PHARMACOLOGIE

DES

ANTI-HYPERTENSEURS

Dr Philippe CAMARASA Centre de Cardiologie Médico-Chirurgicale

Institut Arnault Tzanck

INTRODUCTION

RAPPELS 3 DETERMINANTS DE LA PRESSION ARTERIELLE

SYSTEME RENINE / ANGIOTENSINE / ALDOSTERONE

SYSTEME KALLICREINE / KININE

8 CLASSES PHARMACOLOGIQUES DIURETIQUES

-BLOQUANTS

INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION ( IEC )

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AT1

INHIBITEURS CALCIQUES

VASODILATATEURS

ANTIHYPERTENSEURS CENTRAUX

INHIBITEURS de la RENINE

Plan Général

Introduction

Cf cours « Anesthésie réa de l’hypertendu » pour :

Traitement de la poussée d’HTA en urgence

Implications des antiHTA et anesthésie

HTAPulmonaire exclue > 300 spécialités 8 classes pharmacologiques

Traitement à vie …tolérance // effets II // observance Association avec diabète et insuf.coronaire = polymédications ++

Polythérapie…bi, tri, tétra voire pentathérapie = intéractions ++ Monothérapie avec les 4 classes principales : - IEC ICa++

et … diurétiques dans 20 à 40% des HTA modérées !

AGC

AMC

APC Artérioles

Capillaires

Veines

RPT

VOLEMIE

DC

DIURETIQUES

-

IEC ARA II

ANTIRENINE

IEC ARA II

ANTIRENINE

ICa++

ICa++

VASODILATATEURS

CENTRAUX

DIURETIQUES

Barorécepteurs

N.Vague

« Frein »

Sympathique

« Accétérateur »

Contrôle

Cardiovasculaire

Régulation « rénale »… à long terme !

SNC

Post-hypophyse

Maintien VOLEMIE ... !

ADH

Bilan H2O

Aldostérone

Bilan Na+

Angiotensine II

SRA

Rénine

LES

DIURETIQUES

Diurétiques (1)

Mode d’action :

excrétion urinaire H2O + Na = diurèse + natriurèse Début de traitement volume plasmatique et extracellulaire

Q cardiaque … TRANSITOIRES … Ensuite RVP +++ …DURABLE …

TOUS stimulent le système rénine-angiotensine +++

3 familles de diurétiques : diurétiques de l’anse ( DAH ) thiazidiques ( TZD )

épargneurs de K ( DEK )

Anse de Henle / br.Ascendante…

Inhibition de la réabsorption active de Cl-

Fuite K+, Cl- …

Action rapide et puissante

20 à 30% du Na+ filtré

DSR et DFG puis =

calciurie

Impossibilité de concentrer les urines

De l’anse : DAH

Diurétiques (2)

Br. Ascendante et segment de dilution distal

Inhibition de la réabsorption de NaCl

Fuite K+, Cl-…

Action lente et modérée

7 à 10% du Na filtré

DSR DFG par contraction EC

calciurie

Thiazidiques : TZD

Diurétiques (3)

TCD

Inhibition « pompe Na+ / K + » ou « Na + / H + »

= antialdostérone

Perméabilité au Na+ luminal

= amiloride + triamtérène

Action lente et modérée

1 à 3% du Na filtré

FSR DFG par contraction EC

Epargneurs de K+ : DEK

Diurétiques (4)

Déshydratation / hyponatrémie avec tous, surtout TZD chez sujets âgés !

Alcalose hypochlorémique ( DAH + TZD )

Hyperkaliémie ( DEK ) surtout si I.Rénale !…

Clairance rénale du LITHIUM

Hyperglycémie et hyperlipémie ( TZD )

Hyperuricémie / goutte ( TZD )

Allergies cutanées ( TZD )

Gynécomastie, impuissance, dysménorrhée ( spironolactone )

Tr. Digestifs, paresthésies, crampes ( Amiloride, Triamtérène )

Leucopénie, thrombopénie, agranulocytose ( furosémide, TZD ) …

Effets secondaires

Diurétiques (6)

DAH / TZD Allergie aux sulfamides

Encéphalopathie hépatique

Grossesse + HTA ou rétention hydrosodée

Hypovolémie, déshydratation

Allaitement

DAH Obstacle sur les voies urinaires + oligurie

1er trimestre grossesse ( bumétanide )

Association à la céfaloridine ( CEPORINE )

TZD / DEK I.Rénale sévère ( Créat > 25 mg / l )

TZD Goutte et hyperuricémie

Diabète

DEK Hypersensibilité au produit

I.Hépatique terminale

Hyperkaliémie / Associations entre eux

Contre-indications

Diurétiques (7)

Respect des CI ++

Posologie faible, minimale efficace ++++

Bilan initial et contrôle à 1 mois

( créat, K, gly, uricémie ) Poids ++

Diurétiques (8)

I

Modérée Sévère

Insuffisance rénale

Efficacité maintenue

Efficacité maintenue

Efficacité diminuée

Contre- indiqués

Contre- indiqués

Contre- Indication relative

- BLOQUANTS

Actions : Inotrope - C - ARP Action sur SNC …. ?

Antagonistes spécifiques et compétitifs des récepteurs bêta-adrénergiques

post ganglionnaires du système nerveux sympathique… bêta-1 et bêta-2

4 « groupes » pharmacodynamiques :

Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)

= agonistes partiels ( FC + Qc )

Cardiosélectifs = antagonistes bêta-1-adrénergiques

La sélectivité est inversement proportionnelle à la dose ++++

Bêta- et alpha-bloquant = labétalol ( Trandate ) 3/1 P.O. et 7/1 I.V.

= carvédilol ( Krédex )

Bêta-1 antagoniste et bêta-2 agoniste = céliprolol ( Célectol )

-Bloquants (1)

B -

• ß-bloquants, non cardiosélectifs, sans ASI.

Propranolol AVLOCARDYL* Amp 5mg/5ml

Nadolol CORGARD*

Sotalol SOTALEX* Amp 20mg/2ml

Tertatolol ARTEX*

Timolol TIMACOR*

Labétolol (a1-) TRANDATE* Amp 100mg/20ml

Carvédilol (a1-) KREDEX*

• ß-bloquants, non cardiosélectifs, avec ASI.

Oxyprénolol TRASICOR* Cp, Cp LP

Cartéolol MIKELAN* Cp

Pindolol VISKEN* Cp

•ß1-bloquants, cardiosélectifs, sans A.S.I.

Aténolol TÉNORMINE* Amp 5mgL10ml

Bétaxolol KERLONE* Cp

DETENSIEL* Cp

Bisoprolol SOPROL* CARDENSIEL* Cp

Métoprolol LOPRESSOR* Cp

SELOKEN* LP Cp

Esmolol BRÉVIBLOC* Amp 2,5g/10ml

et 100mg/10ml

Nébivolol TEMERIT*, Cp

NEBILOX* Cp

•ß1-bloquants, cardiosélectifs, avec A.S.I.

Acébutolol SECTRAL* Amp 25mg/5ml

Céliprolol (ß1- et ß2

+) CÉLECTOL* Cp

HTA, insuffisance coronaire et ICC

HTA limite du sujet jeune neurotonique

HTA avec hypotension orthostatique (ASI)

Associations (commercialisées++) 2nde ou 3ème intention, avec :

Diurétique ( Logroton , Viskaldix , Moducren , Trasitensine …)

Vasodilatateur ( Trasipressol …)

Inhibiteur Ca++ ( Ténordate , béta-adalate …)

Effet rebond au sevrage brutal ++ Isoptine ® / contractilité

Tildiem ® / conduction

Cordarone ® / bradycardie

Indications

-Bloquants (2)

• ß-bloquants associés à un diurétique

Métoprolol + chortalidone LOGROTON*

Pindolol + clopamide VISKALDIX*

Timolol + amiloride +

hydrochlorothiazide

MODUCREN*

Oxprénolol + chlortalidone TRASITENSINE*

Bisoprolol + hydrochlorothiazide LODOZ*

Aténolol + chlortalidone TÉNORÉTIC*

• ß-bloquants associés à un antagoniste calcique

Aténolol + nifédipine TENORDATE*

Aténolol + nifédipine BETA ADALATE*

Bradycardie sévère, BAV, hypotension, I. cardiaque

Asthme

Action hyperlipémiante

Hypoglycémies ( DID, sulfamides )

Cauchemars et troubles du sommeil ( liposolubles )

Impuissance ... ?

Tr. Orthostatiques ( labétalol )

Raynaud

Asthénie

Eruption psoriasiforme

Effets secondaires

-Bloquants (3)

Contre-indications

Absolues

BAV de haut degré

Insuffisance cardiaque, sauf… KREDEX !

Asthme

Relatives

Artérite des membres inférieurs

Raynaud

Diabète ID

Ulcère gastro-duodénal évolutif

-Bloquants (4)

IEC

Action variable selon : Régime sodé / diurétiques

Fonction cardiaque +++

PA initiale

Inhibition des effets vasopresseurs de l’angiotensine II

et antinatriurétiques de l’aldostérone ++++

↑ des effets vasodilatateurs de la bradykinine

( dégradation )

IEC (1)

RPT et de la Volémie = PA

SANS tachycardie réflexe ...

AVEC DC + MVO2 et …

PA proportionnelle à l’ ARP initiale ++

Avec à terme régression de l’ HVG chez l’hypertendu

DSR DFG = et à terme natriurése # // PC #

Tendance hyperkaliémique I.Rénale, DEK …

Lipides #

uricémie

effets de la noradrénaline endogène et exogène

IEC (2)

Captopril LOPRIL* Cp 25 et 50 mg

CAPTOLANE*

Enalapril RENITEC* Cp 5 et 20 mg

Lisinopril PRINIVIL* Cp 5 et 20 mg

ZESTRIL*

Périndopril COVERSYL* Cp 2 et 4 mg

Quinapril ACUITEL* Cp 5 et 20 mg

KOREC*

Ramipril TRIATEC* Cp 1,25 2,5 et 5mg

Bénazépril CIBACÈNE* Cp 5 et 10 mg

BRIEM*

Cilazapril JUSTOR* Cp 2,5 mg

Trandolapril GOPTEN* Gél à 0,5 et 2 mg

ODRIK*

Fosinopril FOZITEC* Cp 10 et 20 mg

Moexipril MOEX* Cp 7,5 et 15 mg

Imidapril TANAPRIL* Cp 5mg

Zofénopril ZOFENIL* Cp 15 et 30 mg

Captopril

+ Hydrochorothiazide

CAPTEA* Cp

ECAZIDE*

Enalapril

+ Hydrochlorothiazide

CO-RENITEC*

Lisinopril

+ Hydrochlorothiazide

PRINZIDE*

ZESTORETIC*

Bénazépril

+ Hydrochlorothiazide

BRIAZIDE*

CIBADREX*

Quinapril

+ Hydrochlorothiazide

KORETIC*

ACUILIX*

Fosinopril

+ Hydrochlorothiazide

FOZIRETIC*

Périndopril

+ Indapamide

PRETERAX*

Trandolapril

+ Vérapamil

TARKA* LP

Prodrogues : délai avant activité ++

RENITEC COVERSYL TRIATEC

Courte 1/2 vie : captopril = CAPTOLANE LOPRIL

Longue durée d’action : COVERSYL TRIATEC > 24H

RENITEC PRINIVIL 18-30H

Effets plus prolongés que la persistance plasmatique ++

Pharmacocinétique IEC (3)

Eruptions ; prurit ; éosinophilie ; Quincke

Immuno-allergies

Toux et gène pharyngée

Troubles digestifs ( transaminases )

Troubles du goût : captopril, TRIATEC

HypoTA

I.Rénale fonctionnelle

Hyperkaliémie

Effets secondaires IEC (4)

Introduction toujours progressive des IEC +++

Doses faibles chez : sujets âgés, si régime désodé, si

diurétiques, si ICC, si IR, si HTA réno-vasculaire

Attention aux : DEK, apports K, AINS, lithium

Allergie

Grossesse, allaitement

Sténose rénale bilatérale ou sur rein unique, sauf…

Précautions - CI IEC (5)

HTA essentielle Monothérapie -bloquant ou diurétique

Synergie / diurétique : CAPTEA ECAZIDE CO-RENITEC …

/ inhibiteur calcique

Association aux -bloquants sans bénéfice tensionnel

HTA réno-vasculaire Efficacité +++ mais prudence +++

Risque d’I.Rénale si régime désodé, sténose double ou sur rein unique

Attente de dilatation/chirurgie ou CI et HTA mal contrôlable

HTA maligne

ICC ( ARP ) PA et espérance de vie

Indications IEC (6)

Angio IRM

http://www.ajronline.org/content/177/5/1123/F1.large.jpg

UIV Retard gauche

ARA

Antagoniste des récepteurs de l' angiotensine II (AT1)

FC =

Pas de toux ++

----

Pas d’effets sur la mortalité CV …!!

Antagonistes AT1 (1)

Losartan COZAAR* Cp 50 mg

Valsartan TAREG* Cp 40 et 80 mg

NISIS* Cp 40 et 80 mg

Irbésartan APROVEL* Cp 75, 150 et 300 mg

Candésartan KENZEN* Cp 4 et 8 mg

ATACAND* Cp 4, 8 et 16 mg

Telmisartan PRITOR* Cp 40 et 80 mg

Eprosartan TEVETEN* Cp 300mg

Olmésartan ALTEIS* Cp 20 mg

OLMETEC* Cp 20mg

Losartan + Hydrochlorothiazide HYZAAR*

Valsartan + Hydrochlorothiazide COTAREG*

NISISCO*

Irbésartan + Hydrochlorothiazide CO-APROVEL*

1er passage hépatique

Biodisponibilité 33%

Liaison protéique 99%

Métabolisme hépatique

½ vie 6-9h

Elimination biliaire + urinaire

Non hémodialysable

Antagonistes AT1 (2) Pharmacocinétique

HypoTA orthostatique urée et créatininémie Hyperkaliémie Pas de DEK… Uricosurique Allergie au produit Sténose rénale bilatérale ou sur rein unique Grossesse et allaitement

Effets secondaires

Contre-Indications

Antagonistes AT1 (3)

Précautions d’emploi : # idem aux IEC

Introduction toujours progressive du ttt +++

Doses faibles :

chez sujets âgés, si régime désodé, si diurétiques, si ICC,

si IR, si HTA réno-vasculaire

Attention aux :

diurétiques EK, apports K, AINS, lithium, tricycliques, baclofène,

antidiabétiques ( sulfamides, insuline )

Antagonistes AT1 (4)

Inhibiteurs

Calciques

Inhibition du transfert transmembranaire de Ca++ [ Ca++ ] IC

réduction du tonus du muscle lisse des petits vaisseaux

= VASODILATATION

effets cardiaques variables : I - C - D -

3 classes pharmacologiques :

Dihydropyridines : Nifédipine (Adalate®), Nicardipine, Nimodipine, Nitrendipine…

Benzothiazépines : Diltiazem (Tildiem®)

Phénylalkylamines : Vérapamil (Isoptine®)

Inhibiteurs calciques (1)

Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil

Loxen® Tildiem® Isoptine®

Effets vasculaires

Périphériques +++ + +

Coronaires +++ + +

Effets cardiaques

Inotrope négatif +/- ++ +++

Antiarythmique 0 ++ +++

DIHYDROPYRIDINES

Vasodilatation intense ++

Tachycardie réflexe ( barorécepteurs ) + Qc initiales seulement

Biodisponibilité orale # 50% ½ vie 2-4H Formes retard

Effets secondaires :

Gingivites ( Nifédipine )

Céphalées , bouffées vasomotrices, palpitations

OMI 10%

Exceptionnels tr. de conduction

LOXEN ( Nicardipine ) moins inotrope – et forme IV pour l’urgence

Nitrendipine ( NIDREL , BAYPRESS ) ½ vie longue et 1 prise par jour

Effets « régionaux » ? : Nimodipine ( NIMOTOP ) tropisme neurologique

Félodipine ( FLODIL ) FSR

Inhibiteurs calciques (2)

ISOPTINE

Moins d’effets secondaires liés à la vasodilatation

Le plus I - C - D -

cœur « sain » +++ ECG + surv. en début de ttt

TILDIEM

Tr. de conduction sino-auriculaires ( sujets âgés ++ )

Spasme coronaire

Inhibiteurs calciques (3)

CORDIUM ( bépridil )

4ème classe…! Pas indiqué dans l’HTA… Inhibition Ca++ et Na+ ½ vie longue 2-3 j

FC et MVO2 + spasme coronaire +++

mais espace QT torsades de pointe syncopales

Inotrope négatif bien qu’à Qc inchangé

Produits hypokaliémiants, allongeant le QT et aux - +++

Inhibiteurs calciques (4)

HTA essentielle

Angor, IDM phase aiguë et en ttt au long cours

CMO

Tr. du rythme

Hyperthyroïdies

Migraines, AVF

Indications

Inhibiteurs calciques (5)

Pour le vérapamil, le diltiazem et le bépridil :

I.Cardiaque non compensée

BS < 50 batt./mn

Tr. de conduction

Association au dantrolène

Grossesse, allaitement

absolue pour les dihydropyridines,

relative pour le diltiazem

Contre-indications

Inhibiteurs calciques (6)

Monothérapie efficace

Intérêt particulier insuffisance coronaire et diabète

Association à un -bloquant

OUI dihydropyridine ( TENORDATE )

NON tous les autres ++++

Association à un diurétique ?

…Attention au bépridil avec les DEK

Prescriptions

Inhibiteurs calciques (7)

ANTIRENINE

RASILEZ Aliskiren

Cps à 150 mg ou 300 mg = 1 cp / j

CI = allergie, grossesse…

associé à verapamil,ciclosporine, quinidine…

jus de pamplemousse !

Effet II fréquent = diarrhée

Vasodilatateurs

« Classe thérapeutique » très hétérogène

Différents modes d’action

relaxation du m.lisse artériolaire

Problème = mise en jeu du par le baroréflexe …

FC , rétention sodée…

Association habituelle en trithérapie avec -bloquant +

diurétique ( voire clonidine )

Vasodilatateurs (1)

EUPRESSYL voie IV MEDIATENSYL PO ( Urapidil )

a1-bloquant périphérique et central

HTA essentielle ou urgence hypertensive

Pas de tachycardie réflexe, ni inotrope négatif

Vasodilatation artérielle et veineuse

Respect de la PIC

½ vie 3h

Vasodilatateurs (5)

V. directs

NIPRIDE Nitroprussiate de Sodium

Vasodilatation artérielle et veineuse

Urgence

Hypotension contrôlée

CEC et hypothermie profonde

Intoxication par les ions cyanures si > 200 mg ( IR, IHC )

4 h maxi à 10 µg/Kg/mn

FC + vol coronaire + hypoxémie par shunt

Effet rebond ++

Vasodilatateurs (3)

NEPRESSOL Dihydralazine

Tachycardie ++++

Attention chez le coronarien et IR et IHC

HTA gravidique

LONOTEN Minoxidil

HTA réfractaires et I.Rénale

Hirsutisme ++

Attention chez le coronarien

HYPERSTAT Diazoxyde

Une forme orale et une forme injectable

FC, hyperglycémiant, antidiurétique

V. directs

Vasodilatateurs (2)

MINIPRESS Prazosine

a1-bloquant post-synaptique périphérique

HTA associée à une I.Cardiaque congestive

…car veinodilatation et FC =

HTA sévères : associé à diurétiques et/ou -bloquant

Rétention sodée pas de monothérapie

« Phénomène de la 1ère dose » orthostatisme…

Forme retard = ALPRESS 2,5 et 5 mg

Vasodilatateurs (4)

ANTIHYPERTENSEURS

CENTRAUX

Action commune :

Inhibition des centres nerveux sympathiques

Risque commun : Etat dépressif grave ++ Effets indésirables communs : tonus : hypoTA orthostatique, UGD SNC : sédation, vertiges, céphalées, tr. sexuels Rashs cutanés rétention hydrosodée Tr.digestifs : bouche sèche, constipation Effets indésirables particuliers importants (cf.)

Anti HTA centraux (1)

ALDOMET Alphaméthyldopa

Analogue structural de la L-dopa

Action périph. = substrat compétitif pour la dopa - décarboxylase

Action centrale = faux neurotransmetteur a2-récepteurs

Au long cours : Qc = FC # et RVS Effets secondaires +++ : Parotidite / Sd parkinsonien / Atteinte hépatique / Acc. Immuno-allergiques ++ ( fièvre,

éosinophilie, Coombs+, anémie hémolytique, thrombopénie,

leucopénie, aplasie, Sd lupique )

Anti HTA centraux (2)

ESTULIC (Guanfacine)

PHYSIOTENS (Moxonidine)

HYPERIUM (Rilménidine) effets centraux

CATAPRESSAN Clonidine

Agoniste des a2-récepteurs périphériques et centraux

Forme injectable, donc utilisable en urgence

Effet sédatif marqué et antalgique

L’injection IV peut HTA initiale fugace

FC Qc effet I - MVO2 RVS =

Effets II : Bradycardie

Sd de sevrage : rebond hypertensif, FC, tremblements, céphalées,

nervosité, douleurs abdominales, sueurs

toujours arrêt progressif +++

Anti HTA centraux (3)

réc.a2

CLONIDINE

The End…

Volume EC

Hypokaliémie

HTA non réno-vasculaire

Hyperaldostéronisme I Sd de Conn

Hyperplasie bilatérale

-bloquants

… Angiotensine II …

ARP

Volume EC

Hyperkaliémie

HypoTA ou hypoperfusion ( I.Cardiaque )

HTA réno-vasculaire

HTA maligne

Hyperaldostéronisme II Grossesse, Sd oedémateux,

T. à rénine, Sd de Bartter

ARP

Système

Orthostatisme

Régime désodé

Diurétiques

IEC

Antagonistes de l’Angiotensine II