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Ph. Beaune
Biochimie B HEGP, INSERM U 490
Qu ’est-ce que la Pharmacogénétique?
Facteurs génétiques / effets des médicaments
Effets: pharmacologiques, secondaires, toxiques;
Réponse: Répondeurs / non Répondeurs
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Médicaments
réponse
Organi sme
FacteursExogènes
Environnementaux
FacteursEndogènes
Physiopathologiques
Génétiques
Enzymes du Métabolisme et du Transport des
Médicaments
Cible
Réaction de
l’organisme
Pharmacologiqueefficacité
Toxicologiquetoxicité
élimination QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Coûts et incidence des effets délétères des médicaments
ADE: « Adverse drug events », gravité?
2,7 milliards de prescriptions annuelles aux USA(coût 100 milliards $) Incidence, fragmentaire, variable:- 0,6 à 0,7 ADE / 100 patients admis à l’hôpital (Colorado, Utah, NY);- 2 à 30 ADE / 100 si définition plus large; - FDA 1 à 10%.- fatal 0,13 à 0, 32 %(Lazarou 1998)
Coûts humains:USA: 106 000 décès / an 4ème à 6ème cause de mort (1994, Lazarou 1998).
Coûts financiers: - 1,6 à 50 milliards $ en coûts hospitaliers (5,2);- jusqu ’à 76,6 milliards $ en incluant les autres coûts de santé (12,2).
50% due à mauvaise utilisation des médicaments
Lazarou et coll. 1998, JAMA 279:1200-05. Report on Adverse drug events, general accouting office, 2000
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Médicaments
réponse
Organi sme
FacteursExogènes
Environnementaux
FacteursEndogènes
Physiopathologiques
Génétiques
Enzymes du Métabolisme et du Transport des
Médicaments
Cible
Réaction de
l’organisme
Pharmacologiqueefficacité
Toxicologiquetoxicité
élimination QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Caractéristiques générales des Enzymes du métabolisme et du transport des médicaments
- nombreux enzymes, nombreux isoenzymes ( redondance)
- spécificité de substrats relative et chevauchante (redondance)
- grande variabilité d’expression:
- génétique- environnementale- tissulaire- physiopathologique
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Médicament
Enzyme de transport et de métabolisme (ETMM)
Elimination Effet Toxicité
* L ’efficacité et la toxicité des médicaments dépend de leur métabolisme (Quantité et qualité des ETMM)
* L ’expression des ETMM est très variable
* Cette expression dépend de facteurs: Génétiques Environnementaux Physiopathologiques
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- Deux phénotypes reproductibles au moins:
* métaboliseurs rapides, (intermédiaires, ultra-rapides), lents
- Phénotype le moins fréquent:
* 1% < fréquence < 50%
- Origine génétique :
* ADN, analyse de familles
- ! variabilité aussi due aussi à d’autres facteurs
Polymorphismes génétiques
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N C NH
NH2
CYP ??? OH
Débrisoquine
4-OH-Débrisoquine
Spartéine: même type de résultats
Pharmacogénétique: Substrats
N C NH
NH2
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....
0
20
40
60
80
100
120
10
rapidesmetaboliseurs
ultra-rapidesmetaboliseurs
lentsmetaboliseurs
Log Debrisoquine / 4OH debrisoquine: RM0.1 1 100
Bertilsson and Dahl 1996
12.6No
mb
re d
’in
div
idu
s
( )n
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Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des médicaments
CYP 1A1(induction ~ 10%)CYP1B1 (%)CYP 2A6* (5%)CYP 2C9 (3%)CYP 2C18 (?) CYP 2C19 (5-20%)CYP 2D6* (5-7%)CYP 2E1(>1%)CYP3A4/5 (?)DPD (<<1 %)
GSTM1* (50%)GSTT1 (10-20%)GSTP1 (10%)UGT1A1 (5-10%)UGT1A7NAT1 NAT2 (50%)EH (<5%)TPMT(<1%)Mdr1 (25%)
* : gènes pour lesquels une duplication est connue
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*Les variations du métabolisme /transport ont des conséquences:
- pharmacocinétiques- pharmacodynamiques- toxiques
* Le rôle du métabolisme / transport est important quand:- la fenêtre thérapeutique est étroite- l’efficacité est difficile à évaluer rapidement
* Il est possible de prédire la capacité métabolique- génotypage- phénotypage
INTERET DE LA PHARMACOGENETIQUE
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Phénotype:
- activité réelle- quantifiable- mise en oeuvre plus difficile- variations (xénobiotiques,
pathologies)- pas permanent
Génotype:
- facile- permanent- pas quantifiable- pas activité réelle
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Enzyme CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
Phénotypage induction caféine taxol diclofenac ? Méphénytoïne, debrisoquine chlorzoxazone 6-ß-OH Cortisollymphocytes oméprazole spartéine erythromycine
proguanil dextrométhorphane midazolam
Génotypage oui ± oui oui oui oui oui oui oui oui ± ±duplication duplication
Conséquences Glaucome taxol AINS oméprazole antidépresseurs 50 à 60 % cliniques AA anti vitK proguanil antipsychotiques des médicaments
tolbutamide diazepam codéinephenytoin ß-bloquantsglicipideLosartan
Enzyme GSTM1 GSTT1 GSTP1 UGT1A1 UGT1A7 NAT1 NAT2 TPMT EH mdr DPD Succinyl CE
Phénotypage GR ± caféine GR dosage lympho dosagetest fonctionnels
Génotypage oui délétion oui oui oui oui oui oui oui oui oui ouiduplication (Gilbert)
Conséquences Irinotecan Sulfamides Azathioprine irinotecan 5FU succinyl- cliniques amonafide 6MP anti-HIV choline
Procainamide thioguanineisoniazide
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Conséquences de la variabilité génétique
Phénotype Effet sur [médicament] Conséquence clinique
tps[m
édi]
Indexthérapeutique
tps
[méd
i]
Indexthérapeutique
tps
[méd
i]
Indexthérapeutique.
métaboliseurlent
métaboliseurrapide
métaboliseurultrarapide
• toxicité
• efficacitéthérapeutique
• inefficacitéthérapeutique
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Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des
xénobiotiques
CYP 1A1(induction ~ 10%)CYP 2A6* (5%)CYP 2C9 (3%)CYP 2C18 (?) CYP 2C19(5-20%)CYP 2D6* (5-7%)CYP 2E1(>1%)CYP3A4/5 (?)
GSTM1* (50%)GSTT1 (10-20%)GSTP1 (10%)UGT1A1 (5-10%)NAT2 (50%)EH (<5%)TPMT(<1%)
* : gènes pour lesquels une duplication est connue
Les fréquences varient selon les populations: ethnopharmacogénétique
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Phénotype:
- activité réelle- quantifiable- mise en oeuvre plus difficile- variations (xénobiotiques, pathologies)- pas permanent
Génotype:
- facile- permanent- pas quantifiable- pas activité réelle
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Conséquences cliniques ??
ou
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THIOPURINE METHYL-TRANSFERASE (TPMT) :METABOLISME DE L’AZATHIOPRINE
AZATHIOPRINE
6-MERCAPTOPURINETPMT
HGPRT XO
6-MMP
6-THIOGUANINES
ACIDE THIOURIQUE
ACTIFSTOXIQUES
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ACTIVITE TPMT : DISTRIBUTION TRIMODALE
5 10 15 20
Activité TPMT, Unités/ml GR
Nb
d’in
divi
dus,
%
M/M
M/Wt
Wt/Wt
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PHENOTYPAGE TPMT
Cytosols érythrocytaires
Activité érythrocytaire = reflet de la TPMT hépatique
Réaction enzymatique: 6-MP 6-MMP
Mesure radiométrique ouSéparation par HPLC
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Principales mutations
ATG Stop
5 ’ 3 ’
Structure du gène
POLYMORPHISME DE LA TPMTPOLYMORPHISME DE LA TPMT
TPMT* 2 : G238C Ala Pro
TPMT*3A : G460A Ala Thr
A719G Tyr Cys
TPMT*3B : G460A Ala Thr
TPMT*3C : A419G Tyr Cys
7 %
78 %
< 1 %
5%
Répartition des allèles variants:
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GénotypageCorrélation phénotype
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CORRELATION PHENOTYPE / GENOTYPE: dépistage du déficit en TPMT
* Corrélation > 90% : prédiction du phénotype par le génotype==> Il existe d’autres mutations qui ne sont pas recherchées
* Prédiction de la toxicité hématologique: phénotypage confirmation par génotypage
* Conséquences cliniques:
- contre-indication de l’Aza chez les sujets déficients- diminution des doses chez les individus intermédiaires- augmentation des doses chez les sujets très rapides?
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THIOPURINE METHYL-TRANSFERASE (TPMT) :METABOLISME DE L’AZATHIOPRINE
AZATHIOPRINE
6-MERCAPTOPURINETPMT
HGPRT XO
6-MMP
6-THIOGUANINES
ACIDE THIOURIQUE
ACTIFSTOXIQUES
6-MMPR
NitroimidazoleGST?
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Maladies inflammatoires intestinales
- AZA / 6MP: 55% à 67 % répondent à la thérapeutique
- Remplacement par 6MP:
* 77 % non répondeurs répondent quand changement AZA ---> 6MP.
- Augmentation des doses:
* 27 % répondeurs augmentation 6-TGN* non-répondeurs
pas d ’augmentation 6MP augmentation 6MMPR
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Gene UGT1A1
Irinotecan (CPT-11):Prédiction de la toxicité
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20 pts treated with CPT11 (phase 1)
Genotype and SN38G/SN38 ratio
Iyer, Pharmacogenomics J 2002
Pharmacokinetics Parameters of lrinotecan and polymorphisms in UGT1A1 promoter
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75
20 14
0
20
40
60
80
7/7 6/7 6/6
Neutropénie grade3/4
% (6/8)*
(8/39)
Neutropenia (5FU / Irinotecan) and UGT1A1 genotype
p = 0,001
*: toxic death in a pt with a 7/7 génotype
(4/29)
0 10 20 300.00
0.25
0.50
0.75
1.00
7/7
6/7
6/6
Nb of cures
p = 0,0001
N = 76 patients (HEGP)
Nb of cures median (7/7) : 4
no severe neutropenia
NeutropeniaGrade 3/4
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Métabolisme du 5-Fluorouracile (5-FU)
HN
NHF
O
O
DPDProduits peu actifs ou inactifs
5-dFUMP
5-dFUTP
dUMP
dTMPPrésence de métabolites fluorésinhibant la synthèse de l’ADN
ThymidylateSynthase (TS)
Défaut de synthèse de l’ADN par manque de thymidine
TP
DPD= dihydropyrimidine deshydrogénase; TP=thymidine phosphorylase
Inhibition de la synthèse de l’ARN
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Polymorphismes génétiques et prédiction de la réponse au 5-FU
Défaut d’élimination
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Polymorphisme du promoteur du gène de TS
R Gène TS
Allèle 2R
R R Gène TS
Allèle 3R
RR ADN germinal
TS TS
TS TS
TSTSTS
Traduction
R = séquence répétée de 28 paires de bases
Transcription
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36
15
00
5
10
15
20
25
30
35
40
2R/2R 2R/3R 3R/3R
Diarrhéegrade 3/4
% (4/11)
(0/19)
(5/33)
p = 0,02
Toxicité de l’association 5-FU / irinotécan et polymorphismes du promoteur de la thymidylate
synthase (TS)
Lecomte, 2004
Génotype TS
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RESULTATS : toxicité du 5-FU relation gène-dose dépendante
Génotype TS Toxicité Odds Ratio
grade 3/4 (IC 95%)
3R/3R (n=29) 1 1
2R/3R (n=43) 8 6 (0,7–58)
2R/2R (n=14) 6 21 (1,5–294)
p <0,002
T Lecomte, et al, HEGP et INSERMU490
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49
25
00
10
20
30
40
50
A/A A/G G/G
Neuropathie chroniquegrade 3
%(19/39)
(5/20)
p = 0,04
Neurotoxicité chronique à l’Oxaliplatine et polymorphisme de GST-P1
64 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Dose cumulée min. de 500 mg/m2
(0/5)
Génotype GSTP1
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49
25
00
10
20
30
40
50
A/A A/G G/G
Neuropathie chroniquegrade 3
%(19/39)
(5/20)
p = 0,04
Neurotoxicité chronique à l’Oxaliplatine et polymorphisme de GST-P1
64 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Dose cumulée min. de 500 mg/m2
(0/5)
Génotype GSTP1
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Impact des polymorphismes génétiquesdes EMX en cancérologie
Gènes Médicament Effets Secondaires
DPD,TS myélotoxicité et neurotoxicité
TPMT hématotoxicité
GST
UGT1A1
5-fluorouracile
6-mercaptopurine
oxaliplatine
irinotécan toxicité hématologique et intestinale
MTHFR hématotoxicitéméthotrexate
NAT1/2 amonafide
neurotoxicité
myélotoxicité
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ORAL ANTICOAGULANT THERAPY
Problems during Vit K-
antagonist
therapy
17 000 hospitalisations per
year
First cause of iatrogenic accidents
480 000 to 580 000 treated patients
3000 deaths per year
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O
O
R
O
O H
O
R
State of hypocoagulability
Vitamin K
Cycle
functional coagulation factors
X
II
IX
VII
THE VITAMIN K ANTAGONISTS
Coumarin derivates :
Acenocoumarol Warfarin Phenprocoumon
Indane-dione derivates :
Fluindione Phenindione
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Drug compliance
Foods (vitamin K)
Physiopathologic status
Drug Interactions
Genetic factors
BLEEDING RISK
VARIABILITY IN ANTICOAGULANT THERAPY VARIABILITY IN ANTICOAGULANT THERAPY
THROMBOTIC RISK
Numberof patients
Doses of warfarin (mg/week)
HYPERSENSITIVITY RESISTANCE
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Oxidative metabolism
O
O
R
O
O
R
In the liver :
6 and 7 hydroxylation by CYP2C9
ELIMINATION (BILE and URINE)
hydrophile
PATHWAYS OF ANTICOAGULANT METABOLISM
Major role of CYP2C9
The super-family of cytochrome P450 enzymes has a crucial role in the metabolism of drugs.
So far, 17 families of CYPs with 57 isoforms have been characterized in the human genome.
classification: CYP 2 C 9
family>40% sequence-
homology sub-family>55% sequence-
homology
isoenzyme
*1
allele
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Environnemental Variations : inhibition/induction
Genetic Polymorphisms
FACTORS AFFECTING THE CYP 2C9 ACTIVITY
Allelic variants
CYP2C9*1
CYP2C9*2 (Cys144Arg)
CYP2C9*3 (Leu359Ileu)
Allelic frequency
0,79-0,86
0,08-0,19
0,06-0,1
Activity
100 %
12 %
5 %
24 allelic variantshttp://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp2c9.htm
Caucasian populations
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CLINICAL IMPLICATIONS OF CYP2C9 POLYMORPHISMS FOR ANTICOAGULANT TREATMENT
(1) Bleeding risk
Higashi et al. , JAMA 2002
HR : Hazard ratio, established during the initiation phase (90 days)
Retrospective study including 185 patients with long term warfarin therapy
HR of bleeding = 3.94; CI 95%,1.29-12.04
Among the carriers of at least one CYP2C9 variant allele (CYP2C9*2 or *3 )
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nd :not detected ; nr : not researched
(2) Mean daily dose of warfarin (mg/day)
StudyNumber
(n)CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/2 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3
Furuya 944,7 mg 3,8 mg
(ÿ 19%)nd nr nr nr
Aithal 524,25 mg 3,5 mg
(ÿ 18 %)
3,5 mg
(ÿ18%)
2,5 mg
(ÿ 40%)nd nd
Margaglione 1806,7 mg 5,2 mg
(ÿ 22%)
5,2 mg
(ÿ 22%)
3,8 mg
(ÿ 43%)
1,8 mg
(ÿ 73%)nd
Taube 5615,01 mg 4,31 mg
(ÿ 14%)
3,04 mg
(ÿ 40%)
3,97 mg
(ÿ21%)
4,09 mg
(ÿ 18%)nd
Higashi 1855,6 mg 4,9 mg
(ÿ 13%)
4,07 mg
(ÿ 27%)
3,3 mg
(ÿ 41%)
2,03 mg
(ÿ 59%)
1,06 mg
(ÿ 71%)
Loebstein 1566,5 mg 5,2 mg
(ÿ 20%)nd
3,3 mg
(ÿ 49%)
3,3 mg
(ÿ 49%)nd
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A study including healthy volunteers (n=230) taking a single oral dose of acenocoumarol
To explore the contribution of genetic factors in the variability of pharmacological response (% Factor VII )
Collaborations:
Clinical Investigation Center of St Antoine Hospital, Paris, Pr L. BecquemontINSERM Unit 525, Paris, Dr DA Trégouët
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*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3
n 143 44 30 4 8 1
Data allèle*2-Rapport
*1/*1 *1/*2 *2/*20
25
50
75
100
CYP2C9 genotype
FVII ratio (%)
Data allèle*3-Rapport
*1/*1 *1/*3 *3/*30
25
50
75
100
CYP2C9 genotype
FVII ratio (%)
Effect of the CYP 2C9*2 and *3 alleles on the AC response
(factor VII ratio = D0/D24 x100 )
CYP 2C9 polymorphisms (coding region) and response to acenocoumarol
CYP 2C9 *2 CYP 2C9 *3
Genotype distribution in our population :
NS 14% of the variability
P< 0.001
genotype
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From Daly and King, 2003
Relationship between CYP 2C9 genotype and warfarin dose among 200 Caucasian individuals
Wide interindividual variability in warfarin dose requirement within the *1/*1 group
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Mechanism of action of oral anticoagulants: VKORC1 as the pharmacological target
drug
CYP2C9VKOR
complex
VKORC1 = Vitamin K epoxide reductase sub-unit 1
inactivemetabolite
Vitamin K-dependent coagulation factors
inactive
Vitamin K-dependent coagulation factors
active
Vitamin K epoxide
Vitamin K
hydroquinone
GGC GGC=-glutamyl carboxylase
vitamin Kcycle
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CYP2C9 explains 21% of the variabilityVKORC1 explains 13% of the variability
VKORC1 DOSE 95% CI p n PATIENTSCC 6,2 5-7,3 Ref 54CT 4,8 3,8-5,9 0,002 69TT 3,5 2,2-4,8 0,001 24
Relation between VKORC1 SNP 1173C>T (intron 1) and
the warfarin maintenance dose
« A polymorphism in VKORC1 gene is associated with an inter-individual variability in the dose-anticoagulant effect of
warfarin »
D'Andrea et al., Blood 2004
![Page 52: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/52.jpg)
-4931 T>C -4451 C>A -2659 G>C -1877 A>G -1639 G>A 497 T>G 1173 C>T
Selected «Tag » SNPs
in silico
6 Tag SNPs (5 in the 5’ flanking region, 1 in intron 1)
95 % of the haplotypic diversity
STRATEGY FOR HAPLOTYPIC STUDY OF VKORC1
![Page 53: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/53.jpg)
VKORC1 HAPLOTYPE EFFECT ON PHARMACOLOGICAL RESPONSE TO ACENOCOUMAROL
7 haplotypes in our population: SNP -1639G>A =« haplotype TAG »
SNPs Haplotypic Effect
-4931T> C -4451C>A -2659G>C -1639G>A 497T>G FrequencyFactor VII ratio* (%) (95% CI)
C C G A G 0.27 18.9 (16.7-21.1)
C C G A T 0.12 18.6 (14.0-23.2)
T C G A G 0.019 19.2 (7.5-30.9)
18.9 (16.9-20.9)
T C G G T 0.23 34.3 (32.4-37.2)
T A C G T 0.21 36.8 (33.6-39.9)
T A G G T 0.11 37.6 (32.8-42.3)
C C G G T 0.017 41.5 (22.3-60.7)
36.0 (34.2-37.8)
*: Factor VII ratio corresponds to the remaining factor VII, expressed as a percentageCompared with baseline value , before acenocoumarol intake
![Page 54: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/54.jpg)
EFFECT OF VKORC1 –1639G>A SNP ON THE RESPONSE TO ACENOCOUMAROL
GG GA AA
0
50
100*** **yyy****
*** ***
-1639G>A
Factor VII ratio (%)
Factor VIIratio (%)
VKORC1 genotype
37% of the variability
P<0.001
Bodin et al, Blood 2005
![Page 55: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/55.jpg)
ADDITIVE EFFECT OF VKORC1 –1639G>A AND CYP2C9*3 ON THE RESPONSE TO ACENOCOUMAROL
G/GG/A
A/A *1/*1 *1/*30
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
VKORC1CYP2C9
Factor VIIratio (%)
A
G/GG/A
A/A *1/*1 *1/*30
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
VKORC1CYP2C9
Factor VIIratio (%)
A
Factor VIIratio (%)
CYP2C9*3 + VKORC1 G-1639A = 50% of the variability
5%20%
High risk for overanticoagulation
![Page 56: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/56.jpg)
Average maintenance
dose for homozygous
patients (95% IC)
P value
N° sequence proportion N of subject mg/d
H1 CCGATCTCTG 0.12 43 2.9 (2.2-3.7) <0.0001H2 CCGAGCTCTG 0.24 88 3.0 (2.5-3.6) <0.001H7 TCGGTCCGCA 0.35 132 6.0 (5.2-6.9) <0.001H9 TACGTTCGCG 0.21 77 5.5 (4.5-6.7) 0.05
Haplotype VKORC1 Haplotypic frequency
25% variance in dose explained
From Rieder et al. New England J Med 2005
-1639G>A
Low dosesHigh doses
VKORC1 polymorphisms and warfarin dose requirement
![Page 57: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/57.jpg)
Proposal for a novel individualized dosing regimen
From Sconce et al, Blood 2005
Model, x variables Regression equation
(D= dose)
p R2 for model, %
Age D = 2.85 - 0.0137 (Age) .001 16.7
CYP2C9 genotype
(*2 and *3)
D= 2.01- 0.252 (*2) - 0.454 (*3) .001 17.5
VKORC1 genotype
(-1639G>A)
D= 2.41- 0.297 (VKORC1) .001 15.0
Height D= 2.12+ 0.0237 (Height) .001 16.0
All the variables D= 0.628 - 0.0135 (age) - 0.240 (*2) - 0.0370 (*3) - 0.241 (VKORC1) + 0.0162 (height)
.001 54.2
Regression equation for modeling warfarin daily dose requirements
incorporating CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics
Input: age (yr); genotype (nb variant alleles: 0,1,2); height (cm)
![Page 58: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/58.jpg)
4 Rare non-synonymous heterozygous mutations in VKORC1 causative for warfarin resistance (15-35 mg/d)
RESISTANCE TO ANTICOAGULANT TREATMENT
« Mutation in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation deficiency type 2 » Rost et al. , Nature 2004
Val29LeuVal45AlaArg58Gly
Leu128Arg
Expression studies and VKOR activity measurements in HEK293 cells
Lower VKOR activitythan
the wild type
Lower sensitivity to warfarin
than the wild type
---> resistance
![Page 59: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/59.jpg)
4/15 subjects mutated for VKORC1:
• 1 patient (50 mg warfarin/d) =383T>G (Leu128 Arg) exon 3*
• 1 patient (20 mg warfarin/d) =196G>A (Val66Met) exon 1
• 1 patient (60 mg fluindione/d)= 160G>C (Val54Leu) exon 1
• 1 patient (14 mg warfarin/d)= 106C>T (Asp36Tyr ) exon 1
Analysis of VKORC1 among 15 « resistant » subjects
heterozygous
homozygous
• Selection criteria: Food interview, drug interaction
• Target INR achieved or not achieved with doses at least 2-fold standard dose
* Bodin et al, J Thromb Haemost 2005
![Page 60: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/60.jpg)
father mother
casesister
Homozygous G106T (D36Y) (exon 1)
Heterozygous for G106T or D36Y
Wild type homozygous
DNA not available
VKORC1 genotype of the family
?
?
![Page 61: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/61.jpg)
CALUMENIN
PERSPECTIVES
VKORC1
GGC
Vit K-dependent Factorsinactive
Vit K-dependent Factorsactive
vitamin KCycle
or…. in the search of new gene candidates
GST
EH
![Page 62: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/62.jpg)
Le déficit en UGT1A1 augmente le risque de toxicité de l ’irinotecan.
A tester: CE, MDR, CYP3A4.
Risque de toxicité sévère avec l’irinotecan
Risque OR
UGT1A1*28 7,23
Mode d ’administration 4,52
Sexe (femmes) 2,45
Ando et coll. Cancer res. 2000, 60:6921.
![Page 63: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/63.jpg)
Absorption orale
Espacevasculaire
Intestin
I.V.
Excrétion fécale
Excrétion uninaire
Le transporteur mdr (P-gp, ABCB1) affecte la distribution des médicaments dans l ’organisme
Espace intersticiel
![Page 64: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/64.jpg)
Anti-protéases métabolisées par CYP3A4, UGT?, et transportées par mdr
- Traitement anti-HIV (Nelfinavir ou efavirenz + …)
- Analyse multivariée augmentation du nb de CD4+
* à 6 mois TT= 250/µl, CT = 180/µl, CC = 110/µl* RR (>200/µl): mdr1 TT = 3, 0, charge virale initiale = 7,1
Fellay et coll. Lancet 2002, 359: 30-36
![Page 65: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/65.jpg)
Médicaments
réponse
Organi sme
FacteursExogènes
Environnementaux
FacteursEndogènes
Physiopathologiques
Génétiques
Enzymes du Métabolisme et du Transport des
Médicaments
Cible
Réaction de
l’organisme
Pharmacologiqueefficacité
Toxicologiquetoxicité
élimination QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Pharmacogénétique de la cible
Cible médicaments réponse
* récepteurs
- canaux ioniques cardiaques antiarythnmiques, Long QT syndrometerfenadine torsades de pointes
- 5-HT Clozapine toxicité
* tumeurs
- mutations p53 Pt-5FU (ORL) mauvaise réponse
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Génétique et expression dans la tumeur
• 30 patients traités cetuximab pour un cancer colorectal Grade IV
– 3 première ligne folfiri– 3 deuxième ligne – 24 troisième ligne
• 11 répondeurs (1 réponse complète )• séquençage KRAS (ex1), BRAF (ex11&15), PIK3CA
(ex1,ex2, ex9, ex11)• Mesure de l’amplifiaction de EGFR par Chromosome In Situ
Hybridation (CISH, F.Penault-Llorca)
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Prévalence des altérations
• KRAS muté dans13 cas (48%)– 10 au codon 12– 3 au codon 13
• PIK3CA muté dans 2 cas (7%)– 2 cas exon 9– ces 2 tumeurs sont aussi mutées KRAS
• BRAF non muté• EGFR amplifié dans 3 cas
– >20 copies 1 cas– >10 copies 2 cas
A. Lievre et al. Cancer Res. 2006
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QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.Response au cétuximab
et Mutations KRAS
0%
20%
40%
60%
80%
100%
non répondeurs 6 13
répondeurs 11 0
non mutés mutés KRAS
P<0,0001
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Survie en fonction des mutations KRAS
Non mutés
mutés
mois
% s
urvi
e
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Anticancéreux : 5FU, Irinotecan, Oxaliplatine
UGT1A1DPD TSGST
PharmacogénétiqueOncologie Moléculaire
BiochimieHEGP
Anticoagulants : warfarine,acenocoumarol
CYP2C9VKORC1
Immunosuppresseurs : azathioprine, ciclosporine, tacrolimus
TPMTCYP3A4/5MDR-1
Psychotropes
CYP2D6CYP2C19
RasEGFRMSI
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.Applications Cliniques
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QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Médicaments
réponse
Organi sme
FacteursExogènes
Environnementaux
FacteursEndogènes
Physiopathologiques
Génétiques
Enzymes du Métabolisme et du Transport des
Médicaments
Cible
Réaction de
l’organisme
Pharmacologiqueefficacité
Toxicologiquetoxicité
élimination QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
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Abacavir
Anti-HI, analogue non nucléosidique (Ziagen®)5% réaction d ’hypersensibilité quelques rares cas---> mort200 individus suivis
- HLA B5701, C4A6, -DR7, -DR3 67 % des intolérants ont cet haplotype0% des tolérants ont cet haplotypeOR 117
- HLA B570178 % des intolérants2,4 % des tolérants
Valeur prédictive positive 100% et négative 97%
Détermination haplotype avant traitement devrait permettre de réduire de 50%les réactions d’hypersensibilité.
Mellal et coll. Lancet 2002, Hetherington et coll. Lancet 2002
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Conclusions
- Influence des variations génétiques sur la réponse aux médicaments
* réelle* cliniquement significative
- Impact clinique:
* validité de l’association* prévalence et sévérité de l ’ADE* possibilité de surveillance* prévalence des polymorphismes* phénotypage et/ou génotypage disponible et coût* interprétation clinico-biologique
- génétique- métabolisme
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Response to chemotherapy in head and neck cancer
- Neo adjuvant chemotherapy (Cis-Pt and 5FU) in head and neck cancer is efficient in some cases:
- ~ 30 % good responders- ~ 30 % partial responders- ~ 30 % non responders
- Is it possible to predict the response by analyzing the genome of the tumor?
- p 53 mutations
Variability of the target
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Response to chemotherapy in head and neck cancer
Logistic regression
Variable RR* CI 95%StadeI+II 1III 1,1 0,3-4IV 1,4 0,5-3,7p53 alterationsno 1yes 4,9* 1,5-15,6
*relative risk of non re sp on se
Cabelguenne et coll. 2001
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Hepatitis Tienilic acid quinolonesDihydralazinecarbamazepineanticonvulsantsDiclofenacHalothaneIproniazid
Agranulocytosis sulfamides ClozapineBlood dyscrasias Procainamide
aminopyrineclozapinecarbamazepinepropylthiouracilehydralazine
Systemic lupus erythromatosus hydralazinesulfamides
Toxidermias sulfamides quinolonesanticonvulsants NSAIDspenicillins
Examples of drugs inducing adverse immune reactions
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NO
NHSO2H3C
NH2
NO
NHSO2H3C
NHOH
NO
NHSO2H3C
N O
NAT2UGT
GSH
from Park et al. 1998
Detoxication
CYP 2C9
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Toxidermias in AIDS patients treated with sulfamides
N GSTM1-/NAT2- (%)
Patientswith Tx
41 46(OR=2.5)
Patientswithout Tx
79 25
Total 130 32Wolkenstein et al. 2000
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Fixed drug eruption and sulfamides (trimethoprim/sulfoxasole)
- HLA A30B13Cw6 more frequent than in control population
Oszkaya-Bayazit, J. AM. Acad. Dermatol. 2001
Toxicity of sulfamides linked to
- metabolism- immune response
- multistep- each factor has influence
![Page 82: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/82.jpg)
Autoantibodies against xenobiotic metabolizing enzymes
disease xenobiotic autoantibodies
hepatitis tienilic acid CYP2C9, LKM2dihydralazine CYP1A2, LManticonvulsants CYP?halothane CYP2E1iproniazide MAO B? CYP2D6, LKM1? UGT, LKM3? GST
agranulocytosis clozapine MPO
Addison or PGS ? CYP 17, 21, SccCYP 1A2CYP 2A6
![Page 83: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/83.jpg)
DRUGImmune response
autoantibodies
Reactive metabolite: R*
R*-Pneoantigen
R*-E
Enzyme: E
P
1
2
3??
4
4
4
1 and 4Tienilic acid CYP2C9Dihydralazine CYP1A2Halothane… CYP2E1
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R*
R*
R*R*
R*
R*
enzyme
xenobiotic
enzyme
xenobiotic R*
enzyme
R*
enzyme
+
Covalent binding
![Page 85: Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,](https://reader035.fdocuments.fr/reader035/viewer/2022062417/551d9d7f497959293b8b80ef/html5/thumbnails/85.jpg)
Xenobiotic: X
Reactive Metabolite: RM*
P-RM* EMR* Neoantigen
Presentation to the immune system
Immune responsedepends on many factorsvariable2nd exposurecontrol
exposure
Metabolism
Toxic response
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QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
IDENTIFICATION de SOUS-POPULATIONS
Efficacité / Toxicité
Non toxique
Toxique
Inefficace Efficace