Médicaments et médias: comment prescrire

aujourd’hui ?

Sophie Gautier, Pharmacologie17 septembre 2013

Evaluation du médicament

En France

Evaluation du médicament en France : qui décide ?

L’express

Elle évalue le risque inhérent au médicament

Ha

Co A r

Pharmacovigilance : évaluation du risque médicamenteux

Notification spontanéeESSENTIELLE

Bénéfice(effet

thérapeutique recherché)

Risque(effet délétère

non souhaité)

Traitement par un médicament (substance active) =

interaction avec l’organisme

Balance bénéfice/risque

Evaluation du médicament en France (et ailleurs …)

Précisions sur le bénéfice

• De quel bénéfice s’agit-il ?

– Bénéfice symptomatique• Douleur• Rhume

– Bénéfice curatif (antibiotique, anticancéreux, …)

– Bénéfice préventif– Vaccin– Antihypertenseurs/AVC– Statines/cardio-vasculaire

• Sur quel critère est-il établi ? - Critère « dur »: clinique, morbi-mortalité, - Critère « intermédiaire » : diabète/HbA1c

– Une définition apparemment simple du risque :• « Danger, plus ou moins probable, auquel on est

exposé » (dictionnaire Robert)• Risque mesuré : absolu, attribuable [en excès],

relatif (RR ou OR)

– Mais des interprétations variées du risque :• Risque ‘réel’ : mesuré par les scientifiques, ne tient

pas compte du cas particulier• Risque ‘vécu’ : malade (inacceptable/grave)• Risque ‘perçu’ : public, médias, politiques

Précisions sur le risque

Difficulté de l’évaluation

Evaluation bénéfice/risqu

e d’un médicament

Pathologie Nature du

bénéficeSMR-ASMR

Chiffres de vente

Coût

Alternatives thérapeutique

s

Patients ciblés

Nature des effets

indésirables en cause

Facteurs de risque

maitrisables

Mésusage

Laboratoires Visite

médicale

Medias

Acceptabilité du risque

Médicaments et média: morceaux choisis

Médicaments et médias :

Utilité des médicaments…

et nature du risque!

Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)

- Agoniste «sélectif» des PPAR-gamma

- Commercialisation en 2002 en France (AMM - UE)

- Indication chez le diabétique en surpoids

- Vrai problème de nos sociétés occidentales

Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)

Suivi de pharmacovigilance Europe et USA:• Cas de cancers de la vessie

= alerte FDA en septembre 2010

Augmentation du nombre de cas notifiés de cancer sous ACTOS

Pas suffisant pour remettre en cause le bénéfice / risque Besoin de plus d’arguments

Etudes épidémiologiques

• Etude KPNC (base de données) : cohorte/10 ans (en cours)– Objectif : identifier les K incidents sur une cohorte de

diabétiques– 3ième analyse intermédiaire :

• Toutes utilisations de PIO confondues : pas d’association PIO/K de vessie (HR = 1.2 ; [IC95% 0.9-1.5])

• Cependant :– Ttt > 24 mois : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.0] (p < 0.01)– Ttt > 48 mois : HR = 1.7– Doses cumulées élevées : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.2]

• Etude cas-témoins nichée dans la cohorte KPNC– Toutes utilisations de PIO confondues : risque de K de vessie

• PIO : OR = 2.7 ; [IC95% 1.5-4.9]• Metformine : OR = 0.9 ; [IC95% 0.6-1.5]• SUSU : OR = 1.0 ; [IC95% 0.6-1.7]• Insuline : OR = 0.6 ; [IC95% 0.4-1.1]

– Utilisations longues et doses cumulées élevées de PIO également significativement associées au K de vessie

Etudes cliniques avec ACTOS• Essais contrôlés : hématuries microscopiques

(jusqu’à 45% dans certaines études ?)

• Etude épidémiologique PROactive : – Etude de morbi-mortalité : PIO vs placebo– Durée moyenne d’exposition : 34,5 mois– Diabétiques (type 2) :– N = 5238 (2605 PIO ; 2633 placebo)

Dans le groupe placebo, une tumeur benigne

Sans la tumeur bénigne (14 vs 5)

2 à p=0,03580,0358

différence significative avec RR= 2,8

Par ailleurs, données expérimentales

• Sécurité pré clinique :Sécurité pré clinique : - Toxicologie : incidence accrue d ’hyperplasie chez le rat (mâle + femelle) et de tumeur (mâle) de l’épithélium de la vessie (traitement jusqu’à 2 ans)- Mécanisme : formation et présence de calculs urinaires (crystalluria hypothesis) irritation, hyperplasie et réponse tumorigène - Pas de réponse tumorigène chez la souris, quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.

• Effets indésirables rénaux et urinaires (Effets indésirables rénaux et urinaires (essais cliniques)essais cliniques) - En association avec la metformine

- Hématurie (Fréquence > 1% et < 10%)

• Pharmacodynamie : Pharmacodynamie : - n’est pas une agoniste PPAR gamma mais un agoniste mixte PPAR alpha/gamma

M F

Fénofibrate 2000 Solvay Pharma 200 mg

Bézafibrate 1982 Actavis 600 mg

Gemfibrozil 1982 Pfizer 900 mg

Rosiglitazone 2000 GSK 4-8 mg

Pioglitazone X Calculs 2000 Takeda 15-45 mg

Farglitazar (GI262570)

2005 GSK

Muraglitazar (Pargluva)

X Calculs 2002 BMS 2,5-5 mg

Tésaglitazar* (AZ-242)

X X 2002 AstraZeneca 1 mg

Ragaglitazar* (DRF-2725)

X X 2002 Novonordisk ND

MK-767 (KRP-297)

X X 2003Kyorin

pharmaceuticals (Bayer/Merck)

ND

Navéglitazar* (LY519818)

X 2002 Lilly ND

Imiglitazar (TAK559)

2004 Takeda ND

Metaglidasen (MBX-102)

2006 Metabolex ND

Données AFSSAPS, Pr J.BELEGAUD, 23-01-2004 *Autres tumeursDonnées GSK , Janvier 2004, (1) Confidentiel

Date AMM / Date étude

clinique Rat

Cancer Urinaire / Vessie Dose Laboratoires

Hyperplasie (1)

Calculs / hyperplasie épithéliale failble incidence (1)

Traitement > 18 mois

Toxicologie des

agonistes PPAR

Glitazars

Conclusion de la pharmacovigilance sur ACTOS (mars 2011)

Plausibilité expérimentale d’effet carcinogène de la PIO (vésical) : Des résultats, chez l’homme, sur le risque de K de vessie avec la PIO

• Pouvant être discutés concernant l’étude clinique PROactive• Significatifs au niveau de deux études de

pharmacoépidémiologie, suggérant un effet cumulatif de la PIO et effet temps-dépendant

• Une notification spontanée certes « faible », d’interprétation délicate, mais croissante depuis l’alerte FDA

L’afssaps commande une autre étude épidémiologique (produit européen, risque difficile à gérer)

En prenant en compte l’absence de bénéfice de la PIO, la commission de PV souhaite que la commission d’AMM examine la proposition de suspension d’utilisation de la PIO en France.

• 1 491060 diabétiques• Age : 40-70 ans• Groupe exposé à la PIO : 155 535 patients• Groupe témoin non expose : 1 335 525 patients• Résultats :

– 175 cas incidents de K vessie chez les exposés vs 1841 chez les non exposés

– Augmentation du risque de 22%– Dose cumulée : dose > 28 g risque : + 75%– Durée d’exposition : durée > 24 mois risque : +

36%

Etude épidémiologique CNAM/PMSI (Etude de cohorte)

Confirme le risque : suspension en juin 2011 en FrancePas suivi par l’EUROPE

Revue Prescrire, juillet 2011

Ex : paracétamol / dextropropoxyphène (DIANTALVIC)

surdosages mortels nombreux en Angleterre et Suède :

retrait en 2005

pas de risque identifié en France, maintenu

arbitrage européen en 2009 : retrait en 2010

Marianne, juillet 2010

Le figaro, mars 2011

structure moléculaire dud-méthylphénidate

structure moléculaire de l'amphétamine

EI du méthylphénidate : amphétaminiques +++

Ex : Méthylphénidate (RITALINE)

• HAS/transparence : ASMR de niveau II (important) et

SMR important (TDHA)

• Mais des questions sont posées :

– Mésusage ?

– Chez l’enfant, quelles conséquences à long terme ?

– Mort subite (?) : étude américaine en cours

Le méthylphénidate en 2011

Le monde, 17/07/2013

Médicaments et médias:

Quand l’opinion publique s’y attarde

• Spécialité :- Ayant la même composition qualitative et

quantitative en PA qu’une forme de référence (princeps)

- Ayant la même forme pharmaceutique (galénique)

- Dont la bioéquivalence avec le princeps est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.

• Nom commercial d’un générique (nom de spécialité) :

– DCI du PA suivie du nom du Laboratoire– Nom de fantaisie suivi de Gé

Les génériques (Art.L601-6 du code de la santé publique)

Générique vs princeps

• Princeps : spécialité de référence ayant bénéficiée d ’une AMM complète

• Générique : spécialité ayant démontré par une étude de biodisponibilité sa bioéquivalence avec le princeps, étant admis qu’à une bioéquivalence correspond une équivalence clinique (possibilité de substitution)

Générique : dossier allégé• Dossier pharmaceutique• Dossier bibliographique• Etude(s) de bioéquivalence

Etudes de bioéquivalence

Princeps

Cp

t

Générique

Bioéquivalence retenue :

1. Profils cinétiques similaires

2. Écarts des paramètres : entre 80% et 125%

Cp

t

Volontaires sains

Différents types de génériques

Exemple allopurinol :

1. Princeps : ZYLORIC de GSK (comprimés, excipient : lactose)

2. Générique strictement identique : ALLOPURINOL Biogaran (filiale de GSK) même site et même chaine de fabrication

3. Génériques identiques : ALLOPURINOL Merck, RPG – comprimés, excipient : lactose

4. Génériques essentiellement similaires : ALLOPURINOL EG, ARROW, GNR, ZYDUS - comprimés, excipients ≠ (lactose, amidon de blé)

5. Génériques apparentés aux essentiellement similaires : ALLOPURINOL Bayer, Ratiopharm, MSD, TEVA, IVAX - capsules et excipients ≠ (huile d ’arachide, huile de soja, lécithine de soja et sorbitol)

Sécurité d’un générique

• Fonction de son conditionnement

PREVISCAN

LISINOPRIL EG 20 mg

Risque de confusion par similitude des formes pharm.

Message Afssaps du 08 mars 2010

• fonction de sa présentation

• fonction de son nom de spécialité ::– Contracné®, Curacné ® (isotrétinoïne, en

capsules)– Cutacnyl® (peroxyde de benzoyle, en gel)

• fonction du principe actif (de sa bioéquivalence)

– Profil cinétique similaire : Quid des Médicaments à marge thérapeutique étroite(antiépileptiques, antiarythmiques, colchicine, …) ?

– Ecarts des paramètres (-20%; +25%):• Spécification : aptitude d’un médicament à conserver ses

propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité

Ex la lévothyroxine

Lévothyrox® Lévothyroxine Biogaran®

Lévothyroxine Ratiopharm®

Dosages disponibles

Cp de 25 g à 200 g cp sécable

Cp de 25 g à 200 g cp sécable

Cp de 25 g à 200 g cp sécable

Date d’AMM

02/06/1980 (50 g) 08/02/1982 (100 g) 26/01/1988 (25, 75, 150 g) 09/02/1999 (125, 175, 150 g)

30/03/2009 19/10/2009

Date de commercialisation

06/11/2009 19/07/2010

Date d’inscription au répertoire des génériques

08/06/2010 (princeps)

08/06/2010 19/07/2010

Principe actif Lévothyroxine sodique Lévothyroxine sodique Lévothyroxine sodique

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, mannitol (E421)

Cellulose microcristalline, hydroxypropylméthyl cellulose, stéarate de magnésium, mannitol

Figure 2 : Evolution mensuelle du taux de notificationLevothyrox®

période du 06/11/2009 au 30/12/2011

0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000

1 200 000

1 400 000

1 600 000

nov-09

déc-09

janv-10

févr-10

mars-10

avr-10

mai-10

juin-10

juil-10 août-10

sept-10

oct-10

nov-10

déc-10

janv-11

févr-11

mars-11

avr-11

mai-11

juin-11

juil-11 août-11

sept-11

oct-11

nov-11

déc-11

Mo

is-t

rait

em

en

t

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

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Tau

x d

e n

oti

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on

/100000 m

ois

-tra

item

en

t

Figure 1 : Evolution mensuelle du taux de notificationLevothyroxine Biogaran

période du 06/11/2009 au 31/12/2011

0

100 000

200 000

300 000

400 000

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600 000

700 000

800 000

nov-09

déc-09

janv-10

févr-10

mars-10

avr-10 mai-10

juin-10

juil-10 août-10

sept-10

oct-10 nov-10

déc-10

janv-11

févr-11

mars-11

avr-11 mai-11

juin-11

juil-11 août-11

sept-11

oct-11 nov-11

déc-11

Mo

is-t

rait

em

en

t

0,0

1,0

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Ta

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00

0 m

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DDL + Mise en garde au niveau du répertoire des génériques

Taux de notif global 2011 : 0,45 pour 100 000 mois-ttt

Commercialisation

Incidence x 6 /Lévothyrox®

Déséquilibres thyroïdiens de nov 2009 à déc 2011

Lévothyroxine BIOGARAN®

Taux de notif global 2011 : 0,075 pour 100 000 mois-ttt

Lévothyrox® Merck

Explication évoquée (?)

• Spécifications exigées différentes• Lévothyrox®®

– Teneur en PA de 100 à 110% à la sortie des lots– Teneur en PA de 90 à 110% à péremption des lots

• Génériques :– Teneur en PA de 95 à 105% à la sortie des lots– Teneur en PA de 90 à 105% à péremption des lots

Δ possible de 15 à 20% pour un traitement substitutif

Spécifications de teneur resserrées à 95-105% pour toutes les spécialités de LT4

Conclusion : que penser des génériques ?

• Substitution à l’instauration du Ttt : pas de pb• Substitution en cours de Ttt :

– plus délicate– pour des MTs à marge thérapeutique étroite (AE)

• « Valse » des génériques : inacceptable• Pharmacovigilance difficile

– Notifications : rares• EIs souvent banals : fonctionnels à composante

psychologique fréquente• Baisses d’efficacité

– EIs graves des excipients possibles ?• Certains problèmes sont réels (sécabilité)

Mais en pratique les génériques posent peu de problèmes

Médicaments et médias

Quand cela prend l’allure d’un scandale sanitaire …

Exemple :Contraceptifs Oraux Combinés

Classes

Oestrogène Progestatif Spécialités (exemples) Nature du progestatif

1ère G(1961)

EE (35 µg) Noréthistérone TRIELLAAndrogénique

2ème G(1973)

EE (20, 30 ou 40 µg) Lévonorgestrel ADEPAL, MINIDRIL, TRINORDIOL

EE (50 µg) Norgestrel STEDIRIL

3ème G(1984)

EE (35 µg) Norgestimate Mét. lévonorgestrel(2ème G ?)

CILEST, TRICILEST*, TRIAFEMI*

EE (15, 20, 30, 40 µg) Gestodène CARLIN, EFEZIALHARMONET, MELODIA, MONEVA

EE (20, 30 µg) Désogestrel DESOBEL, VARNOLINE CONTINUMERCILON, VARNOLINE

Autres COC(2001)

EE (20, 30 µg) Drospirénone JASMINE, JASMINELLE, YAZAntiandrogénique

EE (30 µg) Chlormadinone BELARA

Oestradiol (1, 1.5, 2, 3 mg)

NomégestrolDiénogest

ZOELYQLAIRA

* Indication : contraception chez la femme ayant une acné

COC et coagulation sanguinePlausibilité biologique du risque TEV

Contraceptifs Oraux Combinés

Paramètres sanguins

Variations

Activité procoagulante

Facteurs de coagulation

I, II, VII, VIII et X (30-50%)

Facteurs d ’anticoagulation

- Antithrombine III- Protéine S- Protéine C activée- TFPI = Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (voie extrinsèque)

(30-40%)Résistance

acquise

Activation de la fibrinolyse

Up-regulation : PAI 1 (inhibiteur t-PA) . Fragments de Prothrombine 1.2 . D-dimères

Augmentation de la SHBG

Sex Hormone Binding Globulin : protéine de transport (foie) . Reflet du climat « oestrogénique » de l’association OP . Son augmentation est considérée comme un marqueur du risque TEV . [SHBG] sous désogestrel/acétate de cyprotérone/DSN > [SHBG] sous LNG

Risque TEV des COC

• Ethinyl Estradiol : « Procoagulant », clairement à risque TEV

• Progestatifs associés : quelle que soit leur génération– Non « procoagulants » sur les paramètres sanguins– Utilisés seuls : sans risque TEV– Androgénicité diminue l’ de la SHBG induite par

l’EE (limite donc le risque TEV)

Grossesse : de 6 à 10

BMJ, 2009; infographie Le Monde

La Croix, 10 janvier 2013

COC et risque TEV : Historique

• 1961 : COC de 1ère G (noréthistérone)• 1961, 62, 63 : 1er signaux du risque TEV, d’AVC ischémique, d’IDM• 1967 : 1er essai contrôlé positif sur le risque TEV• 1973 : 2ème G (norgestrel, lévonorgestrel)• 1984 : 3ème G (désogestrel, gestodène)• 1995 : 3 études risque TEV des 3èG x 2 / 2èG (« pill scare »)• 2001 - EMEA réévaluation du risque TEV des COC 3ème G

– Rapport B/R reste positif– Mais sur-risque à mentionner dans le RCP des produits

• 2002 : 1er laboratoire demande le remboursement de sa 3èG (« 4èG »?)

• 2002 – HAS : SMR important ; ASMR V échec des négociations prix• 2007 - HAS :

– Reste favorable au remboursement des 3èG– Précision : prescription en première intention COC de 1ère et 2ème G

• 2009 : négociations prix aboutissent remboursement (certaines 3èG)

• 2011 : DGS demande à la HAS la réévaluation des COC 3èG• 09/2012 – HAS : SMR insuffisant déremboursement 1 an plus tard• 12/2012 : plainte d’une patiente (AVC) précipitation du processus

Juillet 2013

TopACtuSanté, mars 2013

Blog TerraFemina, mars 2013

Médicaments et médias

Quand ca devient absurde

Le Parisien, juin 2013

20 minutes, juin 2013

JSSNews

Comment s’y retrouver pour faire ses choix thérapeutiques et informer correctement son patient ?

• Garder un regard critique sur les sources d ’information- visite médicale- internet/journaux/radio/TV- souvenirs des cours de Médecine- habitudes de prescription

• Trouver la bonne information au bon moment

Pourquoi ?

Quelles informations ?

• Privilégier l’information indépendante

• Générales (sur un médicament ou sur une classe)

• Ciblées : - prescriptions multiples (interactions) - choix thérapeutique/ recommandations- populations à risque (sujet âgé, grossesse, IR..- alternatives thérapeutiques

Le Figaro, Le Figaro, novembre 2010

Ex : les NACO

Pharmacorama, 13 février 2011

Ex : les NACO

Lequotidienpharma.com

Ex : les NACO

La tribune, novembre 2011

Ex : les NACO

Ex : les NACO

Bases de données

Thériaque

- Créé par le CNHIM

- Labellisé par l’HAS

- Données référencées

- Très complet (pharmacologie, effets indésirables,

données administratives, SMR, ASMR, alternatives

thérapeutiques, référentiels, …)

Ex : les NACO

Avis HAS février 2012 dans la FA

• Recommandations :

Bases de données

Haute Autorité de Santé

- Avis de la commission de transparence (SMR, ASMR)

- Recommandations de bon usage

- Outils pour la prise en charge des patients

Agence Nationale de Sécurité du Médicament

- Avis des commissions nationales d’évaluation du B/R

- Décisions européennes

- Suivis et problèmes de santé nationaux

Bases de données

Revue Prescrire

- Information indépendante

- Mensuelle

- Parfois jusqu’au boutiste

Bases de données

• en étant vigilant… mais critique : connaître les données (ou se renseigner…) : l’évaluation B/R est évolutive

• en s’adaptant au patient

• en se posant les bonnes questions (pathologie, alternatives, bénéfice recherché, risques, …)

Conclusion

Médicaments et médias :

- liaison inévitable

- nous oblige à rester en alerte

- nous conduit à mieux prescrire et à informer

objectivement

Médiator (avis HAS)

Avis de la commission de transparence en mai 2006

Site de l’HAS