Pharmacologie des antalgiques non morphiniques

Marc-Olivier FISCHER

Antalgiques non morphiniques

Les antalgiques non morphiniques s’intègrent dans une démarche de soins

Tout faire pour :

Anticiper l’apparition de la douleur

Limiter l’intensité de la douleur

Limiter la durée de la douleur

Dans cette stratégie, les antalgiques non morphiniques permettent :

De limiter la douleur aigüe -> chronique

De diminuer les effets secondaires de la morphine

« 30% des patients sont sujets aux NVPO, jusqu’à 80% »

« Les NVPO comptent parmi les souvenirs les plus désagréables »

« Les NVPO peuvent augmenter la douleur postopératoire »

« Risque de complications : inhalation, lésions œsophagiennes et ophtalmologiques, désunion de suture, retard à la mobilisation »

« l’administration de morphiniques dans la période postopératoire double le risque de NVPO »

« Prévention multimodale des NVPO : le recours à une analgésie postopératoire sans opiacés »

Le plus prescrit (90.3%)Anticipation per opératoire (82.3%)Respect de prescription (94.3%)

Fletcher Pain 2008

Palier 1 de l’OMS

Intraveineux, per os, intra rectal

Depuis 1893, von Mering…

propacétamol

paracétamol7’

diéthylglycine

Métabolites inactifs sulfo et glucuro-conjugués

NAPQIglutathion

N-acétyl-p-benzoquinone-imine Heard NEJM 2008

Estérases plasmatiques

Pharmacocinétique

1/2 vie : 2,7h

Délai d’action : 2h

Durée d’action 4-6h

Faible liaison protéique

Métabolisme hépatique

Élimination rénale

Bannwarth Br J Pharmacol 1992

Viel AFAR 1999

Pharmacodynamie

Action centrale +++:Anti NMDAAnti NO

Action périphérique : inhibition COX 1

Viel AFAR 1999

Libération de Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PLA2

Cyclo-oxygénase

+

-

Prostaglandines

Lipo-oxygénase

PARACETAMOL

inhibition rapidement réversible

Leucotriènes

HETE

Lésion tissulaire

Métabolites algogènes

Sensibilisisation des nocicepteurs aux :

-stimuli mécaniques

-Actions d’autres médiateurs (bradykinine, histamine)

Transmission de l’influx nociceptif par les fibres A delta et C

Propacétamol ou paracétamol : quelle molécule choisir ?

Meilleure tolérance du paracétamol versus

propacétamol

Paracétamol moins cher que propacétamol

Paracétamol :

quelle posologie de départ ?

Première dose de 2g plus efficace et bien tolérée

Paracétamol :

Pourquoi un relais précoce per os ?

Biodisponibilité > 80%

Perfalgan 1g : 1,42 euros

Daffalgan 1g : 0,030 euros

Économie de 1,39 euros/prise…

…4 prises par jour

…pendant plusieurs jours

…pour au moins 10 000 patients/an

Soit un budget > 110 000 euros /an

Paracétamol :

Quelle efficacité ?

Épargne morphinique mais sans bénéfice sur les effets secondaires

« Il n’est pas recommandé :

- d’utiliser seul le paracétamol en association avec la morphine dans les chirurgies à douleur modérée à sévère

- d’administrer le paracétamol par la voie IV dès que la voie orale est utilisable. »

Peu prescrit (21,4%)Anticipation per opératoire (24,2%)Respect de prescription (89,6%)

Fletcher Pain 2008

Palier 1 de l’OMS

Intraveineux, IM, (per os)

Depuis les années 1970 (myorelaxant)

pharmacocinétique

Pic plasmatique : 45 minutes

½ vie plasmatique : 5h

Elimination urinaire

Fixation protéique : 71-76%Heel Drugs 1980

Biodisponibilité orale > IV par effet de premier passage hépatique (desméthyl-néfopam)

Aymard Pharmacol Toxicol 2003

pharmacodynamie

Action aux niveaux spinal et supraspinal

Inhibition de la recapture des monoaminesrécepteurs dopaminergiques D2

récepteurs sérotoninergiques 5HT 1B-2C

potentialisation des voies inhibitrices descendantes

Girard Pharmacological Research 2006

Quels effets secondaires ?

Quelles contre-indications ?

Convulsions

Pathologies urétro-prostatiques

Risque de glaucome par fermeture de l’angle

Enfants < 15 ans

Quelle efficacité pour le néfopam ?

Épargne morphinique sans bénéfice sur les effets secondaires morphiniques

Quels effets secondaires pour le néfopam ?

Probablement recommandé :

après chirurgie à douleur modérée à sévère en association avec les morphiniques

Probablement utiliser avec prudence :

le néfopam chez le patient coronarien en raison du risque de tachycardie

en raison de ces effets anticholinergiques, le traitement

par ACUPAN est déconseillé chez le sujet âgé

Rares cas de dépendance

Souvent douleur chronique

Tachyphylaxie

Villiers Ann Pharmacother 2002

Fatal nefopam overdose

Œdème cérébral, convulsions

Tachycardie, troubles de conduction

Insuffisance rénale aigüe anurique

Urwin BJA 1999

surdosage retardé

lors de perfusion continue :

Insuffisance rénale

hypoprotidémie

Souvent prescrit (48%)

Anticipation per opératoire (40%)

Respect de prescription (92%)

Fletcher Pain 2008

Palier 1 de l’OMS

Intraveineux, per os

Depuis 1960’

Pharmacocinetique

Jamali Clin Pharmacokinet 1990

Verbeek Clin Pharmacokinet 1990

½ vie plasmatique 2h

Liaison protéique 99%

Métabolisme hépatique, métabolites non actifs

Elimination rénale

Potentialise coumadine, sulfamides

Diminue diurétiques, antiHTA, stérilet

Libération de Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PLA2

COX-2 inductible

+

Inflammation

Douleur

Hyperthermie

Perfusion rénale

COX-1

constitutionnel

Lésion tissulaire

Mucus gastriquePerfusion rénale

Agrégation plaquettaire↓ Leucotriènes

endotoxines

Pharmacodynamie

Libération de Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PLA2

COX-2 inductible

+

Inflammation

Douleur

Hyperthermie

Perfusion rénale IRA

Prolifération cellulaire

COX-1

constitutionnel

Lésion tissulaire

Mucus gastrique UGDPerfusion rénale IRA

Agrégation plaquettaire hémorragie↓ Leucotriènes Bronchospasme

endotoxines

AINS classiques

- -coxibs

-

Kétoprofène et fonction rénale ?

Kétoprofène : spectre thérapeutique étroit

Tenir compte :

Type de chirurgie

Risque hémorragique

Patient

Risque d’hémorragie digestive

Risque d’insuffisance rénale

Efficacité des AINS ?

Significatifs :

NVPO

Sédation

NS :

Rétention urinaire

Dépression respiratoire

Prurit

AINS :

En l’absence de contre indication

En dehors des situations d’hypoperfusion rénale

Prendre en compte la majoration du risque hémorragique

Coxibs :

Prendre en compte les facteurs de risque athérothrombotique en respectant les contre-indications et précautions d’emploi

définies par l’Afssaps

Dorénavant, les coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque (telle qu'une angine de poitrine, un infarctus du

myocarde ou une insuffisance cardiaque) ou une maladie cérébro-vasculaire (antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident

ischémique transitoire). En outre, les coxibs doivent être utilisés avec prudence par les patients

présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme.

L’Afssaps, les coxibs et février 2005…

Peu prescrit (6,3%)

Palier 2 de l’OMS

per os, intra rectal

Depuis 1957

Fletcher Pain 2008

Le piège PC du Di-Antalvic

DextropropoxyphèneProche de méthadone

Métabolisme hépatique

½ vie : 15h (voire 23h)

Paracétamol

Métabolisme hépatique

½ vie : 2h

Accumulation du dextropropoxyphène : ↑ effets secondaires

Potentialisation de l’hépatotoxicité Hypoglycémie

QTc

Cholestase

Anorectite

UK:

MHRA (agence anglaise du médicament)

Retrait de toutes les associations

Paracétamol + Dextropropoxyphène

USA :

Dextrop : top 10 des IMV fatales

« The use of this agent is highly discouraged. »

Berkin Am J Ther 2006

« Il n’est pas recommandé d’utiliser le dextropropoxyphène dans l’analgésie postopératoire »

Peu prescrit (11,5%)

Fletcher Pain 2008

Palier 2 de l’OMS

Intraveineux, IM, per os

Depuis 1977

pharmacocinétiqueBiodisponibilité élevée

Faible liaison protéique (20%)

Délai action 1heure, pic 2heures

Moore Pain 1997

Métabolisme hépatique

Premier passage hépatique

Métabolite actif :O-desméthyl tramadolElimination urinaire 90%

½ vie 6h

pharmacocinétique

Effets secondaires

=

ceux de la morphine

(relation dose dépendante)

Moore Pain 1997

Risque d’accumulation

si

Insuffisance

rénale ou hépatique

NVPO plus fréquent

lors de bolus

Dose dépendant

Contre indiqué si :

Epilepsie

Tricycliques

Scott Drugs 2000 Scott Drugs 2000

Moore Pain 1997

pharmacodynamie

2 mécanismes d’actions distincts et complémentaires :

Activité morphinique

Faible affinité aux récepteurs μ

O-desméthyl tramadol

Activité monoaminergique

Sérotonine, Noradrénaline

(dextrogyre) (levogyre)

Antagonisation par Ondansétron ou Yohimbine

Antagonisation par Naloxone (30%)

Grond Clin Pharmacology 2004

Prévention nvpo : dropéridol

Ng Can J Anaesth 1997

« le tramadol est recommandé seul ou en association avec les antalgiques non morphiniques en cas de chirurgie à douleur modérée. »

Et les effets synergiques ?

Analgésie multimodale, balancée

Combinaison de plusieurs analgésiques pour obtenir un effet additif voire synergique

Associer des molécules

avec mécanisme d’action différent pour :- Renforcer l’analgésie postopératoire

- Diminuer les posologies et les effets IIr

…donc :

Ne pas associer les médicaments avec mêmes mécanismes d’action :

Ne pas antagoniser un antalgique par :

Tramadol + néfopam

Tramadol + codéine

Tramadol + morphine

Morphine + codéine

Sétrons + tramadol

Sétrons + néfopam

Néfopam, Paracétamol et Kétoprofène sont miscibles :

Mélanges stables sur les plans chimiques & bactériologiques

Hamdi Eur J Anaesth 2009

Troïtzy AFAR 2008

Paracétamol Néfopam AINS Tramadol

Paracétamol ? +

Néfopam ? +Delage

Anesthesio 2005

NON !

AINS + +

Tramadol +Filitz

Pain

2008

NON ! +Tuncer

Eur J Gyn On 2003

Paracétamol et AINS ?

en conclusion :

Tenir compte de la démarche de soins

Tenir compte du patient, de la chirurgie

L’antalgique idéal n’existe pas