Physiopathologie des lithiases

cholestéroliquesJournées de DES octobre 2013 Caen

Sommaire• Lithogénèse

• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire

• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires

• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse

Lithogénèse

Sommaire• Lithogénèse

• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire

• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires

• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse

Lithogénèse: 3 conditions

Sursaturation de la bile en cholestérol

Hypomotilité de la vésicule biliaire

Déshydratation de la bile

% Acides biliaires

% Cho

lesté

rol

% Phospholipide

0100

00

100100

Admirand and Small 1968

Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de phospholipides et 5 % de cholestérol

Diagramme de Small

% Acides biliaires

% Cho

lesté

rol

% Phosphatidylcholine

0100

00

100100

Bile sursaturée en cholestérol

formation de cristaux de cholestérol

Excès de cholestérol

Déficit en acides biliaires et en phospholipides

Sursaturation en cholestérol

Lithogénèse: cholestérol

Organisation en micelles

Phospholipides

Cholestérol

LIPOSOLUBLE HYDROSOLUBLEWang et al. 2009

Phospholipides

Cholestérol

Bilirubine conjuguée

Acide biliaire

Peu

3 structures macromoléculaires

formées par les lipides biliaires:-micelle simple-micelle mixte

-vésicule

Wang et al. 2009

Lithogénèse

Micelles simplesVésicules unilamellaires: PL + CH

Micelles mixtes AB + PL + CH stables

Vésicules multilamellaires: PL + CH instables

Paumgartner, Lancet 1991

Fusion

Nucléation

Micellisation

Agrégation

Calcul biliaire

Sursaturation en cholestérol

Cristaux

LithogénèseRôle de la vésicule biliaire

Mucus = matrice pour la formation des cristaux et des lithiases biliaires

Concentration de la bile: - 90% poids

Favorise la nucléation

Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011

Phase de jeune

LithogénèseRôle de la vésicule biliaire

Réponse à l’alimentation

Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006

Physiologie biliaire

Sommaire• Lithogénèse

• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire

• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires

• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse

Métabolisme du cholestérolTransport du cholestérol dans l’hépatocyte

Hépatocyte

LDL

HDLSR-B1

LDLR

ChylomicronsLRP

Sang sinusoïdal

LCAT

VLDL

TG

Lipase hépatique APO E

Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004

CH

Entérocyte

CE

CH

LCATCE

LCAT

Métabolisme du cholestérolMétabolisme intra-hépatique du cholestérol

Canalicule biliaire

Acides biliaires

primaires

CYP7A1

ABCB11

VLDL

Hépatocyte HépatocyteAcétyl-CoA

HMG CoA R

ACATABCG5

ABCG8

Stockage

CH

CHCE

CH

Métabolisme du cholestérolHoméostasie du cholestérol

Hépatocyte

Acides biliaires primairesSynthèse des acides biliaires

CHOLESTEROL

ACIDE CHOLIQUE (70%)

ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE (30%)7 alpha-hydroxylase

FOIE

Hépatocyte

Hépatocyte

Conjugaison des acides biliaires

ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES

SECONDAIRESTERTIAIRES

ACIDES BILAIRES CONJUGUES

GlycineTaurine

VESICULE BILIAIRE

Tube digestif

FOIE

Synthèse des acides biliaires

Ac CHOLIQUE

Ac CHENODESOXYCHOLIQUE

Ac DESOXYCHOLIQUE

Ac LITHOCHOLIQUE

PRIMAIRES SECONDAIRES

ACTION BACTERIES COLIQUESDESHYDROXYLATION

DECONJUGAISON

Acides biliaires secondaires LUMIERE INTESTINALE

Cycle entéro-hépatique

Dowling 1973

Réabsorption des sels biliaires: -90% dans l’iléon terminal-5% dans le colon

Production des sels biliaires: 5%Excrétion dans le fécès: 5%

Syndrome du grêle court par résection étendue du grêlé malabsorption des

sels biliaires

Métabolisme des phospholipides

Canalicule biliaire

Smit et al. 1993

PHOSPHATIDYLCHOLINE

SYNTHESE DE NOVO

CHOLINEPE

PEMT Voie ubiquitaire

PHOSPHATIDYLCHOLINE

HDL

ABCB4ABCB4

MEMBRANE DES HDL

Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires

Phospholipides

Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

+

+Cholestérol

Acides biliaires

CYP7A1

SHP

+-

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+

Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires

Phospholipides

Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

+

+Oxystérols

Acides biliaires

CYP7A1

SHP

+-

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+

LITHOPROTECTION: FXR, ABCB4 et

ABCB11

LITHOGENESE: LXR, ABCG5 et ABCG8

Facteurs influençant la lithogénèse

Sommaire• Lithogénèse

• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire

• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires

• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse

Anomalies des transporteurs biliaires

Phospholipides

Erlinger 2009

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+Mutation inactivatrice du

transporteur ABCB4 (= MDR3)-Cholestase hépatique intrafamiliale-Lithiase intrahépatique cholestérolique

Anomalies des transporteurs biliaires

PhospholipidesABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+Mutation inactivatrice du

transporteur ABCB11

Anomalie des transporteurs biliaires

Phospholipides

Erlinger 2009

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+Mutation activatrice du

transporteur ABCG8 et ABCG5

Mutation p.D19H du transporteur ABCG8

Anomalies des récepteurs nucléaires

Phospholipides

Erlinger 2009

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+Mutation inactivatrice du FXR

Anomalies des récepteurs nucléaires

Phospholipides

Erlinger 2009

ABCB4

Acides biliairesABCB11

Hépatocyte

Canalicule biliaire

CholestérolABCG8LXR

FXR+

+

+ABCG5

Réabsorption intestinale des acides biliaires

+Mutation activatrice du LXR?

Hypomobilité biliaire

Anomalie des

récepteurs CCK1

Inflammation de la paroi de

la vésicule biliaire:

bactéries, cholestérol

Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006

Origine multifactorielle de la lithogénèse

Gènes lith

Gènes MUC

Hypersécrétion de mucus

Transporteurs biliaires: ABCB4, ABCB11, ABCG8

Réc nucléaires

Infection bactérienne

Hypomobilité biliaire

Mutation réc. CCK-1 Régime riche

en cholestérol

Anomalie de réabsorption

des sels biliaires

Déplétion du stock d’acides biliaires

Conclusion• Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol,

défaut de solubilisation du cholestérol• Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides

et du cholestérol cause génétique de la lithiase biliaire?• Anomalies des récepteurs nucléaires sursaturation en cholestérol• Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires futures cibles

thérapeutiques?