PHYSIOPATHOLOGIE ET PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES DANS LA POLYKYSTOSE

RÉNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Pr stéphane Burtey

Confluences d’intérêts

• Otsuka• Amgen• Fresenius• Gambro• Alexion JAMA. 2015;314(17):1791-1792

Pourquoi encore, parler de polykystose rénale?

Un peu de physiopathologie

• Une maladie génétique• Mutations dans PKD1 ou PKD2• Il faut distinguer deux phases

• La kystogenèse ou comment passer d’un tube à un sphère• La croissance kystique ou pourquoi la sphère grossit

• La destruction du parenchyme rénal est le fruit de l’apparition, de la croissance des kystes et de la fibrose.

Histoire naturelle fonction rénale

Hateboer lancet 1999

55 ans 67 ans 79 ans

Histoire naturelle anatomie rénale

CRISP

La PKD comme contre-modèle du mouse bashing

51 lignées de souris transgéniques

La kystogenèse

• Un phénomène stochastique génétiquement déterminé

Dissection de nombreuses voies de signalisation

La voie de l’AMPc

• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en clinique humaine

J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.

• Une voie de traitement de la PKD, l’inhibition de l’AVP récepteur.

• Les limites – Modèle animal ne correspondant à aucune

pathologie humaine (gène identifié la cystine). – Aucun rationnel derrière aussi bien in vivo

qu’in vitro.

Une histoire d’eau

Pendant 5 ans…

Ce groupe et d’autres travaillent: Donner un rationnel à ces données en s’intéressant à la voie

de l’AMPc dans l’épithélium des reins polykystiques En résumé:

L’AMPc dans des cultures de cellules rénales normales Empêche la prolifération et la sécrétion

L’AMPc dans les cellules de patients PKD Stimule la prolifération et la sécrétion.

La preuve de concept

Et 8 ans plus tard…

Le plus grand essai clinique pour une maladie génétique

18-50 ans plus de 750 ml de volume rénal et CKD 1 ou 2Dose optimale:120 mg/ jour (90/30)

Après trois ans de prise d’un aquarétique

5,5%2,8%

P<0,0001

Critère principal d’évaluation

Derrière la diminution du volume rénal

1 ml/mn/an

Projection

Effets sur la douleur

Le prix à payer

• Des effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement

La FDA

Le 5 aout 2013, la FDA refuse la mise sur le marché du Tolvaptan dans l’indication PKD et demande un nouvel essai.

La réalité de l’atteinte hépatique

• 3 cas d’hépatites graves ayant toutes régressées à l’arrêt début entre 3 et 18 mois conduit à un plan de gestion des risques drastiques.

Risque théorique d’une hépatite fulminante sur 4000 patients traités

Une analyse économique

• Un prix entre 576 et 1155$/mois pour qu’économiquement le tolvaptan apporte un bénéfice au système de santé.

Quelques informations supplémentaires• Dans Tempo 3:4

• Dose moyenne prise 95 mg (tolvaptan) vs 110 mg (placebo)• 55% des patients prennent la dose maximale

• Pharmacocinétique:

• Diurèse à 3 semaines:

Quelques informations supplémentaires

• Dans la phase d’extension, on découvre un magnifique effet hémodynamique:

A quoi vous attendre quand vous prescrirez?

• Des effets aigus sur la fonction rénale.

Un aquarétique salidurétique

BAL TCD TCC

Et la tension artérielle?

Et 2 ans plus tard…

MRC stade 1 à 3 avec des signes d’évolution rapide

A qui proposer un traitement par tolvaptan?

• Patient avec une polykystose rénale autosomique dominante entre 18 et 50 ans à risque de, ou, en progression rapide avec plus de 30 ml/mn/1,73m2 de DFG

• Capable de prendre un molécule responsable d’une diurèse abondante (5 litres)

• Acceptant de suivre le programme de limitation des risques

• La motivation de l’individu va être essentiel.

Qui est à risque de progression?

Volume contre Clinico-Génétique?

0-3 4-6 7-9

Un débat réglé

Le patient à risque

• Homme• Volume rénal important (mesure ellipsoïde de plus de

600ml/m)• Des reins symptomatiques avant 35 ans: HTA et/ou

Hématurie ou hémorragie intrakystique• Mutation tronquante dans PKD1• Analyse de l’histoire familiale

La biologie moléculaire du pauvre

● Si un membre de la famille a dialysé avant 55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1.

● Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2.

Barua et al, JASN 2009

La voie de l’AMPc

• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en clinique humaine

J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.

Au pays des mille et une nuits

40 mg octreotide pendant 3 ans

Ralentissement de la croissance kystique à un an mais pas à trois ans

Ralentissement de la dégradation de la fonction rénale

-3,85ml/mn

-4,95ml/mn

En résumé

Vers des traitements combinés

Pour finir, boire fait maigrir ?

• Un grand classique des régimes:• Il faut boire

• Est-ce que boire 4 à 5 litres fait maigrir?

• Une autre étude avec le tolvaptan

Charge osmotique: 927 824 -100

Un traitement simple de la polykystose

Réduire l’apport calorique de 10 à 40% permet de réduire le volume rénal et kystique dans deux modèle murins Pkd1 et Pkd2

En conclusion

• Nous avons des armes pour lutter contre la polykystose rénale autosomique dominante:

• Tolvaptan• Analogues de la somatostatine• Limitation apport calorique ?

• Nous pouvons identifier les patients à risque de progression qui bénéficieront au mieux des traitements.

• Créer des modèles animaux pertinents est essentiel