PHYSIOPATHOLOGIE ET PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES DANS LA POLYKYSTOSE
RÉNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Pr stéphane Burtey
Confluences d’intérêts
• Otsuka• Amgen• Fresenius• Gambro• Alexion JAMA. 2015;314(17):1791-1792
Pourquoi encore, parler de polykystose rénale?
Un peu de physiopathologie
• Une maladie génétique• Mutations dans PKD1 ou PKD2• Il faut distinguer deux phases
• La kystogenèse ou comment passer d’un tube à un sphère• La croissance kystique ou pourquoi la sphère grossit
• La destruction du parenchyme rénal est le fruit de l’apparition, de la croissance des kystes et de la fibrose.
Histoire naturelle fonction rénale
Hateboer lancet 1999
55 ans 67 ans 79 ans
Histoire naturelle anatomie rénale
CRISP
La PKD comme contre-modèle du mouse bashing
51 lignées de souris transgéniques
La kystogenèse
• Un phénomène stochastique génétiquement déterminé
Dissection de nombreuses voies de signalisation
La voie de l’AMPc
• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en clinique humaine
J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.
• Une voie de traitement de la PKD, l’inhibition de l’AVP récepteur.
• Les limites – Modèle animal ne correspondant à aucune
pathologie humaine (gène identifié la cystine). – Aucun rationnel derrière aussi bien in vivo
qu’in vitro.
Une histoire d’eau
Pendant 5 ans…
Ce groupe et d’autres travaillent: Donner un rationnel à ces données en s’intéressant à la voie
de l’AMPc dans l’épithélium des reins polykystiques En résumé:
L’AMPc dans des cultures de cellules rénales normales Empêche la prolifération et la sécrétion
L’AMPc dans les cellules de patients PKD Stimule la prolifération et la sécrétion.
La preuve de concept
Et 8 ans plus tard…
Le plus grand essai clinique pour une maladie génétique
18-50 ans plus de 750 ml de volume rénal et CKD 1 ou 2Dose optimale:120 mg/ jour (90/30)
Après trois ans de prise d’un aquarétique
5,5%2,8%
P<0,0001
Critère principal d’évaluation
Derrière la diminution du volume rénal
1 ml/mn/an
Projection
Effets sur la douleur
Le prix à payer
• Des effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement
La FDA
Le 5 aout 2013, la FDA refuse la mise sur le marché du Tolvaptan dans l’indication PKD et demande un nouvel essai.
La réalité de l’atteinte hépatique
• 3 cas d’hépatites graves ayant toutes régressées à l’arrêt début entre 3 et 18 mois conduit à un plan de gestion des risques drastiques.
Risque théorique d’une hépatite fulminante sur 4000 patients traités
Une analyse économique
• Un prix entre 576 et 1155$/mois pour qu’économiquement le tolvaptan apporte un bénéfice au système de santé.
Quelques informations supplémentaires• Dans Tempo 3:4
• Dose moyenne prise 95 mg (tolvaptan) vs 110 mg (placebo)• 55% des patients prennent la dose maximale
• Pharmacocinétique:
• Diurèse à 3 semaines:
Quelques informations supplémentaires
• Dans la phase d’extension, on découvre un magnifique effet hémodynamique:
A quoi vous attendre quand vous prescrirez?
• Des effets aigus sur la fonction rénale.
Un aquarétique salidurétique
BAL TCD TCC
Et la tension artérielle?
Et 2 ans plus tard…
MRC stade 1 à 3 avec des signes d’évolution rapide
A qui proposer un traitement par tolvaptan?
• Patient avec une polykystose rénale autosomique dominante entre 18 et 50 ans à risque de, ou, en progression rapide avec plus de 30 ml/mn/1,73m2 de DFG
• Capable de prendre un molécule responsable d’une diurèse abondante (5 litres)
• Acceptant de suivre le programme de limitation des risques
• La motivation de l’individu va être essentiel.
Qui est à risque de progression?
Volume contre Clinico-Génétique?
0-3 4-6 7-9
Un débat réglé
Le patient à risque
• Homme• Volume rénal important (mesure ellipsoïde de plus de
600ml/m)• Des reins symptomatiques avant 35 ans: HTA et/ou
Hématurie ou hémorragie intrakystique• Mutation tronquante dans PKD1• Analyse de l’histoire familiale
La biologie moléculaire du pauvre
● Si un membre de la famille a dialysé avant 55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1.
● Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2.
Barua et al, JASN 2009
La voie de l’AMPc
• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en clinique humaine
J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.
Au pays des mille et une nuits
40 mg octreotide pendant 3 ans
Ralentissement de la croissance kystique à un an mais pas à trois ans
Ralentissement de la dégradation de la fonction rénale
-3,85ml/mn
-4,95ml/mn
En résumé
Vers des traitements combinés
Pour finir, boire fait maigrir ?
• Un grand classique des régimes:• Il faut boire
• Est-ce que boire 4 à 5 litres fait maigrir?
• Une autre étude avec le tolvaptan
Charge osmotique: 927 824 -100
Un traitement simple de la polykystose
Réduire l’apport calorique de 10 à 40% permet de réduire le volume rénal et kystique dans deux modèle murins Pkd1 et Pkd2
En conclusion
• Nous avons des armes pour lutter contre la polykystose rénale autosomique dominante:
• Tolvaptan• Analogues de la somatostatine• Limitation apport calorique ?
• Nous pouvons identifier les patients à risque de progression qui bénéficieront au mieux des traitements.
• Créer des modèles animaux pertinents est essentiel
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