Phases de Développement des Médicaments Pr Christian FUNCK-BRENTANO Service de Pharmacologie...

Phases de Développementdes Médicaments

Pr Christian FUNCK-BRENTANO

Service de PharmacologieCentre d’Investigations Cliniques

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Paris

C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie (2) DCEM 1

Étapes résumées du développement des médicaments.

DÉCOUVERTE PHARMACOPRÉ-CLINIQUE

PHARMACOCLINIQUE

MISE SUR LEMARCHÉ

CONCEPTIONCHIMIE

IN VITROMECANISMESTOXICOLOGIEANIMAL

LES PHASESDES ESSAIS(I, II et III)

PRESCRIPTIONDISTRIBUTIONPHASE IVVIGILANCES

A.M.M.

Arrêt ? Arrêt ? Arrêt ? Retrait ?


The « big picture »

©Pharmacomedicale.org


20 à 300 Volontaires

(en règle) sains 1000à 5000 patients

10 000 patientset plus

100 à1000 patients

Phase 1

TolérancePharmacocinétique

± Pharmacodynamie

Phase 2

Efficacité du ou des principe(s)

actif(s)

tolérance et détermination

de la dose « optimale »

1 à 4 M €

6 à 20 M €

Phase 3Preuve statistiquede l’innocuité et de

l’efficacitéThérapeutique

50 à 100 M €

Phase 4

VIE RÉELLE

Documentationdes effets

secondaires (notamment rares)

association avec d’autres médicaments,

tolérance àlong terme,

effets additionnels

~ 1 à 2 ans ~ 2 à 4 ans ~ 3 à 6 ans Illimité

Temps et coût du développement clinique

AMMLes phases I, II et III se chevauchent le + souvent


Études pré-cliniques :Avant de débuter la Phase I

Liaison au récepteur [binding] Activité enzymatique [ex : IMAO] Cytochromes Hépatiques [P.450] Cibles Fonctionnelles cellulaires [ex : AMPc] Tissu ou organe isolé [ex : vaisseau, F. Purkinje] Modèles de systèmes ou de malades

ex : Modèle MPTP - Parkinson ex : Rats hypertendus

Toxicité Animaux knock-out (KO) etc.


PRÉ-REQUIS:Études de toxicité animale

1. Toxicité Aigüe• 1 dose ; mort chez 50 % (DL50)• 2 espèces ; 2 voies d ’administration

2. Toxicité Subaigüe• 3 doses ; 2 espèces, 6 mois

3. Toxicité chronique• 1 à 2 ans

4. Reproduction5. Cancerogenèse

• 2 ans ; 2 espèces6. Mutagenèse

• Bacteries (Test de Ames)

Prédictivité ?

Déterminent les possibilitésd’administration en Phase I/II


PHASE I : Objectifs.

Tolérance clinique et biologique du médicament chez l’homme.

Pharmacodynamie : propriétés pharmacologiques du médicament chez l’homme.

Pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme.

En règle – mais pas toujours – chez le sujet « sain »


PHASE I :Aspects Méthodologiques

Choix des doses initiales : Fondées sur la pré-clinique. 1/600 DL50 ou 1/60 DE50 ou 1/100 DMA

Stratégie d’incrément de doses : Dose sans effet avec effet indésirable. Typiquement blocs 2 Pbo + 6 vérum Doses uniques puis doses répétées Steady State

Essais de Phase I également ciblés sur : Voies métaboliques d’élimination. Interactions médicamenteuses. Relation effet – dose (si effet mesurable) …


Étudier les effets et propriétés pharmacodynamiques – surtout – et pharmacocinétiques : Dans la population présumée être la cible

thérapeutique future. Mais sans nécessairement chercher à démontrer

un effet thérapeutique à ce stade (d’ailleurs impossible)

Recherche des gammes de doses associées à des effets souhaités et non souhaités. Relations effet-doses Relations doses-concentrations

PHASE II : Objectifs (1).

désirablesindésirables


Étudier la tolérance chez des patients : Clinique. Biologique.

Étudier les effets de la pathologie sur : Cinétique. Tolérance.

Plus généralement analyser les sources de variabilité de la réponse et de la cinétique du produit testé dans la population cible.

Éventuellement terminer de mettre au point la forme galénique finale qui sera testée en phase III.

PHASE II : Objectifs (2).


Ou log [Dose]

ou % de « Répondeurs »

log

©Pharmacomedicale.org


D’après Ross EM et Gilman AG. in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th edition, 1985, Pages 35-48. Macmillan Publishing Company.

Explorer la gamme des doses associées à la réponse souhaitée.


Quantification[Fréquence (%) ou Variabilité (ET)] ducritère de jugement

principal dans le groupe témoin

ObjectifPrincipal

(général)

Hypothèse

PrincipaleTestée(chiffrée)

Critère de JugementPrincipal

Amplitude de la différence que l’on choisitchoisit de mettre

en évidence,risques α et β.

Groupe« Traitement »

Étudié

GroupeTémoin

Tirageau sort Comparaison

La question clé de l’objectif et de l’hypothèse principale.

Calculd’effectif

(Nombre de volontaires)


MED fait baisser laPAD des hypertendus de 6 mmHg de plus

que PLACEBO

HypertendusRecevant MED

HypertendusRecevantPLACEBO

Critère de JugementPrincipal

PADiastolique

Démontrer que MEDFait baisser la

Pression Artérielle

Nombre de volontaires à inclure = 45 sujets par

groupePour α=5% et β=20%

Différence choisiePour être miseen évidence= 6 mmHg

Ecart Type de la PAD dans le

groupe PLACEBO= 10 mmHg

RépartisPar Tirage

au sort

Phase II


MED diminue de 25 % l’incidence des décès

par rapport au traitement de RÉFÉRENCE

HypertendusRecevant MED

HypertendusRecevant

RÉFÉRENCE

Critère de Jugement Principal

MORTALITÉ TOTALE

Démontrer que MEDaméliore la survie des hypertendus

Nombre de volontaires à inclure = 4250 sujets par

groupePour α=5% et β=10%

Différence choisie= MED réduit le risque de décès de 25 % par rapport à RÉFÉRENCE

% de décès à 5 ans dans le groupe

RÉFÉRENCE= 2 %

RépartisPar Tirage

au sort

Phase III


PHASE III : Objectifs. Démontrer l’intérêt thérapeutique :

Démonstration d’un effet statistiquement significatif sur une ou plusieurs indications revendiquées.

Soit meilleur que le placebo ou l’existant. Soit au moins pas inférieur à l’existant.

Avec un profil de tolérance « favorable »

Étudier les effets thérapeutiques et/ou la tolérance dans des groupes particuliers : Groupes « à risque » (sujet âgé, I. Rénale, I. Hépatique, …)

Indications particulières (enfants, femme enceinte, …)


PHASE III :Aspects Méthodologiques.

Choix de l’objectif et des critères de jugement (objectif et critère principal +++)

Choix des patients : cible thérapeutique

Choix des traitements comparateurs : (faux) problème du placebo.

Durée du traitement (assez longue)

Choix du type protocole : En règle générale essais contrôlés randomisés. Mais autres plans expérimentaux possibles dans

des situations particulières (maladies rares).


Terminologie Rétrospectif : données

recueillies en arrière dans le temps

Prospectif : données recueillies en avant dans le temps

Cas-Témoin : Personnes AVEC comparées aux personnes SANS

Cohorte : Personnes AVEC et SANS sont suivies un certain temps

Étude cross-sectionnelle : Photo instantanée

Prévalence : le nombre de cas à un moment donné dans une population donnée

Incidence : le nombre de NOUVEAUX CAS observés dans une population donnée pendant une durée de suivi définie

Insu / Aveugle (ouvert) :Simple – double

Cross-Over Groupes Parallèles

A

B

B

A

B

A


Essais Cliniques :les grands principes réglementaires

Protocole ÉCRIT Investigateur (MD) Promoteur

Assurance Finances (hors SS) Monitoring

Comité de Protection des Personnes.

Bonnes Pratiques (ICH-E6) http://www.ich.org/

Info – Consentement Ministère Direction Hospitalière Audits et Sanctions

Personnes protégées : Prisonniers Femmes enceintes Mineurs

Textes officiels : Directive EU2001/20/CE loi du 9 Août 2004 (JO 11/08)

Code de la Santé Publique Nouvelle Partie Législative (Livre 1 – Titre 2 et 3) Nouvelle Partie Réglementaire (Livre 1 – Titre 2 et

3)

Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006J.O n° 99 du 27 avril 2006 page 6332

http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/ind

-essais-cliniques-med.htm


Et l’A.M.M. vint !

BonheurGloireArgent

… MAIS !!!

Suivie de la TransparenceSuivie de la Fixation du Prix … et le médicament arrive dans les pharmacies … sous la surveillance de la Commission de la Publicité.


Maladie

Cible

Essais Cliniques Randomisés

Efficacité

Qu’elle est la Population Traitée dans la réalité ?


D’où la nécessité … Des études-enquêtes-essais post-AMM

(phases IV). Effectifs étudiés en pré-AMM trop petits :

Pour détecter les effets indésirables « rares » Pour parfaitement cibler la population à traiter

Tenter de faire contrepoids aux « forces de vente »

Du système des Pharmacovigilances : Réseau Public ET Laboratoire propriétaire. Participation essentielle des praticiens (déclarations). Les laboratoires étant tenus de gérer une base de

données mondiale des effets adverses de leurs produits (interrogeable sur demande par les praticiens).

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