Pharmacologie des médicaments anticancéreux

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Institut de Formation en Soins Infirmiers – 3ème AnnéeAnnée universitaire 2014 - 2015

Pharmacologie desmédicaments anticancéreux

Dominique CHARLÉTYPharmacien

CHU Grenoble

DédifférenciationCellulaire

Dérégulation de croissance

Division cellulaireillimitée

Angiogénèse

Perte d’inductiond’apoptose

Invasion etMétastases

L’oncogénèse est une cascade d’évènements qui passe au moins par six étapes, la séquence des évènements étant

variable.

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Spécificités du traitement anticancéreux

Le traitement du cancer :– la chirurgie (exérèse masse tumorale)

– la radiothérapie (destruction locorégionale des C à X rapide)

– les médicaments :• Cytostatiques (destruction cellules en division)• Thérapies ciblées :

– inhibition spécifique d’1 processus impliqué dans la croissance tumorale (Ac monoclonaux, inhibiteurs tyrosines kinases)

– traitement « anti-hormones » inhibition de croissance et de survie des C hormono-dépendantes

• Immunothérapie (interférons, interleukines, vaccins)

Stratégie thérapeutique• Décision thérapeutique :

évaluation risque encouru par le patient/croissance tumorale :- tumeur :

type tumeur car chimio - sensibilité différente selon spécificité tumeur (sein, côlon, testicule, poumon…)

envahissement tumoral : taille, nombre ganglions envahis, sites métastatiques (classification TNM, ex : T2N0M0, sein = tumeur entre 2cm et 5cm; pas de ganglion envahi, pas de métastase)

« intensité » de multiplication des cellules tumorales (grade SBR1,2,3 sein ou UPA et Pai1) - F risques associés tel que l’ âge

état clinique patient : stade OMS, fonction rénale, fonction hépatique, pathologies associées …qui peut limiter le choix thérapeutique

- Patient peut intervenir dans choix.

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Stratégie thérapeutique

Traitement tumeur solide /• adjuvant : tumeur localisée; tt en complément

exérèse pour diminuer risque de rechute (6 cures chimiothérapie puis surveillance)

• néo adjuvant : tumeur localisée mais de grosse taille; même chimiothérapie qu’en situation adjuvante mais débutée avant chirurgie

• métastatique : tumeur disséminée à d’autres organes . Traitement de 1ère ligne métastatique, 2nde

ligne métastatique…...changement de ligne de traitement si inefficacité, intolérance ou apparition de résistance


Tumeurs hématologiques (type tumeur, étendue ou agressivité) :

- lymphome, choix traitement fonction type lymphome, bilan d’extension et facteurs de risque (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…)

- myélome (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…)- leucémie type de la lignée hématopoïétique

(lymphoïde, myéloïde…) ainsi que la forme aiguë ou chronique de la maladie

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• Particularité tt leucémie aigue : • Tt induction : 1ère cure standard avec

médicaments à doses élevées (préphase possible de traitement par corticoides pendant 7 jours selon type de leucémie)

• Tt réinduction : si efficacité induction suffisante, même médicaments à dose moindre. Sinon, 2nde induction avec autres drogues.

• Tt consolidation

• Tt entretien

Médicaments cytostatiques : mode d ’action

• Ils diminuent la multiplication cellulaire :– inhibition biosynthèse ADN (antimétaboliques)

– introduction dans une chaîne de l ’ADN (alkylants)

– s ’intercale entre les deux chaînes de l ’ADN (intercalants)

– inhibition de la formation du fuseau

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Schéma de l’action d’un antimétabolite qui prend la place de la base normale dans la

synthèse de l’ADN (fluoro-uracile, méthotrexate, fludarabine, aracytine, gemcitabine..))

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Schématisation de l’action desmédicaments alkylants

(endoxan, holoxan, platine, muphoran, déticène, témodal,alkéran..)

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Schématisation de l’action d’un agent intercalant (blocage du désenroulement par les topoisomérases donc de la

transcription de l’ADN

(anthracyclines antitopoisomérases II, campto et hycamtin antitopoisomérasesI, étoposide)

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Schématisation de l’action despoisons du fuseau

(vincristine, velbé, navelbine)

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Spécificités du traitement cytostatique

• Association de plusieurs médicaments cytostatiques (protocole de chimiothérapie) : augmentation efficacité et diminution apparition résistance (toxicités augmentées)

• Choix de ces médicaments :– Actifs sur la tumeur à traiter

– Mécanismes action différents

– Pas de toxicité spécifique commune sur organe vital (ex: toxicité rénale commune au cisplatine et au méthotrexate contre indique leur association)

Spécificités du traitementcytostatiques

• TT à marge thérapeutique étroite car pas de spécificité d’action sur la cellule cancéreuse (action sur toute cellule en phase de multiplication)

• Prescription fonction de la surface corporelle (fonction poids et taille du patient)

• Notion de cure de chimiothérapie : traitement de 1 à 5 jours puis phase de repos avant une nouvelle administration 2, 3 ou 4 semaines Cette période de repos permet aux cellules normales de « récupérer de la toxicité cytostatiques »

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Cancer du sein

• Protocole « TAC », 1 cure = 1 jour• J1

– Taxotère° (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau)

– adriamycine (doxorubicine°), 50mg/m2 (intercalant)

– Endoxan° (cyclophosphamide), 500mg/m2 (alkylant)

• Fréquence : toutes les 3 semaines, 6cures(J1=21)

• Intercure permet récupération cellules normales

Thérapies ciblées

• Progrès thérapeutique important (inhibition spécifique d’1 processus nécessaire à la croissance de la cellule tumorale):

Médicament à action extra cellulaire :l ’Ac est dirigé contre un récepteur membranaire qui est présent sur la cellule tumorale (voie injectable) : herceptin°, avastin°, erbitux°, mabthera°, mabcapath°. Spécificité cellule tumorale plus ou moins importante selon médicament

Médicament à action intra cellulaires inhibe transmission du signal de prolifération cellulaire par inhibition enzymatiques) : multikinases (voie orale) : tarceva°(pneumo), sutent°, nexavar°(rein), tyverb°(sein), glivec°, tasigna°,sprycel (leucémie myeloïde chronique).

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17Chen SJ, Cohen RB & Meropol NJ. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-More than skin deep. J Clin Oncol2005, 23 :

RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUESRécepteurs membranaires, voies de signalisation et impact sur la physiologie cellulaire

Thérapies ciblées : AC

-Herceptin° : traitement du K du sein métastatique et adjuvant. Ac dirigé conte Ag Her2Neu,

présent chez environ 15% patientes avec cancer du sein; spécifique tumeur (présence Ag ou non sur la tumeur évaluée par médecin anapath.). Augmentation survie importante des patientes.

Her2Neu : Ag retrouvé sur d’autres tumeurs comme estomac (AMM récente), tumeurs voie biliaire..

-Erbitux° : cancer colo rectal et ORL en situation métastatique . Ac dirigé contre Ag anti- Egfr, facteur de croissance épidermique; rôle important dans multiplication tissulaire (pas spécifique tumeur, retrouvé sur cellules épithéliales normales)

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Thérapies ciblées, action membrane

cellule : AC, voie IV– Avastin°, Ac dirigé contre Ag Vegf

retrouvé sur cellules vaisseaux, cancer colo rectal, sein, ovaire, rein, bronchique en situation avancée ou métastatique .

Effet anti-angiogénique (pas spécifique d’une tumeur cancéreuse donc certainement autres indications à l’avenir mais à justifier par études cliniques)

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AC monoclonaux

– Mabthera° : traitement de certains lymphomes non hodgkiniens; Ac dirigé contre Ag CD 20, présent sur lymphocytes dans certains lymphomes. Augmentation survie importante des patients atteints de lymphome traités par Mabthera°

– MabCampath° : leucémie lymphoïde chronique, Ac dirigé contre Ag anti CD 52

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Thérapies ciblées intra cellulairesvoie orale

• Multikinases : sutent° (rein), nexavar°(rein), Tarceva°(poumon),

• Tyverb (sein)

• Glivec°, tasigna°, sprycel°

• Association fréquente cytostatiques et thérapies ciblées

Cancer du sein : association cyto et thérapie ciblée

• Protocole Herceptin° Taxol°, 1cure=1jour

• Si récepteurs Herceptin° +++ :– J1: Herceptin°, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de la

1ère cure seulement

– J1 Taxol°, 175mg/m2

– Fréquence : toutes les 3 semaines (J1=J21)

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Médicaments oraux

• Développement de plus en plus important de formes orales, tt ambulatoire mais toxicités identiques formes injectables– Thérapies ciblées:

• Nexavar°, sutent° (rein)• Tarceva° (poumon)• Tyverb° (sein)• Glivec°, Tasigna°, Sprycel°..(Leucémie myéloïde chronique)

– Cytostatiques : • Methotrexate°, purinéthol°…(hématologie)• Navelbine° (sein, poumon)• Xeloda° (colon)• Témodal (tumeurs cérébrales)


Traitement évalué régulièrement pour un patient donné : avant chaque cure, évaluation clinique : efficacité, tolérance (+biologie) Permet au médecin de donner ou pas « feu vert » ou « ok chimio » pour débuter la cure.

En situation métastatique contrôle tous les 3 mois de l’efficacité traitement par imagerie (avant si détection évolution clinique)

• Traitement modifié si efficacité insuffisante ou intolérance importante

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• Environ 40 médicaments cytostatiques et thérapies ciblées différents

• Nombreuses associations possibles• Médicament testé en monothérapie puis

études cliniques chez patients pour choix « meilleure association ». Evolution constante des protocoles en fonction des résultats des études cliniques.

• Sein métastatique dizaine de protocoles « efficaces»

Traitements hormonaux (particularité sein et prostate)

• Traitement des cancers hormono-dépendants (hormones = facteurs de croissance tumeur). Possibilité de les associer aux cytostatiques ou thérapies ciblées :

– prostate (métastatique) :

• anti androgènes : casodex°, androcur°,eulexine°,anandron°…(voie orale en continue)

• Analogues de la GRH : décapeptyl°, Enantone°, Zoladex°…(administration sous cutanée, existence forme prolongée)

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Traitements hormonaux

- sein (adjuvant et métastatique) si récepteurs hormonaux présents sur tumeur, tt débuté habituellement après la chirurgie et la radiothérapie :

- Traitement adjuvant de 5 ans pour patiente pour lequel risque intermédiaire ou élevé de rechute

- Traitement situation métastatique prescrit tant qu’efficace et correctement toléré)

Antioestrogènes et antiaromatases

Traitements hormonaux

- tamoxifène : antioestrogène qui bloque récepteurs aux oestrogènes, traitement continu par voie orale, femme ménopausée :Tamofène°, Tamoxifène Nolvadex°, Kessar°, Oncotam°..

- antiaromatases : femme ménopausée, diminue production oestrogènes par tissus périphériques traitement continu par voie orale :arimidex°1mg/jour, aromasine1cp25mg/jour, femara°2,5mg/jour)

- Observance insuffisante des patientes (prise poids, bouffées chaleur, douleurs osteo articulaires..)

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Autres traitements du cancer(action sur système immunitaire, peu utilisés)

• Les interférons (Roféron°, Introna°, Viraféron°) : mélanome, myélome, leucémies, lymphomes : augmenteraient activité cytotoxique des lymphocytes et phagocytaire des macrophages.

• L ’interleukine 2 (Proleukin) : cancer du rein (mélanome) : immunostimulation?

Tumeurs hématopoiétiques

• Particularité des injections intratéchales: action in situ sur les cellules neuro-méningées (méthotrexate = ledertrexate dose 15mg chez adulte et ou aracytine : dose 20mg (enfant) à 40mg chez l’adulte+injection corticoide intratéchale)

• Voie intratéchale : médicament sans conservateur (ne pas prendre solvant donné avec flacons aracytine). Administration par le médecin

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• Traitement selon des référentiels :

– nationaux par molécule (institut du cancer) . Ces référentiels sont établis à partir d’études cliniques validées. Réactualisés annuellement.

AVASTIN® - BEVACIZUMAB • Nom commercial AVASTIN • Dénomination commune internationale BEVACIZUMAB • Laboratoire exploitant ou titulaire de l’AMM ROCHE • Présentation 25 mg/ml, fl 4 ml et 16 ml • Date de publication Juin 2011 AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM) • Le 14 avril 2011, le Comité des Médicaments à Usage Humain a adopté une opinion positive

recommandant l’extension d’indication d’Avastin®, dans l’indication suivante : • « Avastin® en association à la capécitabine est indiqué en 1ère ligne de traitement des patients

atteints de cancer du sein métastatique pour lesquels un traitement avec d’autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines n’est pas considéré comme approprié. » (libellé français définitif en cours de validation).

• Le Résumé des Caractéristiques du Produit est en cours de révision. Il convient de se conférer à la rubrique 4.1 « Indications Thérapeutiques » sur le site de l’Agence Européenne du Médicament.

AVASTIN® en association au paclitaxel est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique.

SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT) Sans objet.

SITUATIONS NON ACCEPTABLES Cancers du sein métastatiques, en monothérapie «d’emblée».

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Référentiels régionaux

– régionaux :

• par protocoles en fonction pathologie et degré d’envahissement tumoral (preuves scientifiques)

• Référentiels de pratiques professionnelles (arbre décisionnel), en fonction pathologie, degré d’envahissement tumoral et facteurs de risques de rechute associés (âge, présence de récepteurs aux oestrogènes et de Her2 pour sein…)

Référentiel régional par protocoles(liste de protocoles/sein 2011)

• - BEVACIZUMAB-DOCETAXEL

Métastatique 1ère ligne

• - BEVACIZUMAB monothérapie

Métastatique 1ère ligne (poursuite du

traitement jusqu’à progression, après

association bévacizumab-docétaxel)

Bévacizumab capécitabine 1ère ligne métastatique

(si paclitaxel ou anthracyclines non approptiés)

• - GEMCITABINE-DOCETAXEL

Métastatique

• - EPIRUBICINE-DOCETAXEL


• - MYOCET® (doxorubicine encapsulée

dans des liposomes) monothérapie


• - TRASTUZUMAB-VINORELBINE injectable

Métastatique (avec surexpression

HER2)

• - TRASTUZUMAB-VINORELBINE orale

Métastatique (avec surexpression

HER2)

• - TRASTUZUMAB-PACLITAXELCARBOPLATINE

Métastatique 1ère ligne (avec

surexpression HER2)

• - GEMCITABINE monothérapie………

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Tumeur < 3 cm ?

limites de résection in sano*?

sentinelle négatif**?

nonoui

Sein : Nodule palpable et opérable d’embléeet micro biopsie positive

Traitement locorégional des tumeurs 3 cm

page 3

Recommandation Tumorectomie ou mastectomie si souhait de la patiente

• Précédée du ganglion sentinelle- si tumeur 2 cm - et N0 clinique

• Si technique ganglion sentinelle non maitrisée ou souhait patiente : curage axillaire.

Option : Ganglion sentinelle entre 2 et 3 cm

Discussion en RCP* 2ème Tumorectomie ou Mastectomie si ré-excisionimpossible ou si résultat esthétique non-satisfaisant.** curage axillaire si sentinelle positif

oui non

Traitements adjuvants

pages 4, 5, 8, 9, 10Indications de radiothérapie

pages 6, 7

sss

Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+ ou N-

Statut ganglionnaire ?

Age?

< 35 ans 35 ans et < 70 ans

70 ans

RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50

RH+ ?

oui non

RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50- si T > 2 cm et SBR 2 ou 3- si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires

RecommandationChimiothérapie adjuvante6 FAC 50

Tumeur surexprimant HER2+* ?

OuiDiscussion en RCPTrastuzumab + chimiothérapie adjuvante

Tumeur ne surexprimant pas HER2+

Tumeur N+ Page 5

Discussion en RCP

oui non

Tumeurs N-Pas d’indication de chimiothérapiePour les T < 1 cm et SBR1Quelque soit l’âge.

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Cancer du sein limité- traitement adjuvantHormonothérapie

RE et/ou RP +?*

oui non

Recommandation: hormonothérapie pdt 5 ans

- Anastrozole ou Létrozole- Tamoxifene si intolérance ou contre

indication

patiente ménopausée* *?

ouii

non

Surveillance

Cancer du sein limité –traitement adjuvant -Hormonothérapie –

patiente non ménopausée Page 9

Hormonothérapie de la femme ménopausée

GRAAL 2005 (LAL)

• Traitement d’induction, 1ère partie:• J1 à J3: cerubidine° 50mg/m2, IV 15mn• J1 et J8 :vincristine 2mg dose totale perfusion

5mn à 15 mn• J1 endoxan°(cyclophosphamide) : 750mg/m2,

perfusion 3h• J8, J10, J12 : asparaginase 6000UI/m2,

perfusion 30mn• J1 et J8 : methotrexate 15mg IT, aracytine 40mg

IT, dépomédrol° 40mg IT

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GRALL 2005

• Traitement d’induction,phase 2, seulement si à J8 hémogramme montre un taux <1G/l de blastes (tumeur chimiosensible)

• J15 et J16 : cérubidine°: 30mg/m2• J15 et J22:vincristine 2mg dose totale• J15 :endoxan° 750mg/m2• J20, J22, J24, J26,J28 : asparaginase 6000UI/m2• Même modalités administration phase 1

• Si blastes >1G/l : cure de rattrapage avec autres médicaments (Zavedos° et aracytine°); autre successions de protocoles de chimiothérapie

GRALL 2005

• Puis pour les patients chimiosensibles, 3 cures de consolidation de chimiothérapie IV (autre protocole) suivi de 24 mois de traitement d’entretien par voie orale : purinéthol 60mg/m2 tous les jours et methotrexate 25mg/m2 1 fois par semaine.

• 1ère année : on y ajoute une injection de vincristine 2 mg dose totale IV toutes les 4 semaines

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Cancer du côlon, traitement adjuvant

• Protocole « LV5FU2 »simplifié J1 : • J1

– Elvorine : 200mg/m2 (ou J1 et J2 : 100mg/m2)

• J1 et J2 : – Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD– Fluorouracile : 1500mg/m2/jour en perfusion continue

sur 48 heures

• Fréquence : toutes les 2 semaines, 6mois• Eventuellement protocole FolFox (facteurs

déterminants un risque de rechute élevé)

Cancer du côlon, traitement métastatique

• Protocole « FolFox » ou « FolFiri »• J1 :• Eloxatine° 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto

180mg/m2 (schéma FolFiri)• Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD• Elvorine : 200mg/m2• J1 et J2 : Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en

perfusion continue• Fréquence : toutes les 2 semaines

• +/-avastin 1ère ligne métastatique• +/-erbitux 1èreou 2nde ligne métastatique

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Cancer bronchopulmonaire

• Protocole Cisplatine Gemzar :

• H0 :Hydratation polyionique G5% 1000ml(2heures)

+ Gemzar 1000mg/m2 (30mn)

• H0 : Zophren 8mg (15mn)

• H1,5heure : Cisplatine 100mg/m2 (1h)

• H4 heures : polyionique G5% 1000ml (3heures)

Si diurèse inf.400ml, Lasilix 20mg IVD


• Contrat bon usage du médicament (arrêté août 2005) qui nous impose certaines règles :– informatisation circuit du médicament

(saisie protocoles de traitement par binôme médecin + pharmacien)

– respect référentiels en cancéro; hémato; si cas non standard, discussion en concertation pluridisciplinaire avec avis écrit (précise argumentations clinique et bibliographique)

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– traçabilité de la prescription à l’administration des médicaments anticancéreux = sécurisation de l’administration; de plus cette traçabilité est nécessaire au remboursement des médicaments onéreux c’est-à-dire en sus des GHS (nombreux protocoles cancéro. 2000 à 5000 euros/cure).

-préparation des médicaments cytostatiques par du personnel spécialisé sous matériel de protection sous responsabilité d’un pharmacien. Cytostatiques « potentiellement toxiques » pour le manipulateur. Circuit spécifique déchets.

Toxicités communes aux médicaments cytostatiques

• =toxicité sur les cellules normales à multiplication rapide

• MYELOTOXICITE : toxicité dose dépendante, cumulative et réversible (surveiller par NFS)Neutropénie : peut avoir pour conséquence l ’apparition d ’un problème infectieux (fièvre)

Thrombopénie : entraîne un risque hémorragique

Anémie : fatigue, tachychardie, dyspnée…

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Myélotoxicité

• Correction :– par transfusion si toxicité importante (effet

rapide mais risques liés à la transfusion)

– administration de facteurs de croissance cellulaire, en curatif ou mieux en préventif (systématique si protocole très neutropéniant):

• Facteurs de croissance des PN : Granocyte°ou Neupogen° (1injection /jr pendant 5 à 10 jours à débuter le lendemain cure chimio), ou Neulasta°(1seule injection par cure le lendemain cure chimio)

Traitements adjuvants à la chimiothérapie

• Facteurs de croissance des globules rouges érythropoiétine ou EPO : Eprex°, Néorecormon° (1 à 3 administrations SC pour 1 dose 450ug par semaine) ou Aranesp° (1 administration SC post cure)

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• LE SYSTEME PILO-FORMATEUR

• L ’alopécie, obstacle psychologique possible à l ’acceptation du traitement; fréquente et fonction du médicament

• Prévention +/- possible par le port du casque réfrigérant

• Penser dès le début du traitement à l ’achat d ’une perruque si traitement très alopéciant(anthracyclines, taxanes, navelbine)


TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE

• Nausées, vomissements : fonction des médicaments et du patientSouvent nécessité de prescrire un traitement antiémétique (prévention) et si besoin un traitement anxiolytique.

• Mucites, stomatites: accentuées par la radiothérapie et l ’immunodépression.Remise en état de la dentition, utilisation de bain de bouche

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• Traitements antiémétiques; choisit en fonction des médicaments prescrits et du patient – primpéran°

– zophren°ou ondansetron°, kytril°, navoban°, anzemet°…(action périphérique)

– emend° (action centrale)

– + corticoide (mode action non connu)

– éventuellement anxiolytique (xanax° ou lexomil°, voir Largactil°)


• TOXICITE SUR OVOCYTES ET SPERMATOZOIDES

• La stérilité est fréquente; elle peut être irréversible.

• Penser au prélèvement de sperme chez l ’homme jeune, de tissu ovarien chez la femme jeune.

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Toxicités communes des médicaments cytostatiques

• EXTRAVASATION

• Mesure pour éviter une extravasation : vérifier le retour sanguin avant l ’administration

• Signes d ’une extravasation : brûlure, picotement, douleur au point d ’injection, voire induration, œdème; absence de retour sanguin

Extravasation

• Que faire : arrêt perfusion dès suspiscion extravasation et prévenir médecin. Toxicité plus ou moins importante selon mdct et temps contact

• Délimiter la zone extravasée.

• Si le médicament extravasé présente une toxicité locale importante, il paraît judicieux de retirer la chambre implantable, et de nettoyer la zone contaminée (chirurgien).

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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique

• Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine…) : risque d ’IC.

• Contrôle electrocardiogramme à chaque cure et FEV tous les 3 mois

• Existence d ’une dose maximale cumulée pour chaque anthracycline (550mg/m2 doxorubicine, 900mg/m2 pour épirubicine…)

• Cardioxane° (antidote de cette toxicité,indiqué dans le cancer du sein métastatique chez les patientes ayant déjà reçues une dose précisée de doxorubicine ou d’épirubicine) : à administrer avant anthracyclines


• Toxicité neurologique(Vincristine°=Oncovin°,Eloxatine°, Taxol°, Cisplatine°)

• Risque de convulsions avec Vincristine°= Oncovin° : dose maximale 2 mg par injection 1 fois par semaine.

• Neuropathies périphériques surtout; problèmes centraux possibles.

• Surdité pour le cisplatine

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• Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate = ledertrexate). Dose maximale de Cisplatine 120mg/m2 toutes les 3 semaines

• Prévenue par une hyperhydratation; surveillance de la fonction rénale par le dosage de la créatinine


• Toxicité vésicale (Endoxan°, Holoxan°) : cystite hémorragique

• Evitée par l ’administration concomitante d ’un antidote, l ’Uromitexan°.Systématique avec l ’Holoxan°, fonction de la posologie avec l ’Endoxan° (uromitexan administré avant le cytotoxique et revouvelé toutes les 4h)

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• Toxicité pulmonaire (Bléomycine) : risque de fibrose pulmonaire qui peut être irréversible.

• Dose totale cumulée maximale : 300mg.

• Risque fibrose pulmonaire si association Gemzar°/radiothérapie (délai minimum 4 semaines entre les 2)


• Risque carcinogène (Endoxan°, Alkéran°…) = risque plus élevé de faire un « second » cancer dans une population traitée par cytotoxiques pour son cancer que dans population normale

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Toxicité des Ac monoclonaux

• Réactions liés à la perfusion : allergie, intolérance, choc anaphylactique, frissons, fièvre, douleur thoracique, dyspnée, céphalées, douleur thoracique, oedèmes…(impuretés de fabrication)

• Arrêt perfusion. Appeler médecin. Matériel de réanimation immédiatement disponible et surveillance étroite lors 1ère administration.

• Reprise possible si disparition symptômes, augmentation progressive débit perfusion par le médecin.

Toxicité particulière des Ac monoclonaux

• Herceptin : toxicité cardiaque possible (FEVG tous les 3 mois)

• Avastin : hypertension artérielle, asthénie, nausées, diarrhée, hémorragies, thromboses artérielles

• Erbitux : acnée, peut être très importante (administration possible de doxycycline en prévention)

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– Folinate de calcium : acide folinique, Elvorine°

• Elvorine° (acide folinique IV) : pour augmenter la cytotoxicité du fluorouracile (stabilise complexe Fu Thymidilate synthétase)

• Acide folinique (lederfoline°, folinate de calciulm°, ..) voie orale ou IV pour corriger la toxicité d’administration IV de méthotrexate 24h après son administration; voie orale en prévention, associé à la vitamine B12 pour diminuer la toxicité du permetrexed (Alimta°)


• Corticoïdes :– en association aux antiémétiques, ils en

augmentent l ’efficacité

– activité anti-inflammatoire

– stimuler le patient : appétit, éveil…

– diminuer apparition intolérance à l’administration (paclitaxel, permetrexed)

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Traitements adjuvants à la chimiothérapie/biphosphonates

• Biphosphonates (diminuent résorption osseuse et ralentit développement lésions avec diminution risque fracture) :

– injectable, 1 administration toutes les 3 à 4 semaines : zometa°, bondronat°, (arédia°) : prévention apparition métastases osseuses ou complications osseuses sein, prostate, bronches, rein.

– Orales: lytos°, clastoban°

Traitements adjuvants à la chimiothérapie/biphosphonates

• Si métastases osseuses : diminuent douleurs, risque fractures, hypercalcémie.

• Choix traitement oral ou injectable??

• Attention : ostéonécrose mâchoire avec zometa° (associée chirurgie dentaire)

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Particularités patient âgé?

• Traitement anticancéreux de plus en plus fréquent chez la personne âgée

• Choix fonction état clinique et fonctions biologiques (fonction rénale surtout) associé à espérance vie si besoin

Particularités enfants

• Développement tumeur souvent rapide

• Chimiosensibilité différente que l’adulte (chimio sensibilité augmentée pour leucémies aigües lymphoides)

• Maturité métabolique pas toujours atteinte (nourisson)

• Choix traitement souvent différent adulte

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Cancers Fluoro-uracile Fluoro-uracileDigestifs Xeloda "fluoro-uracile"voie orale (inhibe la synthèse de l'ADN)

U F T Antimétabolique, antipyrimidiques

Tomudex raltitrexed Antimétabolique, antipyrimidiques

Campto Irinotécan Intercalants

(induit des coupures de l'ADN)

Eloxatine Oxaliplatine Alkylants

(modifie les liaisons covalentes de l'ADN)

Lésion intercaténaire

Avastin (colo rectal) Bevacizumab Ac anti Vegf, antiangiogène

Erbitux (colo-rectal) cetuximab Ac anti EGFR-1

Vectibix panitumumab AcAntiEgfr

Gemzar (pancréas) Gemcitabine Antimétabolites (antagonistes pyrimidiques)

Cancer du sein Les anthracyclines:Adriblastine,Doxorubicine Doxorubicine Intercalants (inhibiteurs de la topoisomérase;

Epirubicine FarmorubicineNovantrone Mitoxantrone

Endoxan Cyclophosphamide Alkylants (moutarde à l'azote)

Fluoro-Uracile

Xeloda capécitabine

Taxanes:Taxol, Paxène Paclitaxel poisons du fuseau

Taxotère Docétaxel (inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline)

Herceptin Trastuzumab Anticorps monocclonal anti Her neu

Avastin bevacizumab AC antiVegf, antiangiogène

Tyverb Lapatinib

Navelbine Vinorelbine Poison du fuseau (inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline)

Cancer de l'ovaireTaxol, Paxène paclitaxel

Paraplatine Carboplatine alkylant

Carboplatine

Endoxan cyclophosphamide

Hycamtin Topotécan Intercalants(inhibiteurs de la topoisomérase)

Yondelis Trabectidine

Caelyx Doxorubicine liposomiale remarque : pharmacocinétique différente de la doxorubicine

37

Mélanome Déticène Dacarbazine Alkylants

Muphoran Fotemustine Alkylants (nitrosourées)

Yervoy Ipilimumab Ac monoclonal

Zelboraf vémurafénib Inhibiteur protéine kinase

Introna,Roféron Interferons Immunostimulant et immunorégulateur

Tumeurs cérébral Muphoran

Vincristine,Oncovin Vincristine Poison du fuseau(inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline)

Temodal Temozolamide Akylant

Cancer du rein Sutent°, Nex avar, voie orale inhibiteurs multikinases

Affinitor° (voie orale) évérolimus inhibiteur mTor

Avastin° Anticorps anti VEGF, antiangiogène

Introna

Roferon

Torisel° Temsirolimus Inhibiteur protéine kinase (inhibiteur mTorr)

Proleukin Interleukine 2 immunorégulateur

Pneumologie Cisplatine, Praplatine Cisplatine, Carboplatine

Navelbine vinorelbine

Taxol, Paxène paclitaxelAlimta pemetrexed antimétabolite, antifolate

Taxotère docétaxel

Avastin° bevacizumab Ac antiVegf, antiangiogène

Etoposide,Vépéside Etoposide Intercalant (inhibiteurs de la topoisomérase II

Tarceva Inhibiteur tyrosine kinase

Cancer des testicuBléomycine Bléomycine Intercalant

Cisplatine

Etoposide,Vépéside étoposide

sarcome Holoxan ifosfamide

Doxorubicine = Adriblastine doxorubicine

Cosmegen Lyovac Dactinomycine ou Intercalant (inhibiteur de la topoisoménase II

actinomycine D

38

Hématologie Methotrexate,Ledertrexate Methotrexate Antimétabolite(antagoniste folique)

Aracytine Cytarabine Antimétabolite(antagoniste purique)

Vincristine, Oncovin vincristine

Doxorubicine Adriblatine doxorubicine

Holoxan Ifosfamide Alkylant (moutarde à l'azote)

Endoxan cyclophosphamide

Fludarabine Fludara Antimétabolite (antagoniste purique)

Zavedos (orale,injectable Idarubicine intercalants (anthracyclines)

Cérubidine Daunorubicine

Etoposide = Vepeside étoposide

Alkeran (orale, injectable) Melphalan Alkylant

Natulan (orale) Procarbazine Alkylant

Chloraminophène Chlorambucil Alkylant

Mabthera (lymphomes) Rituximab Anticorps monoclonal anti CD20

Mabcampath(LLC) Alemtuzumab Anticorps monoclonal anti CD52

Cerubidine daunorubicine

Myléran (voie orale) =Busulfex (voie IV) Busulfan Calkylant (Alkylant)

Hydrea (voie orale) Hydroxyurée ou Hydroxycarbamide Antimétabolite

Tasigna (voie orale) nilotinib inhibiteur de tyrosine kinase

Sprycel (voie orale) dasatinib inhibiteur de tyrosine kinase

Glivec (voie orale) imatinib inhibiteur tyrosine kinase

Institut de Formation en Soins Infirmiers – 3ème AnnéeAnnée universitaire 2014 - 2015

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Pharmacologie des médicaments anticancéreux

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