Pharmacologie des anti ulcéreux

Médicaments inhibiteurs de la sécrétion gastrique5 principes actifs

Etiologie de l’ulcère

Normalement : équilibre entre sécrétion acide, pepsine et bicarbonate/prostaglandines/production de mucusSi ulcère -> plus d’équilibre, avec plus de sécrétion acide/pepsine.

Types cellulaires de la muqueuse gastrique

- cellules muqueuses- cellules pariétales - cellules principales

Pompe à protons des cellules pariétales

- faire sortir H+ du côté de la lumière gastrique- pompe H + K+ ATPase- H2CO3 -> HCO3- + H+ - Chlore sécrété du côté de la lumière par un canal Chlore, origine du chlore

provient de la pompe HCO3- /Cl-

Pompe régulée par voie AMPc dépendante, régulé par récepteur H2 présent sur les cellules pariétales. Régulation de la pompe aussi par récepteurs muscarinique, gastrine.Pas inhiber récepteurs muscariniques car effets secondaires importants.

I. Inhibiteurs de la pompe à protons

Omeprazole : MopralEsoméprazole : InexiumLansoprazolePantoprazoleRabéprazole

1. Description de la pompe à protons

Localisation : rein, côlon mais surtout estomacPompe assure sécrétion H+ responsables de l’acidité du liquide gastrique.

2. Mécanisme d’action des IPP

Pas d’action directe sur la muqueuse gastrique mais il doit être absorbé au niveau intestinal, puis distribution dans l’organisme sous forme non ionisée.Pénétration dans la cellule pariétale par la membrane plasmique basale -> attraction par le compartiment acide.

In vitro- La pompe n’est bloquée que suite à des prétraitements acides

In vivo - L’administration au préalable d’un antagoniste H2 diminue l’activité

inhibitrice des IPP.

Transformation nécessaire pour faire de l’IPP une espèce réactive. Activation par une réaction de protonation : transformation en molécule active dans le canalicule où le pH est voisin de 2 -> inhibition de l’ATPase H+/K+ en fixant le groupement thiol de l’enzyme.

Il y a interaction covalente avec l’enzyme, la pompe est inhibée de façon irréversible -> diminution de 100 pourcent de la sécrétion acide gastrique. -> prise de 1 IPP/24 h

IPP actifs en milieu acide après protonation, donc   :- aucune activité de la H+/K + ATPase rein et côlon- ne pas donner la forme active car forme active pas absorbée et serait trop

diluée pour accéder à la cible- nécessité d’une forme gastro-résistante.

3. Effets indésirables

Seulement rashs cutanés, nausées, flatulences…Interactions médicamenteuses :

- IPP inhibiteurs du CYP450 CYP2C19o Donc à prendre en compte : attention à tous les médicaments

substrats de CYP 2C19 (anticonvulsivants, antidépresseurs, antidiabétiques oraux…)

- Atazanavir : une étude avec l’Omeprazole montre une diminution de 76 pourcent de l’aire sous la courbe et de 78 pourcent de la concentration plasmatique d’Atazanavir, avec un risque d’inefficacité – DONC contre indication entre antiprotéase et IPP.

Précautions d’emploi   : - Les IPP favorisent le développement de bactéries intragrastriques par

diminution du volume et de l’acidité du suc gastrique.- administration déconseillée au cours de la grossesse et contre indiqué au

cours de l’allaitement. - Il est recommandé de vérifier la bénignité de la lésion avant traitement.

Les effets secondaires sont rares, donc prise trop longtemps. Cependant, attention :

- données en faveur d’un risque d’anémie liée à diminution d’absorption de vitamine B12 et du fer

- plusieurs études épidémio évoquent le risque d’ostéoporose ou fractures, favorisé par diminution d’absorption du calcium pour de très longues durées de traitement.

- Plusieurs cas d’hypomagnésémie rapportés- Augmentation risques d’infection intestinale- Hors durée, cas de néphrite interstitielle aigüe

Si traitement au long cours indispensable :- préconiser augmentation apports alimentaires en calcium, surveiller

concentration de vitamine B12 si âgé - si arrêt d’IPP, progressif pour éviter rebond de sécrétion acide

Contre indications : hypersensibilité à ces substances, grossesse ou allaitement.

4. Absorption et demi vie

Absorption rapide, premiers effets 1 à 2h après priseDemie vie faible.

II. Antihistaminiques H2

4 principes actifs 6 spécialitésCimétidineRanitidineFamotidineNizatidine

1. Mécanisme d’action

Antagoniste des récepteurs H2 à histamine.Exemple : cimétidine inhibe la sécrétion acide maximale stimulée par l’histamine, pentagastrine, insuline, caféine, ou aliments et abaisse le débit total de pepsine par diminution du volume du suc gastrique.

2. Effets indésirables

Bien tolérés, réversibles à l’arrêt du traitement.- Cimétidine : états confusionnels (sujets âgés et en cas d’insuffisance

rénale sévère) et des troubles endocriniens chez l’homme, des cas rares de bradycardie sinusale.

- Inhibiteur enzymatique d’où interactions médicamenteuses : warfarine, théophylline, diazépam…

- Ranitidine, famotidine et nizatidine actives à doses plus faibles sont mieux tolérées et n’influencent pas le métabolisme

Précautions d’emploi- favorise le développement bactérien intragastrique- réduire la posologie si insuffisance rénale, surveillance étroite chez sujet

âgé- Déconseillé au cours de la grossesse.

Contre indication : hypersensibilité, association avec phénytoïne et allaitement.

III. Les antiacides d’action locale

Substances capables de neutraliser les ions H+ sécrétés par l’estomac sans interférer directement avec les processus sécrétoires30 spécialités différentes : combinaisons de sels d’aluminium ou de magnésium.

Réduisent l’acidité : pH augmente, ce qui diminue l’effet agressif de la pepsine qui dépend du pH.Sels d’aluminium et magnésium se fixent sur la pepsine pour l’inhiber.

Anti acides anioniques   : effets systémiques possibles (alcalose métabolique avec carbonate monosodique ou carbonate de calcium)Anti acides cationiques   : pas effet systémique.

1. Effets indésirables

Bien tolérés mais :- altération équilibre phosphocalcique- phosphate d’aluminium : constipation chez alités et personnes âgées- magnésium à fortes doses : diarrhées- calcium en usage prolongé : survenue possible d’une hypercalcémie

Précaution d’emploi   :- Administration une à trois heures avant les repas, maintiennent pH élevé

jusqu’au repas suivant- De nombreux médicaments sont fixés par les sels d’aluminium et de

magnésium- Peuvent augmenter l’excrétion urinaire des acides faibles, comme

l’aspirine, en augmentant le pH du tubule rénal.

2. Pansements gastriques

Argiles : SmectaSilicones : Gel de PolysylanePVPAlginates + bicarbonates : GavisconAssociés aux antiacides ou à des anesthésiques locaux

Action mécanique de la protection de la muqueuse gastrique. `

IV. Antiulcéreux   : sucralfate

Se fixe sur la base de l’ulcère et exerce un effet anti acide et forme une barrière contre l’acide

1. Effets indésirables

ConstipationSécheresse de la bouche, nausées, vomissements, rash cutané, vertiges

Risque déplétion phosphoréeBézoard (matériel non digéré qui reste indéfiniment dans l’estomac)

Interactions médicamenteuses :- Associations nécessitant des précautions d’emploi : anti coagulants oraux,

digoxine, Phénytoïne, quinolones.o Possibilité de retard et/ou diminution de l’absorption

Nécessité d’un intervalle de 2 h ou +Si pas d’informations -> respecter les mêmes règles.

V. Misoprostol

Analogue de la prostaglandine PGE1 :PGE1 et PGI2 sont cytoprotecteurs de la muqueuse gastrique, par stimulation de la sécrétion de mucus et de bicarbonate et inhibition de la sécrétion d’HCL-> Attention avec AINS

1. Mécanismes d’action

Effet antisécrétoire aux fortes doses par effet agoniste des récepteurs de la PGE1 des cellules pariétales (augmentation des taux AMPc).Effet cytoprotecteur aux faibles doses

2. Effets indésirables

Le plus fréquemment signalé : diarrhée modérée, cédant même en case de poursuite du traitementSi deux prises -> augmentation de l’incidence de la diarrhée.

- Nausées, céphalées, vertiges, gêne abdominale.- Plus rarement : troubles menstruels, spasme utérin, saignement vaginal

post ménopausique.- Cas de rupture utérine ont été rapportés lors de l’utilisation du

médicament dans l’interruption de grossesse ou au cours du travail.

Précautions d’emploi :- Pas hypotension aux doses thérapeutiques- Prescrit avec précaution dans les affections où l’apparition d’une

hypotension peut provoquer complications- En cas d’allaitement

Contre indications   :- Hypersensibilité - Puissante activité sur la contractilité du muscle utérin : interruption de la

grossesse.