PHYSIOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE DES HYPERSENSIBILITES...
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PHYSIOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE DES HYPERSENSIBILITES
AUX MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
Dr Hoarau Cyrille Dr Geoffrey Gaillet MCU-PH, UFR de Médecine de Tours Assistant, CHRU de Tours
Équipe d’accueil 4245 « CDIG » Université François Rabelais,
Responsable de l’Unité Transversale d’Allergologie & Immunologie Clinique
CHRU de Tours
Centre de Compétence des déficits immunitaires héréditaires de la Région Centre
Centre de Compétence de l’arthrite Juvénile Chronique
Conflits d’intérêts
• Aucun conflits d’intérêts
DÉFINITION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES
MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
• Médicaments biologiques non vivants et non réplicatifs
• Dont la production est industrialisable (biopharmacie)
• Soit : – Naturels
(extraits d’organismes non génétiquement modifiés)
– Recombinants • Par exemple les Anticorps
monoclonaux
Watier H. Med Sci. Mai 2014.
Les anticorps monoclonaux
• Augmentation de leurs utilisation depuis quelques années :
• Maladies hématologiques (Anti CD20, Anti CD52…) • Maladies inflammatoires (Anti TNF…) • Maladies auto-immunes • Maladies auto-inflammatoires (Anti IL1, Anti IL6…)
Conséquences : 1. Réponses cliniques : Rémissions ou Guérisons de maladies intraitables par le passé ou difficiles à traiter antérieurement 2. Déficits Immunitaires Secondaires 3. Immunisation
Cibles restreintes (svt Système Immunitaire)
HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 1
Anticorps Monoclonaux & effets indésirables Tysabri®, natalizumab, anti-VLA-4 Vectibix®, panitumumab, anti-erbB1 (EGF-R)
MabThéra®, rituximab, anti-CD20 Remicade®, infliximab, anti-TNF-α Herceptin®, trastuzumab, anti-erbB2 Simulect®, basiliximab, anti-CD25 Zénapax ®, daclizumab, anti-CD25 MabCampath®, alemtuzumab, anti-CD52 Erbitux®, cétuximab, anti-erbB1 (EGF-R) Humira®, adalimumab, anti-TNF-α Raptiva®, éfalizumab, anti-LFA-1
Synagis®, palivizumab, anti-protéine F du VRS Xolair®, omalizumab, anti-IgE Avastin®, bévacizumab, anti-VEGF Soliris®, éculizumab, anti-C5
RéoPro®, abciximab, anti-gpIIbIIIa Lucentis®, ranibizumab, anti-VEGF
Effets attendus
Effets inattendus / imprévisibles
Immunosuppression Cytopénie
Hypersensibilité Selon cibles
Pharmacovigilance / post Marketing
HYPERSENSIBILITÉ ?
Hypersensibilité
(HS=Hypersensibilité)
Réaction inappropriée, inadaptée vis-à-vis d’une substance
CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES:
- LA PLACE DE L’HS?
Type C
réaction
dépendante de
la dose &
dépendante du
temps
Type D
réaction
intervenant
après plusieurs
années de TTT
Adverse Drug Reactions
Type A
réaction
prévisible &
dépendante de
la dose
Type B
réaction
imprévisible &
non dépendante
de la dose
Type E :
Type F :
Edwards, Lancet 2000
Type γ
Immune or
cytokine
imbalance
syndrome
Type δ
Cross-
reactivity
Adverse Drug Reactions ��� to Biological agents
Type α
Cytokine release
syndrome
Type β
Hypersensitivity
reactions Type ε
Non
immunological
adverse effects
Imm Suppression
Autoinflammatory disorders
autoimmunity
Pichler, Allergy 2006
Type C
réaction
dépendante de
la dose &
dépendante du
temps
Type D
réaction
intervenant
après plusieurs
années de TTT
Adverse Drug Reactions
Type A
réaction
prévisible &
dépendante de
la dose
Type B
réaction
imprévisible &
non dépendante
de la dose
Type E :
Type F :
Edwards, Lancet 2000
CLASSIFICATION DES HYPERSENSIBILITES
HYPERSENSIBILITE
Type B :
Réaction imprévisible & non dose dépendante���
≠ HYPERIMMUNISATION
HYPERIMM. NON SYMPTOMATIQUE
Type B :
Réaction imprévisible & non dose dépendante���
HYPERSENSITIVITY Non Allergic
Hypersensitivity NAHS
Mechanism* that is NOT linked to to an adaptative recognition by
the immune system (IS)
Allergic Hypersensitivity
AHS
Mechanism* that is linked to an adaptative recognition by the
immune system (IS)
* Initial Mechanism
HYPERSENSITIVITY Non Allergic
Hypersensitivity NAHS
Mechanism that is NOT linked to an adaptative recognition
by the immune system
Allergic Hypersensitivity
AHS Mechanism that is linked to an adaptative
recognition by the immune system
Adaptative IS receptors : BCR or TCR
HYPERSENSITIVITY Non Allergic Hypersensitivity
NAHS
Mechanism that is NOT linked to an adaptative recognition by the immune system
Allergic Hypersensitivity AHS
Mechanism that is linked to an adaptative recognition by the immune system
Adaptative IS receptors :
BCR or TCR :
IgE T lymphocytes
IgG, IgM Histamine
Bradykinine
PG, LCT
Cytokines (CRS)
Histamine
PG, LCT
Cytokines (CRS)
BCR or TCR
Cytokine release syndrome ?
Cytokine Release syndrome
Mythe
CRS – 1 h après perfusion
– Possiblement grave
– Faible sauf dans les hémopathies
– Rare
Ou Réalité !
HS – Possible 1h après
perfusion – Possiblement grave
– Rare
– Fréquent
Apparition
Sévérité
Fréquence
Bronchospasme
D’après P. Solal-Celigny (Daguet, Watier. Mabs. 2011(3:5)417-421.)
HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 2
Hypersensitivity and monoclonal antibodies
Non Allergic Hypersensitivity
NAHS
Allergic Hypersensitivity AHS
Imprévisible*
Symptômes proches ++
Risque ≠
Conséquences ≠
Cytokine release syndrome ?
Hypersensitivity and monoclonal antibodies
Non Allergic Hypersensitivity
NAHS o Dès les premières perfusions
o Fréquentes ++ (CRS dans les hémopathies?)
o Conduisent à un aménagement de TTT
Allergic Hypersensitivity AHS
o Après plusieurs contacts immunisation nécessaire ++
o Rares
o MAIS!!! : Sans contact préalable (dès les 1ères perfusions) Réactions croisées (Ex cétuximab©)*
Imprévisible*
Symptômes proches ++
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab
• Ac monoclonanal anti EGFR – Néo ORL / Colorectal
• Apparition d’anaphylaxie dés la première perfusion – 7 Décès rapportés en Fr en
2011 …
• Chung CH, N Engl J Med, 2008
– Découverte IgE anti-cétuximab
– Spécificité : Gal α3Gal
Structure schématique du cétuximab
Structure Gal α3Gal
Structure du cétuximab
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab
• Présence d’IgE anti-cétuximab
– Avant perfusion chez certains patients traités
– Mais aussi dans population contrôle du Tennessee ??
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab Corrélation entre morsures de
tiques et IgE anti-α3Gal
Commins S. J Allergy Clin Immunol. 2011
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab
• IgE anti-α3Gal
– Viande rouge • Anaphylaxies retardées
– Chat • Urticaire de contact à la
salive de chat (Cat IgA contain galαGal domain)
Commins S. Curr Allergy Asthma Rep. 2013
>>> Bonne Se et Spe (>90%) *
>>> Bonne Se (100%) VPN (100%) et Spe (91%)
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab Mais pour le moment la plupart des explorations ont été faites après les chocs!!! Ou à posteriori sur des prélèvements de sérum faits de façon prospectifs.
• Explorations
– TC en Prick et IDR • Cetuximab
– 5, 50, 500 µg/ml *
– IgE • CAP « Maison » (Tours) • CAP ThermoFischer
– IgE anti-αgal
* D’après A. Moneret-Vautrin (Daguet, Watier. Mabs. 2011(3:5)417-421.)
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab
• Recommandations?
– Pas d’information sur la possibilité ou la nécessité de réaliser des dosages d’IgE ou des TC avant de débuter le cétuximab dans le vidal !!!
– Pas ou peu de communication du laboratoire produisant le cétuximab sur le sujet
– Pour le moment peu d’interactions entre Oncologues et Allergologues
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab anaphylaxie
o Anti-Erb B1 cétuximab
• IgE : 3-9% • IgE anti-α3Gal (100%)
• TC en Prick et IDR
• Non IgE = 15 à 20%
Dés la première perfusion, mais pourtant
allergie vraie !
Hypersensibilité allergique sans contact préalable
cétuximab
• Alternatives :
– Cancer colo-rectal : • panitumumab • bévacizumab • aflibercept
– ORL : • aucune
HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 3
anaphylaxie
o Anti-TNF INFLIXIMAB
Chimérique
Hypersensibilité allergique : Biologie?
Cytokine Release
Sd ?
Anaphylaxie
o Anti-CD20 RITUXIMAB
Chimérique
Hypersensibilité allergique? : Biologie?
o Dès premières perfusions (77%) • Lyses LB anormaux (lymphomes) ?
o Autres perfusions o 2ème = 30%
o Pas de mécanisme IgE ??
Cytokine Release Sd ++
• Apport majeur de ces nouvelles thérapeutiques, mais, des effets indésirables imprévisibles notamment les HS
• Mécanismes des HS ? » NAHS (CRS?) » AHS
⇒ Il faut donc : – Explorer les Hypersensibilités aux médicaments biologiques pour établir le
mécanisme initiateur en cause (AHS vs. NAHS) : • Tests cutanés (PT / IDR / EpiPatch tests…) • Dosage d’IgE : seul les IgE anti-cétuximab (alphaGal) existent
– Réintroduire le TTT en pesant la balance bénéfice / risque si arguments pour NAHS
– Discuter une accoutumance (sauf pour le cétuximab) en cas d’AHS – Mettre en place une stratégie de dépistage commune avec les
oncologues médicaux pour le cétuximab établis sur des études +++
• ROLE MAJEUR DE LA PHARMACOVIGILANCE (Avis & déclaration)
Merci de votre attention