi efficace : Traitement d’entretien

2ème ligne : ANTI – CD 202ème ligne : ANTI – CD 20

HÉMOPATHIE MALIGNEHÉMOPATHIE MALIGNEEventuellement Association avec chimiothérapieEventuellement Association avec chimiothérapie

NDP à Ig G ou Ig ANDP à Ig G ou Ig A

Atteinte motrice et sensitiveAtteinte motrice et sensitive

Proximale et distaleProximale et distale

Plus rapidement progressive que NDP à IgMPlus rapidement progressive que NDP à IgM

Pas d’anticorps spécifiquesPas d’anticorps spécifiques

≠ ≠ Polyradiculonévrite demyelinisante chroniquePolyradiculonévrite demyelinisante chronique

associée à MGUSassociée à MGUS

NDP à Ig G ou Ig ANDP à Ig G ou Ig A

TRAITEMENTTRAITEMENT

18 EP vs PCB (Dick 1991)18 EP vs PCB (Dick 1991)Amélioration clinique et Amélioration clinique et

électrophysiologiqueélectrophysiologique

20 Ig IV (Gorson 2002)20 Ig IV (Gorson 2002)8 améliorations8 améliorations

Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002)Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002)67 Ig G : 54 réponse (81 %)67 Ig G : 54 réponse (81 %)

13 Ig A : 7 réponses (54 %)13 Ig A : 7 réponses (54 %)

CANOMADCANOMAD

CAN CAN = = Neuropathie ataxique chroniqueNeuropathie ataxique chronique

O O = = OphtamoplegieOphtamoplegie

M M = = Gammapathie Monoclonale Ig MGammapathie Monoclonale Ig M

A A = = Agglutinines froidesAgglutinines froides

D D = = Anticorps anti disialogangliosideAnticorps anti disialoganglioside(anti GD 1b / GQ1b)(anti GD 1b / GQ1b)

POEMSPOEMS

: : PPolyneuropathieolyneuropathie

: : OOrganomegalierganomegalie

: : EEndocrinopathiendocrinopathie

: : Composant Composant MMonoclonalonoclonal

: : SSignes cutanésignes cutanés

P

O

E

M

S

POEMSPOEMS

Majeurs :Majeurs :Neuropathie périphériqueNeuropathie périphérique

Prolifération plasmocytaire monoclonaleProlifération plasmocytaire monoclonale

Mineurs :Mineurs : Lésions osseuses condensantesLésions osseuses condensantes

Maladie de CastlemanMaladie de Castleman

Organomégalie:Organomégalie:

Splénomégalie, Hépatomégalie, AdénopathieSplénomégalie, Hépatomégalie, Adénopathie

CRITERES DIAGNOSTIQUESCRITERES DIAGNOSTIQUES

POEMSPOEMS

Mineurs :Mineurs :

- Œdèmes, Pleurésie, Ascite- Œdèmes, Pleurésie, Ascite

- Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie, - Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie,

Insuffisance gonadiqueInsuffisance gonadique

- Signes cutanés : Hyperpigmentation, - Signes cutanés : Hyperpigmentation,

hypertrichosehypertrichose

- Œdème papillaire- Œdème papillaire

Dg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineurDg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineur

CRITERES DIAGNOSTIQUESCRITERES DIAGNOSTIQUES

POEMSPOEMS

- Amaigrissement, Fièvre- Amaigrissement, Fièvre

- Hippocratisme digital, Hyperhidrose- Hippocratisme digital, Hyperhidrose

- Hyperplaquettose, Polyglobulie- Hyperplaquettose, Polyglobulie

- HTAP- HTAP

- Cardiomyopathie- Cardiomyopathie

- Accidents thrombotiques- Accidents thrombotiques

- Sd restrictif pulmonaire- Sd restrictif pulmonaire

AUTRES SYMPTÔMESAUTRES SYMPTÔMES

POEMSPOEMS

Pas de rôle démontré du composant monoclonalPas de rôle démontré du composant monoclonalλλ dans 95 % des cas dans 95 % des cas

HHV 8 HHV 8 78 % POEMS + Castleman78 % POEMS + Castleman

22 % POEMS ss Castleman22 % POEMS ss Castleman

CytokinesCytokines

TNF, ILTNF, IL11,, ILIL66

VEGF ++ =VEGF ++ = Organomegalie, Œdème, signes cutanésOrganomegalie, Œdème, signes cutanés

TIMPTIMP

PATHOGENIEPATHOGENIE

POEMSPOEMS

16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200)16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200)

- Age median 51 ans, Traitement préalable : 3 - Age median 51 ans, Traitement préalable : 3

(0-7)(0-7)

- 16 Neuropathies (8 sévères)- 16 Neuropathies (8 sévères)

- 13 Organomégalies- 13 Organomégalies

- 14 Endocrinopathies- 14 Endocrinopathies

- Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires- Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires

- Mortalité : 1 décès à 115 j.- Mortalité : 1 décès à 115 j.

POEMSPOEMS

Neuropathie Neuropathie 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % AutonomieAutonomie

Hématologique Hématologique 56 %56 %

Organomégalie Organomégalie 82 %82 %

Oedèmes Oedèmes 79 %79 %

Cutanée Cutanée 54 %54 %

Endocrinopathie Endocrinopathie 23 %23 %

REPONSE AU TRAITEMENTREPONSE AU TRAITEMENT

POEMSPOEMS

ThalidomideThalidomide Toxicité neurologiqueToxicité neurologiqueAugmentation oedèmesAugmentation oedèmes

Bortezomib(Velcade)Bortezomib(Velcade)

Toxicité neurologiqueToxicité neurologique

Lenalidomide(Revlimid)Lenalidomide(Revlimid)

Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)Anti-VEGFAnti-VEGF Badros,JaccardBadros,Jaccard

NOUVELLE MOLECULESNOUVELLE MOLECULES

SPECTRE DES MANIFESTATIONS SPECTRE DES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES DERMATOLOGIQUES DES GAMMAPATHIESDES GAMMAPATHIES

PURPURA VASCULAIREPURPURA VASCULAIRE

DERMATOSES NEUTROPHILIQUESDERMATOSES NEUTROPHILIQUES

DERMATOSES DE SURCHARGEDERMATOSES DE SURCHARGE

URTICAIREURTICAIRE

OEDEMESOEDEMES

DERMATOSES NEUTROPHILIQUEDERMATOSES NEUTROPHILIQUE

PYODERMA GANGRENOSUMPYODERMA GANGRENOSUM

Lymphome Malin ?Lymphome Malin ?

Abcés Aseptiques de la rateAbcés Aseptiques de la rate

DERMATOSES NEUTROPHILIQUESDERMATOSES NEUTROPHILIQUES

ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++

SYNDROME DE SWEET +SYNDROME DE SWEET +

PUSTULOSE SOUS CORNEE +PUSTULOSE SOUS CORNEE +


Lichen MyxoedemateuxLichen Myxoedemateux

ScleromyxoedèmeScleromyxoedèmeGM Ig G GM Ig G λλ 90 % 90 %

Mucinose papuleuseMucinose papuleuse


XANTHOMATOSESXANTHOMATOSES

XANTHOMATOSES XANTHOMATOSES PLANES PLANES NORMOLIPEMIQUESNORMOLIPEMIQUESGM Ig G GM Ig G Activité Activité antilipoprotéineantilipoprotéine



XANTHOGRANULOMATOSE XANTHOGRANULOMATOSE NECROBIOTIQUENECROBIOTIQUE

GM Ig G 70 %GM Ig G 70 %

URTICAIRE CHRONIQUEURTICAIRE CHRONIQUE

SYNDROME DE SCHNITZLERSYNDROME DE SCHNITZLER

GAMMAPATHIE IgMGAMMAPATHIE IgM

Lésions os Lésions os condensationcondensation

FiévreFiévre

Hépato-splénomégalieHépato-splénomégalie

Arthralgies…Arthralgies…

OEDEMESOEDEMES

OEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUISOEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUIS

- Oedèmes récidivants sous-cutanés et - Oedèmes récidivants sous-cutanés et

muqueuxmuqueux

- Accès 1 à 3 jours- Accès 1 à 3 jours

- Inhibiteur C1 Estérase- Inhibiteur C1 Estérase

- Type 2 GM IgG, A, M- Type 2 GM IgG, A, M

- Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes - Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes de la chaîne légère que GMde la chaîne légère que GM

OEDEMESOEDEMES

SYNDROME D’HYPERPERMEABILITE CAPILLAIRESYNDROME D’HYPERPERMEABILITE CAPILLAIRE

PAROXYSTIQUEPAROXYSTIQUE

Oedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelleOedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelle

Ht, AlbumineHt, Albumine

Risque vitalRisque vital

GM # 100 %, Ig G Kappa +++GM # 100 %, Ig G Kappa +++

AESOPAESOPA:A: AAdenopathy anddenopathy andE:E: EExtensive xtensive S:S: SSkin patchkin patchO:O: OOverlyingverlyingP:P: PPlasmocytomalasmocytoma

Lésion erythématoviolacée située au-dessus Lésion erythématoviolacée située au-dessus d’un plasmocytome solitaire osseux avecd’un plasmocytome solitaire osseux avecadénopathies régionales +/- POEMSadénopathies régionales +/- POEMS

Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1

Lipsker,Medicine,2003Lipsker,Medicine,2003

TRAITEMENT SPECIFIQUETRAITEMENT SPECIFIQUE


Alkylants inefficacesAlkylants inefficaces

Thalidomide,IFN à confirmerThalidomide,IFN à confirmer

OANA ET LYMPHOMESOANA ET LYMPHOMES

SplénectomieSplénectomie

ChimiothérapieChimiothérapie

AUTRES CASAUTRES CAS

DécevantsDécevants

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUETRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

IG IV HAUTES DOSESIG IV HAUTES DOSES

ScleromyxoedemeScleromyxoedeme

Fuite capillaire:Prévention des rechutesFuite capillaire:Prévention des rechutes

ECHANGES PLASMATIQUESECHANGES PLASMATIQUES

Globalement peu efficacesGlobalement peu efficaces

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUETRAITEMENT SYMPTOMATIQUE


Hypolipémiants inefficacesHypolipémiants inefficaces

Xgie contre-indiquéeXgie contre-indiquée


AINS,Colchicine,DisuloneAINS,Colchicine,Disulone

OANAOANA

DanatrolDanatrol

CONCLUSIONCONCLUSION

Lien physiopathologique certain entreLien physiopathologique certain entre

gammapathies et manifestations systémiquesgammapathies et manifestations systémiques

Parfois révélatricesParfois révélatrices

Surveillance prolongée en cas de MGUSSurveillance prolongée en cas de MGUS

176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an)176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an)

Traitement souvent difficileTraitement souvent difficile

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