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PharmacogénétiquePrincipes, applications aux anticancéreux et perspectives

Pr Franck Broly, MD, PhDUnité de Génopathies, Pharmacogénétique et Toxicogénétique, Centre de Biologie et Pathologie, CHRU Lille.

EA4483: « Impact de l’environnement chimique sur la santé »Pôle Recherche, Faculté de Médecine, Lille.

PharmacogénétiqueÉtude de l’influence de l’hérédité sur l’effet des médicaments

1 Identification des variations de réponse aux médicaments

d'origine génétique

2 Étude de leur mécanisme moléculaire

COMPRENDRE,PREVOIR et PREVENIR

la survenue d’anomalies de réponse aux médicaments


3 Évaluation de leur importance clinique

4 Développement de méthodes d'identification des individus

à risque Avant exposition ++++

Overall incidence of ADRs: 6.70 %Incidence of fatal ADRs: 0.32 %

Incidence of Adverse Drug Reactions (ADRs) in Hospitalized Patients

1994 • 2 216 000 hospitalized patients for "serious ADRs"• 106 000 patients with fatal ADRs

Leading cause of death in the US

ADRs

Economic burden resultingfrom drug-related morbidity

and mortality

1 Heart disease 743 460

2 Cancer 529 904

3 Stroke 150 108

ADRs

ADRs and mortality136.8 billion $US annually

Resistance to therapy

• 35 % of people do not respond to beta blockers• 50 % do not respond to tricyclic antidepressants• 30 % of schizophrenics do not respond to treatment by antipsychotics••

50-60% do not respond to 5-FU combined with irinotecan and oxaloplatine for colorectal K

...

4 Pulmonary disease 101 077

5 Accidents 90 523

6 Pneumonia 75 719

7 Diabetes 53 894

The response rates for gefinitib or erolitinib in non-small cell lung cancer patients is 10-20%

MEDICAMENTS

Statut

. Facteurs physiologiques

. Facteurs pathologiques

. Facteurs environnementaux

EFFETS

GENETIQUE

PHARMACOGENETIQUE

PHARMACOGENOMIQUE

Médicaments

Absorption

Distribution

Métabolisme

Excrétion

Médicaments

Cinétique

PROTEINES

GENES

• Microlésions• Macrolésions• Anomalies de régulation

de leur expression

Excrétion

EFFETS

Dynamie

Nature

Intensité

Durée

PROTEINES

G insFrame shift

Stop codongeneration

Splice sitedisappearance

Frame shift

9 bp rep

3 AA repeat

Frame shift

MICROLESIONS

Mutations ponctuellesTAMOXIFEN

4-hydroxytamoxifenEndoxifen

CYP2D6

Métabolites actifs

Hétérozygotes (40-50%) = Activité déficitaire partielleHomozogotes ou hétérozygotes composites (4-6%) = Déficit complet

G C G T

3023971

1846

CYP2D6 geneinactivating mutations

1 4 6 7 8 92

2549

A del

5

Frame shiftT del

3

17071846

Splice sitedisappearance

C A

Missense

212

G A

Missense

2627-30

Frame shift

1943-51

G A

AACT del

2061

CYP2D6*3CYP2D6*4

CYP2D6*6

MEDICAMENTS SUBSTRATS DU CYP2D6

Antidépresseursamineptineamitriptylinecitalopramclomipraminedésipraminefluoxetinefluvoxamineimipraminelofepraminemaprotiline

Diverscinnarizinechloroquinedexfenfluramineflunarizinehalofantrine4-hydroxyamphét.lidocaïneloratadine4-méthoxyamph.minaprine

AntiarythmiquesaprindineencainideflécainidemexilétinepropafénoneN-propylajmalinespartéine

Neuroleptiquesclopenthixolclozapinefluperlapinefluphénazinehalopéridollévomépromazineloxapineolanzapineperphénazineremoxipride

Psychostimulantminaprine

ß-bloqueursalprénololbufuralolbunitrololbupranololcarvédilolmétoprololpropranololtimolol

maprotilinemiansérinenéfazodonenortriptylineparoxetinetomoxetinetrazodonetrimipraminevenlafaxine

minaprinenicergolineondansetronperhexilinephénacetinephenformineprométhazineritonavirsinvastatinetamoxifènethébaïnetropisetronzolpidem

spartéineremoxipriderispéridonethioridazinetriflupéridolzuclopenthixol

Opiacés et dérivéscodéinedextrométorphanedihydrocodéineéthylmorphinedextrométhorphanehydrocodoneoxycodonetramadol

IMAOamiflaminebrofarominedeprenylméthoxyphénamine

Antihypertenseursdébrisoquinecaptoprilguanoxanindoramine

atomoxetine……

X

4.5 kb 4 kb

X

29 kb

2D8P 2D7P 2D6L

X

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L 2D6L

X

4.5 kb 4 kb

X

42 kb

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L

X

MACROLESIONS: Constitutional Copy Number Variations (CNV)>25% of the human genome• Deletion• Duplication• Amplification• • • •

Very common phenomenon

X

4.5 kb 4 kb

X

13 kb

2D8P 2D7P

X

TAMOXIFEN

CYP2D6

• Gene deletion CYP2D6*5

• Normal CYP2D6 gene locus

• CYP2D6 gene amplification

• CYP2D6 gene Carriers (3-20%) have

Carriers (3 %) haveCYP2D6 Partial Deficiency

X

4.5 kb 4 kb

X

55 kb

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L

X

2D6L

X X

4.5 kb 4 kb

X

78 kb

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L

X

2D6L 2D6L 2D6L

X X

4.5 kb 4 kb

X

66 kb

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L

X

2D6L 2D6L

X: XbaIsite

X

4.5 kb 4 kb 175 kb

2D8P 2D7P 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L 2D6L

X X

4-hydroxytamoxifenEndoxifen

CYP2D6

Active métabolites

• CYP2D6 geneamplification



Carriers (3-20%) have Ultra Rapid Activity

Transgenerational Epigenetic Inheritance ofDrug Effects

DRUGEXPOSURE

Diethylstilbestrol

AberrantMethylationPattern Transfer

First 3 months of pregnancy

Aberrant methylation pattern of thepromoters of estrogen-responsive genes

associated with the development of reproductive organs

Reproductive tractabnormalities

Vaginal and cervical cancer at young age

MOTHER DAUGHTERGRANDDAUGHTER

+

Lille

Paris Nancy

Tours

CHU Lille, Institut de Biochimie et Biologie Molécu laire , UF Génopathies et Pharmacogénétique, UF Neurobiolog ie

Hôpital Herriot, Fédération de Biologie, UF de

Pharmacologie Spécialisée

CHU Nancy Brabois, Service de Biochimie

Hôpital EGP, Service de BiochimieHôpital Bicêtre, Lab de Génétique Moléculaire et Ph armacogénétiqueHôpital Robert Debré, Lab de Pharmacologie Pédiatri que Hôpital Henri Mondor, Lab de Génétique Moléculaire

AngersCRLCC Paul Papin,

Lab d’Oncopharmacologie et Pharmacogénétique

Pharmacogénétique constitutionnelle

Grenoble

Nimes

Montpellier

Bordeaux

Limoges

CHU de Tours, Laboratoire

d’Immunologie

Hôpital Michallon, Dpt de Biologie et

Pathologie de la Cellule,UF de Pharmacologie

CHU Caremeau, Service de Biochimie

Hôpital Arnaud de Villeneuve, Lab de Biologie

Cellulaire et Hormonale

CHU Pellegrin, Service de Biochimie

Lyon

CHU Dupuytren, Service de Pharmacologie et Toxicologie

• ABCC2 Diclofenac (OR: 5)• BCHE Succinylcholine, Mivacurium• CCR5 Maraviroc• CYP3A5 Tacrolimus• CYP2B6 Efavirenz, Méthadone• CYP2C9 Acenocoumarol, Celecoxib, Fluindione, Gibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Phenprocoumon,

Phenytoin, Tolbutamide, Warfarin (OR: 10)• CYP2C19 Citalopram, Diazepam, Escitalopram, Clopidogrel, Esomeprazole, Imipramine, Lansoprazole,

Moclobemide, Nelfinavir, Omeprazole, Pantoprazole, Prasugrel, Rabeprazole, Sertraline, Voriconazole• CYP2D6 Acetaminophen, Amitriptylline, Aripiprazole, Atomoxetine, Carvedilol, Cevimeline, Clomipramine,

Clozapine, Codeine, Doxepin, Duloxetine, Flecainide, Fluoxetine, Haloperidol, Imipramine, Metoprolol,Mirtazapine, Nortriptyline, Olanzapine, Oxycodone, Paroxetine, Propafenone, Propranolol, Protriptyline,Risperidone, Tamoxifen, Tetrabenzine, Terbinafine, Thioridazine, Timolol, Tiotropium, Tolterodine,Tramadol, Venlafaxine, Zuclopentixol

• DPYD Fluorouracil/Capecitabine, Tegafur/Uracil combination

PHARMACOGENETIQUE CONSTITUTIONNELLE: Applications actuelles

Données Pharmacogénétiques introduites dans les AMM par la FDA ou l’EMATest obligatoire avant traitementDes recommandations (doses) thérapeutiques existent

• DPYD Fluorouracil/Capecitabine, Tegafur/Uracil combination• Factor V Leiden Estrogen containing OC• G6PD Rasburicase, Dapsone, Primaquine, Chloroquine• GSTM1+ GSTT1 NSAID (OR: 9), Tacrine (OR: 3)• HLA-B*1502 Carbamazepine (OR: 1023), Phénytoine, Fosphenytoine• HLA-B*44 Ribavirine• HLA-B*5701 Abacavir (OR: 33), Allopurinol (OR: 580), Flucloxacilline (OR: 80)• HLA-DRB1 Nevirapine (*0101, OR: 15), Ximelagatran (*0701, OR: 4)• IL28B Interferon peg/Ribavirin• MTRNR1 Aminoglycoside• NAT2 Hydralazine, Isoniazide (OR:5), Pyrazinamide, Rifampin, Salazosulfapiridine• Protein C Warfarin• UGT1A1 Irinotecan (OR: 28), Nilotinib• UGT2B7 Diclofenac (OR: 5)• SLCO1B1 Simvastatin (OR: 17), Pitavastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Fuvastatin• TNF-alpha Flucloxacillin (OR:31)• TPMT Azathioprine (OR: 49), 6-Mercaptopurine (OR: 49), 6-Thioguanine• VKORC1 Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin

GénotypeGène TPMT

fonctionnel

Thiopurine

S-méthyltransférase (TPMT)

N

NNH

NSH

N

NNH

NS

CH 3

S-adénosyl-L-méthionine

S-adénosyl-L-homocystéine

6-mercaptopurine 6-méthylmercaptopurine

Polymorphisme génétique de la thiopurine S-methyl transferase (TPMT)

Expression

Phénotype

Proportion desujet (%) par0.5 Unité/ml

d'activité TPMT

ACTIVITEINDETECTABLE

(1/300)

ACTIVITE ELEVEE(89 %)

TPMTcytoplasmique

déficitaire

TPMTcytoplasmiquefonctionnelle

Gène TPMT non fonctionnel

0

10

5

0 Activité TPMT(Unités/ml)

5 10 15 20

ACTIVITEINTERMEDIAIRE

(11 %)

Azathioprine(Imurel® )

6-thioguanine(Lanvis®)

Voiesmétaboliques

Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase

(HGPRT)

Xanthine Oxidase(XO)

ThiopurineS-Methyltransferase

(TPMT)

6-mercaptopurine(Purinéthol® )

Métabolites actifs(6-ThioGuanine Nucleotides,

6-TGNs)

Métabolitesinactifs

Métabolite inactif

METHYLEURRAPIDE

METHYLEURLIMITE

Toxicité médullaire Cancer secondaire

Inefficacitéthérapeutique

Lysatérythrocytaire

Chelex 100

37°

6-mercaptopurineS-méthyl- adénosyl-L-méthionineAllopurinolDithiothréitolTampon phosphate

Extraction

6-S-méthyl-mercaptopurine

QuantificationProportion desujet (%) par0.5 Unité/ml

d'activité TPMT

BHN 300 (81 euros) , Délai de rendu des résultats: 10 jours

0

10

5

0 5 10 15 20

d'activité TPMT

Activité TPMT(Unités/ml)

MUTATIONS DU GENE TPMT

I II III IV V VI VII VIII IX X

5' 3'

C474T

Ile158→ Ile

C339T

Thr113→ Thr

T-30AcT114A

T35C

C58TG96T

T681G

His227→ Gln

G644A

Arg215→ His

C374T

Ser125→ Leu

G →ASplice site

VNTRMotif de 17/18pb répété 4 à 8 fois

G238C

Ala80→ Pro

A719G

Tyr240→Cys

G460A

Ala154→ Thr

Chromosome 6(6p22.3)

G292T

Glu98→ Stop

G →AT146C

Leu49→ Ser

A539T

Tyr180→ Phe

Génotypage prospectif des 3 mutations inactivatrices les plus fréquentes: 48 hrs, BHN 500 (135 euros)

Splice site

A356C

Lys119→ Tyr

G430C

Gly144→ Arg

A83T

Glu28→ Val

A1G

Met1→ Val

G488A

Arg163→ His

C124G

Gln42→Glu

G211A

Gly71→ Arg

A365C

Lys122→ Thr

Séquençage rétrospectif des 10 exons du gène et de son extrémité 5’: 1 semaine, BHN 2500 (675 euros)

PRETREATMENT COUNSELLING AND TPMT SCREENING

In the context of the information presented, it is recommended that safety and efficacy issuesare discussed fully with patients before treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine isstarted. The obvious concern is the one in 300 chance of an absolute deficiency in TPMT whichwould predispose a patient to a serious risk of early and severe pancytopenia and secondarycancer. Both patients and their physicians will have different responses to such a risk which willbe influenced by cultural, educational and emotional factors in addition to the medical indicationfor its usage. What is certain is that it is no longer adequate for the physician to recommendazathioprine or 6-mercaptopurine on the basis of their personal experience of the efficacy andsafety of the drugs without more detailed discussion concerning possible risks of therapy thanhas hitherto been the case. Patients in the UK will need to be informed that susceptibility to therisk of severe toxicity with these drugs whilst rare, is not yet detectable by pretreatmentrisk of severe toxicity with these drugs whilst rare, is not yet detectable by pretreatmentscreening. Neither TPMT assay nor the measurement of 6-TGNs is currently routinely availablein the UK and until they are, safety monitoring for azathioprine and 6-mercaptopurine willcontinue to follow the manufacturer’s guidelines. These are being amended to highlight concernsabout the genetically determined susceptibility of some individuals to drug toxicity. The goldstandard for TPMT assay is the radiochemical assay of Weinshilboum et al., although work fromseveral groups to assess an HPLC technique has recently been completed. The cDNA for TPMThas recently been cloned, sequenced and expressed and this opens up the possibility of agenotyping test which, if successful, promises to have the potential for usage in routine TPMTmonitoring. Until such a test becomes widely available in the UK an element of Russian roulettewill continue to characterise azathioprine and 6-mercaptopurine usage.

Anstey A. Journal of the Royal Society of Medicine, 1995, 88: 155-160.

IRINOTECAN(CPT11)

Transcription factor IID

ATG TAG

A(TA)TAA5, 6, 7 or 8 (TA) repeats

Promoter 1 2 3 4 5

OxidizedIRINOTECAN

(inactive)

SN-38(active and toxic)

Antitumour activity

Carboxylesterase

UGT1A1Chromosome 2q37

CYP3A4

URIDINE DIPHOSPHATE GLUCURONOSYLTRANSFERASE 1A1 (UGT1A1) GENETIC POLYMORPHISM AND IRINOTECAN THERAPY

0.5 – 15 %~ 14 % caucasian

Topoisomerase I inhibitionColon cancer ~ 35 %(active and toxic)

SN-38-G (inactive)

Bile

Liver

UGT1A1 A(TA)7TAA / A(TA)7TAAUGT1A1*28/UGT1A1*28

Expression

Low (~ 30% residual)glucuronidation

Diarrhoea (III or IV)myelosuppression

Expression

Normal glucuronidation

Tolerance

~ 14 % caucasian

UDP-Gacid

UDP

Gilbert’syndrome Hyperbilirubinemia

SN-38 TOXICITY ++ (OR: 28)

A(TA)6TAA / A(TA)6TAA

HétérozygoteIntermediate risk

caucasian

~ 51 %caucasian

(OR: 8)

FDA(2005)

Positive predictive value: 0.5

Capecitabine (Xeloda® )(5’deoxy-5-fluorouridine)

ProdrugMutation

IVS14+1G>A5’ splice site

consensus sequenceGT → AT

Exon 13

Thymidinephosphorylase

DYPD950 kb 23 exons

Chromosome 1p22

AT / ATDPYD*2A/DPYD*2A

DIHYDROPYRIMIDINE DEHYDROGENASE (DYPD) GENETIC POLYMORPHISM AND 5-FLUOROURACIL (5-FU) THERAPY

GTAG

Exon 14

GTAG

Exon 15

GTAG

GT / GTAT / GT

13 14 15 13 14 15 13 Exon1415

LiverBowel

TumourPyrimidineUracile (U)Thymidine

5-FUDihydro 5-FU

(inactive)

DYPD

> 80%

DiarrhoeaMyelosuppression

Mucositis

Antitumour activityCytotoxic effect

Functional protein

Normal 5-FU Tolerance

~ 1-4 %caucasian

Head, neack, cervix, breast and gastrointestinal tract cancers

Pyrimidine catabolism deficiency

Uraciluria/ThyminuriaMental retardation

5-FU TOXICITY +++

~ 96 %caucasian

13 14 15 13 Exon1415 13 Exon1415

Very rare

Normal DYPD activity

NON functional protein

↓↓↓↓↓↓↓↓ DYPDActivity (~ 50 %)Paediatric patients

Thymidylate synthase

dTMP de novosynthesis

5-FdUMP

Complex withand inhibits

Dihydrouracil (UH2)

Dihydrothymidine

(inactive)> 80%Liver

[U] plasma > 15µg/L[UH2]/[U] plasma < 6

+ Genotyping: Prediction Efficiency > 99%

Genotyping sensitivity; 0.36Positive predictive value: 0.62

Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy, Pharmacogenetic Working Group

Pharmacogenetic Based Therapeutic (dose) Recommandations

Drug(Gene)

Azathioprine6-Mercaptopurine

(TPMT)

6-Thioguanine(TPMT)

Tamoxifen

Subjects(N)

2853

792

5020

Genotypeor

Phenotype

Poor

Intermediate

Poor

Intermediate

Poor

Level of evidence(0 → 4)

4

4

2

3

4

Clinical relevance(A → F)

F

E

F

D

E

Therapeutic (dose) recommendation

Select alternative drug or reduce dose by 90%. Increase dose in response to hematologic monitoring, TGNs monitoring and efficacy

Select alternative drug or reduce dose by 50%. Increase dose in response to hematologic monitoring, TGNs monitoring and efficacy

Select alternative drug. Insufficient data to allow calculation of dose adjustement.

Select alternative drug. Insufficient data to allow calculation of dose adjustement

Increased risk for relapse of breast cancer. Tamoxifen(CYP2D6)

Irinotecan(UGT1A1)

Fluorouracil/Capecitabine

(DPYD)

Pharmacogenetics: From bench to byte. An update of guidelines. Nijenhuis JJ et al. Clin Pharmacol Ther. May 2011, 89 (5): 663-673.

5020

3883

3733

Poor

Intermediate

Ultra rapid

*1/*28

*28/*28

Poor

Intermediate

4

4

4

4

4

3

3

E

E

A

F

E

F

F

Increased risk for relapse of breast cancer. Consider aromatase inhibitor for postmenopausal women.


No

No

Dose > 250 mg/m2: reduce initial dose by 30 % and increase dose in response to neutrophil count.Dose < 250 mg/m2: no dose adjustement

Select alternative drug. Tegafur is not a suitable alternativedrug because this drug is also metabolized by DPD

Reduce dose by 50% or select alternative drug. Tegafur is nota suitable alternative drug because this drug is also a substratefor DPD. Increase dose in response to toxicity and efficacy.

Pharmacogénétique constitutionnelleApplications aux anticancéreux: Perspectives

Genetic polymorphisms suspected to influence anticancer therapy5-Fluorouracil TYMS, ABCB1,TS, MTHFR; GSTP1; ERCC1; XPD and XRCC1Bevacizumab VEGF, PlGF, VEGF receptor 2, TSP-1Bisphosphonates Farnesyl pyrophosphate synthase (FDPS)CAF (cyclophos., doxorubicin + FU) CYP3A4Capecitabine ABCB1, TYMSCarboplatin XRCC3, XPD, ERCC1, GARFT, DHFR, TSCisplatin ERCC2Cytarabine DCK, 5’NU, CD, DCD, RRM1, RRM2Danusertib FMO3Docetaxel and Thalidomide PPARδ, SULT1C2, CHST3, SPG7, CHST3, CYP2D6, NAT2, ABCC6, ATP7A, CYP4B1, SLC10A2 Flavopiridol ABCC2, ABCG2, UGT1A1, UGT1A9, SLCO1B1FOLFIRI (FU, leucovorin + irinotecan)UGT1A7, UGT1A9FOLFOX (FU + oxaliplatin) GSTM1, GSTP1, ERCC2Gefitinib AKT1, EGFRGefitinib ABCG2Gemcitabine hENT1, dCKGemcitabine hENT1, dCKIFL (FU + irinotecan) CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, GSTM1, GSTT1, GSTP1Imatinib ABCB1, ABCG2, ABCC2, CYP3A5, SLC22A1, SLCO1B3Irinotecan TS, UGT1A1, UGT1A6IROX (IRN + oxaliplatin) UGT1A1Lapatinib HLA-DQA1*02:01LV5FU2 (FU + leucovorin) TS, GSTT1Oxaliplatin ERCC1 and GSTP1Oxaliplatin TS, MTHFR; GSTP1; ERCC1; XPD, XRCC1Paclitaxel CYP3A4, CYP2C8 and ABCB1Retinoic acid ALDH1A1, CYP26A1, retinoid X receptor (RXRA), CDC25C, JAK2Rituximab FCGR2A, FCGR3AS-1/irinotecan/oxaliplatin UGT1A6, UGT1A7S-1/oxaliplatin GSTP1Sorafenib CYP3A4, CYP3A5, UGT1A9Sunitinib CYP1A1, FLT3, NR1I3, ABCG2, CYP1A1, ABCB1, CYP3A5Tamoxifen CYP3A5, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19Temodar, geldanamycin HFE • •••

WWW.WARFARINDOSING.ORGInitial Information

Is this patient new to WarfarinDosing.org ?

New patient Existing patient

Warfarin doses taken so far*: -Select-

*Required > CONTINUE

Required Patient Information

Age: -Select-

Race: -Select-

Weight: -Select-

-Select- -Select-Ethnicity:Sex:

lbs or kgs-Select-

> ESTIMATE WARFARIN DOSE

Weight: -Select-

Height: -Select-

Smokes: -Select-

Indication: -Select-

CYP2C9 Genotype: -Select-

Baseline INR: -Select-

VKORC1-1639/3673 Genotype: -Select-

Amiodarone/Cordarone Dose: -Select-

Statin/HMG CoA Reductase Inhibitor: -Select-

Any azole ( eg.Fluconazole): -Select-

Sulfamethoxazole/Septra/Bactrim/Cotrim/Sulfatrim: -Select-

Accept Terms of Use

lbs or kgs-Select-

feet and inches-Select- or cms-Select-

Liver disease: -Select-

Target INR: -Select-

mg/day

PHARMACOGENETIQUE MOLECULAIRE

Problèmes d’organisation au plan national

• Dispersée• Fractionnée• Manque de visibilité• Manque de coordination

Problèmes économiquesProblèmes économiques

• Selon la région, l’hôpital • Hétérogénéité des modes de financement et de fonctionnement

Inégalités • d’accés aux tests• de prise en charge et de paiement• de qualité et fiabilité des analyses

Considérations éthiques, légales, sociales et économiques

Proposition du test

• Connaissances • Médecin• Patient

• Informations scientifiques

• Recommandations • Autorités• Industriels

• Médicament / pathologie• Facilités à réaliser le test

Prospectif ou Rétrospectif

Fréquence des phénotypes, pénétrance•

• Facilités à réaliser le test• Coût de l'analyse• Responsabilités • Médicales

• Autorités

Consentement éclairé écrit du patient

• Dépend de l'information que transporte le test • Pharmacogénétique• Révélatrice d'une pathologie• Facteur de risque pathologique ou autre

• Contenu va dépendre • Capacité du patient à comprendre l'information et ses conséquences• Effet psychologique du résultat du test• Informations complémentaires devront être données

Au cas par cas


Réalisation de l'analyse

Qui doit faire les tests et dans quels conditions ?

• Vide juridique• Professionnel de la santé agréés • Possibilité d'information touchant à la santé

• Difficultés d'interprétation et de fiabilité des tests

Résultats et interprétation de l'analyse

Fournis au prescripteur

Interprétés par le labo et le prescripteur • Pharmacologue ?• Généticien ?• Conseil génétique ?Utilisation du résultat

• Dépend de nb facteurs • Maladie / médicament• Traitement alternatif ou non• Thérapeutique / exposition "off-label"• Balance bénéfice / risque

• Biologiste ?


Propriété et confidentialité de l'information

Pour le sujet • Résultats inclus dans le dossier médical• Information disponible à l'ensemble du personnel médical directement

responsable de sa santé mais appréhende la possibilité d'un accès à cesinformations par d'autres groupes sociaux

Pour la famille

• Conséquences possibles Information PG+++ ex: situation d'urgence

Informations donnés par le médecin aux patients avec ses conséquences

• Conséquences possibles Information PG+++ ex: situation d'urgenceSusceptibilité à une pathologie ou autres

Il est évident que dans certaines circonstances le médecin doit

encourager le patient à donner ces informations au reste de la famille.

Autres groupes sociaux

• Inconvénients • Patient "difficile à traiter " "cher à traiter" ou "maladie sérieuse intraitable "

• Informations associées (maladie, addictions)

• Avantages • Patient pourra être traité efficacement, mieux que la population générale

• Problème de l’information révélée indirectement

• Réponse ?

• Individu "inemployable"

• Seul capable d’occuper un emploi

PharmacogénétiqueÉtude de l’influence de l’hérédité sur l’effet des médicaments




COMPRENDRE,PREVOIR et PREVENIR

la survenue d’anomalies de réponse aux médicaments


3 Évaluation de leur importance clinique



Susceptibilité de l’organisme humain à l’environnement chimique

Mise en évidence de facteurs (génétiques et épigénétiques) de variation interindividuelleMise en évidence de facteurs (génétiques et épigénétiques) de variation interindividuelle

Pr Franck Broly, MD, PhDUnité de Génopathies, Pharmacogénétique et Toxicogénétique, Centre de Biologie et Pathologie, CHRU Lille;

EA4483: « Impact de l’environnement chimique sur la santé »Pôle Recherche, Faculté de Médecine, Université Lille Nord de France, Lille.

TISSUS cibles analysés• Poumon• Peau• Muqueuse intestinale• Rein• Vessie• Tissu adipeux

COLLECTIONSde fragments

tissulairesARN

GENES analysés

• Enzymes 205 gènes• Transporteurs 114 gènes• Facteurs nucléaires 49 gènes• Métallothionéines 11 gènes

380 gènes

Volet EX VIVO

• Tissu adipeux• Foie• Placenta• Barrière hémato-testiculaire

380 gènes

TaqMan 7900HTPCR Temps Réel

Haut débit

Support spécifique moyenne densité

(Cartes Microfluidiques)(TLDA)

FACTEURS NUCLEAIRESRécepteurs et leurs cofacteurs

XORhydrophile ++

XENOBIOTIQUES

XORX

ENZYMESCYP1A1, NAT2, GSTM…

(>200 gènes)

TRANSPORTEURS

TRANSPORTEURS

Gène

Protéine

• Toxiques• Cancérogènes• Procarcinogènes• Médicaments• …..

X

TRANSPORTEURSABCB1, SLC22A1…

(>100 gènes)

X

Conjugaison

XOHhydrophile

X Phase 2Fonctionnalisation

Phase 1

O2 ROH

TransférasesCytochromes P450

Récepteurs et leurs cofacteursAhR, PXR, CAR…

(50 gènes)

DETOXICATIONMétabolites • Actifs • Toxiques • Réactifs

ACTIVATION

ELIMINATIONurine ou bile

• Réponses anormales aux xénobiotiques

• Pathologies d’origine environnementale, Cancer

TRANSPORTEURSMETALLOTHIONEINES

MT1F, MT1X, MT2A…(13 gènes)

Métabolites inactifs

X

X

• Lésions cellulaires

• Lésions ADN

• Electrophiles • Radicaux libres

STRESS OXYDANT• Anions peroxydes• Peroxydes d'hydrogène• Radicaux hydroxyles

ERO

• INFLAMMATION

Muqueuse intestinale (colon)100

50

Inflammation +++

150

100

50

0150

100

50

Peau (épiderme)150

0

0

100

150Rein (corticale)

100

150

Poumon (bronche)

Enzymes Phase 1 Enzymes Phase 2 Transporteurs Facteurs n ucléaires

Placenta

Non pathologique

Muqueuse intestinaleVessie

50

0

100

50

150

0

100

50

150

0

100

50

150

0

Tissu adipeux (omental)

50

0

Muqueuse intestinale (colon)100

50

Inflammation +++

150

100

50

0150

100

50

Peau (épiderme)150

0

0

100

150Rein (corticale)

100

150

Poumon (bronche)

GSTP1 (Glutathion S-Transferase P1)Détoxication de nombreux xénobiotiquesExemples: HAP, Mercure ….Déficit génétique: 10 % de la population Caucasienne

UGT2B17 (Udp-Glucuronosyl-Transferase 2B7)Métabolise de nombreux xénobiotiquesExemples: 4-ethylphénol, p-nitrophénol, 1-naphtol ….Déficit génétique: 11 % de la population Caucasienne

Enzymes Phase 1 Enzymes Phase 2 Transporteurs Facteurs n ucléaires

Placenta

Non pathologique

Muqueuse intestinaleVessie

50

0

100

50

150

0

100

50

150

0

100

50

150

0

Tissu adipeux (omental)

50

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

CY

P4F

3

CY

P4F

8

CY

P4V

2

CY

P4X

1

CY

P4Z

1

CY

P51A

1

CY

P7A

1

CY

P7B

1

CY

P8B

1

DH

RS

2

DH

RS

4

DH

RS

9

DP

YD

EP

300

EP

HX

1

EP

HX

2

ES

D

ES

R1

ES

R2

FM

O1

FM

O2

FM

O3

FM

O4

FM

O5

FO

XA

2

FO

XO

1

GG

T1

GLY

AT

GN

MT

GS

TA1

GS

TA2

GS

TA3

GS

TA4

GS

TA5

GS

TK1

GS

TM1

GS

TM2

GS

TM3

GS

TM4

GS

TM5

GS

TO1

GS

TO2

GS

TP1

GS

TT1

GS

TT2B;G

ST

T2

GS

TZ1

GZ

MA

GZ

MB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

CO

MT

CR

AB

P1

CR

AB

P2

CR

EB

BP

CY

B5A

CY

P11A

1

CY

P11B

1

CY

P11B

2

CY

P17A

1

CY

P19A

1

CY

P1A

1

CY

P1A

2

CY

P1B

1

CY

P20A

1

CY

P21A

2

CY

P24A

1

CY

P26A

1

CY

P26B

1

CY

P26C

1

CY

P27A

1

CY

P27B

1

CY

P27C

1

CY

P2A

13

CY

P2A

6

CY

P2A

7

CY

P2B

6

CY

P2C

18

CY

P2C

19

CY

P2C

8

CY

P2C

9

CY

P2D

6

CY

P2E

1

CY

P2F

1

CY

P2J2

CY

P2R

1

CY

P2S

1

CY

P2U

1

CY

P2W

1

CY

P39A

1

CY

P3A

4

CY

P3A

43

CY

P3A

5

CY

P3A

7

CY

P46A

1

CY

P4A

22;CY

P4A

11

CY

P4B

1

CY

P4F

11

CY

P4F

12

CY

P4F

2

CY

P4F

22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

AK

R1C

3

AK

R1C

4

AK

R1C

L1

AK

R1C

L2

AK

R1D

1

AK

R7A

2

AK

R7A

3

ALD

H16A

1

ALD

H18A

1

ALD

H1A

1

ALD

H1A

2

ALD

H1A

3

ALD

H1B

1

ALD

H1L1

ALD

H2

ALD

H3A

1

ALD

H3A

2

ALD

H3B

1

ALD

H3B

2

ALD

H4A

1

ALD

H5A

1

ALD

H6A

1

ALD

H7A

1

ALD

H8A

1

ALD

H9A

1

AO

C2

AO

C3

AO

F1

AO

F2

AO

X1

AQ

P1

AQ

P7

AQ

P9

AR

NT

AR

NT2

AS

3MT

ATP

6V0C

ATP

7A

ATP

7B

BA

AT

BC

HE

BLM

H

CB

R1

CB

R3

CB

R4

CE

S1

CE

S2

CE

S3

CE

S4

CE

S7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

AA

DA

C

AA

NA

T

AB

CA

1

AB

CA

2

AB

CA

3

AB

CA

4

AB

CA

7

AB

CA

8

AB

CB

1

AB

CB

10

AB

CB

11

AB

CB

4

AB

CB

5

AB

CB

6

AB

CB

7

AB

CB

8

AB

CB

9

AB

CC

1

AB

CC

10

AB

CC

11

AB

CC

12

AB

CC

2

AB

CC

3

AB

CC

4

AB

CC

5

AB

CC

6

AB

CC

8

AB

CC

9

AB

CD

4

AB

CG

2

AB

CG

8

AB

P1

AD

H1A

AD

H1B

AD

H1C

AD

H4

AD

H5

AD

H6

AD

H7

AD

HF

E1

AF

AR

3

AH

R

AH

RR

AIP

AK

R1A

1

AK

R1B

1

AK

R1B

10

AK

R1C

2;AK

R1C

1

Muqueuse coliqueNon PathologiqueInflammatoire

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

TP53

TPM

T

TRIP

11

TST

TXN

TXN

2

UG

T1A1

UG

T1A10

UG

T1A4

UG

T1A5

UG

T1A6

UG

T1A7

UG

T1A8

UG

T1A9

UG

T2A1

UG

T2A3

UG

T2B10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

SLC

28A3

SLC

29A1

SLC

29A2

SLC

29A3

SLC

29A4

SLC

2A1

SLC

31A1

SLC

38A1

SLC

38A2

SLC

38A5

SLC

3A1

SLC

3A2

SLC

47A1

SLC

47A2

SLC

5A4

SLC

6A3

SLC

6A4

SLC

7A11

SLC

7A5

SLC

7A6

SLC

7A7

SLC

7A8

SLC

O1A

2

SLC

O1B

1

SLC

O1B

3

SLC

O1C

1

SLC

O2A

1

SLC

O2B

1

SLC

O3A

1

SLC

O4A

1

SLC

O4C

1

SLC

O5A

1

SLC

O6A

1

SP

R

STX

2

SU

LT1A1

SU

LT1A2

SU

LT1A3;S

ULT1A

4

SU

LT1B1

SU

LT1C2

SU

LT1C3

SU

LT1C4

SU

LT1E1

SU

LT2A1

SU

LT2B1

SU

LT4A1

SU

LT6B1

SU

OX

TAP

1

TAP

2

TBX

AS

1

THR

A

THR

B

UG

T2B11

UG

T2B15

UG

T2B17

UG

T2B28

UG

T2B4

UG

T2B7

UG

T3A1

UG

T3A2

UG

T8

VD

AC

2

VD

AC

3

VD

R

XD

H

TP53

TPM

T

TRIP

11

TST

TXN

TXN

2

UG

T1A1

UG

T1A10

UG

T1A4

UG

T1A5

UG

T1A6

UG

T1A7

UG

T1A8

UG

T1A9

UG

T2A1

UG

T2A3

UG

T2B10

UG

T2B11

UG

T2B15

UG

T2B17

UG

T2B28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

PA

OX

PN

MT

PO

N1

PO

N2

PO

N3

PO

R

PP

AR

A

PP

AR

D

PP

AR

G

PP

AR

GC

1A

PP

AR

GC

1B

PP

RC

1

PTG

ES

3

PTG

IS

RA

RA

RA

RB

RA

RG

RB

P1

RB

P2

RX

RA

RX

RB

RX

RG

SLC

10A1

SLC

10A2

SLC

15A1

SLC

15A2

SLC

16A1

SLC

18A2

SLC

19A1

SLC

19A2

SLC

19A3

SLC

1A1

SLC

1A2

SLC

1A3

SLC

1A6

SLC

1A7

SLC

22A1

SLC

22A11

SLC

22A12

SLC

22A16

SLC

22A2

SLC

22A3

SLC

22A4

SLC

22A5

SLC

22A6

SLC

22A7

SLC

22A8

SLC

22A9

SLC

25A13

SLC

28A1

SLC

28A2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

HIF

1A

HIF

3A

HN

F4A

HN

MT

HS

D17B

10

HS

P90A

A1

INM

T

KC

NA

B1

KC

NA

B2

KC

NA

B3

KC

NK

9

KE

AP

1

MA

OA

MA

OB

MG

ST1

MG

ST2

MG

ST3

MP

ST

MT1A

MT1B

MT1F

MT1H

MT1M

MT1X

MT2A

MT3

MT4

MTH

FR

MV

P

NA

T1

NA

T2

NA

T5

NC

OA

1

NC

OA

2

NC

OA

3

NC

OR

1

NC

OR

2

NF

E2L2

NN

MT

NQ

O1

NQ

O2

NR

0B2

NR

1H2

NR

1H3

NR

1H4

NR

1I2

NR

1I3

NR

3C1

NR

3C2

NR

5A2

GS

TT2B;G

ST

T2

CY

P11A

1

CY

P11B

1

CY

P11B

2

CY

P17A

1

CY

P19A

1

CY

P20A

1

CY

P21A

2

CY

P24A

1

CY

P26A

1

CY

P26B

1

CY

P26C

1

CY

P27A

1

CY

P27B

1

CY

P27C

1

CY

P2A

13

CY

P2C

18

CY

P2C

19

CY

P39A

1

CY

P3A

43

CY

P46A

1

CY

P4A

22;CY

P4A

11

Volet IN VITRO

TISSUS

• Poumon• Peau• Muqueuse intestinale• Foie• Rein

CULTUREde cellules

Filtrats particulaires aériens(Région Dunkerquoise)

Cytokines pro-inflammatoiresTNF-α

INFLAMMATIONENVIRONNEMENT

CHIMIQUE

±±±±

Volet IN VITRO

Carcinogènes, Pro-carcinogènes, Médicaments….

XENOBIOTIQUESSPECIFIQUES

±±±±

GENES analysés

• Enzymes 205 gènes• Transporteurs 114 gènes• Facteurs nucléaires 46 gènes• Métallothionéines 15 gènes

380 gènes

Microfluidic cards+

PCR en temps réel

• Rein• Vessie• Placenta• Tissu adipeux

de cellules

ARNEffetsMétabolismeGénotoxicité

Muqueuse bronchique saine

Culture primaire de cellules épithéliales bronchiqu es : 79 %

BEAS2B : 71 %

Calu1 : 66 %

H292 : 68 %

H460 : 67 %

Lign

ées

cellu

laire

s

16HBE : 61 %

1HAE0 : 61 %

A549 : 65 %

H358 : 64 %

H727 : 63 %

L132 : 63 %

Lign

ées

cellu

laire

s

AK

R6A

9

MA

OB

FM

O2

DH

RS

2

AO

X1

CY

P8B

1

CY

P3A

4

CY

P2B

6

CY

P21

A2

CY

P4F

22

CY

P11

A1

CY

P2C

19

ALD

H3B

2

ALD

H1A

2

ALD

H3A

1

ALD

H8A

1

CY

P2W

1

CY

P1B

1

CY

P1A

10,1

1

10

100

Temps d’expositionPM 2.5

3 hrs6 hrs

12 hrs24 hrs48 hrs

SU

LT1A

2

GS

TA

1

UG

T1A

5

SU

LT1E

1

UG

T8

UG

T1A

10

UG

T1A

4

UG

T1A

1

SU

LT1C

2

SU

LT2B

1

0,1

1

10

Filtrats particulaires aériens(Région Dunkerquoise)

Enzymes de phase 1

Transporteurs Facteurs nucléaires

Enzymes de phase 2

SLC

1A2

SLC

7A6

SLC

O1B

3

AB

CC

9

SLC

15A

2

SLC

1A3

SLC

22A

1

SLC

O5A

1

AB

CA

3

SLC

6A4

SLC

O4A

1

SLC

28A

3

AB

CA

4

AB

CC

6

0,1

1

10

AR

NT

2

RA

RB

FO

XA

2

PP

AR

GC

1A

HIF

3A0,1

1

10

Enzymes de phase 1

KC

NA

B1

CY

P7A

1C

YP

2A7

AD

H4

CE

S7

XD

H

CY

P4Z

1

CY

P21

A2

CY

P27

B1

MA

OA

CY

P3A

5

CY

P7B

1

ALD

H1A

2

CY

P2B

6

KC

NA

B2

PO

N3

AO

X1

ALD

H3B

1

CY

P2R

1

NQ

O1

HS

D17

B10

SU

OX

CY

P1B

1

FM

O5

ALD

H4A

1

MG

ST

1

ALD

H1A

1

CY

P1A

1

CY

P2C

18

CY

P4F

12

FM

O2

CY

P4F

11

CE

S2

EP

HX

2

EP

HX

1

AK

R1B

10

DH

RS

2

DH

RS

9

FM

O3

ALD

H1L

1

ALD

H3A

1

AB

P1

CY

P4B

1C

YP

2W1

AD

H7

MA

OB

CY

P4F

2

AK

R1C

L1

AK

R7L

CY

P4F

22

0,001

0,01

0,1

1

10

100

10

100

10

Temps d’expositionAu TNF-α

3 hrs6 hrs

48 hrsCytokines pro-inflammatoires

TNF-α

SLC

10A

2

AQ

P9

SLC

28A

3

SLC

7A7

SLC

O4A

1

TA

P1

AB

CC

11

SLC

O5A

1

SLC

38A

1A

BC

G2

SLC

29A

2S

LC7A

8

SLC

15A

2

SLC

2A1

AB

CB

6S

LC1A

1

SLC

10A

1S

LC7A

5

SLC

1A2

SLC

6A4

SLC

19A

3A

BC

A3

AB

CA

4

AQ

P1

AB

CA

8

SLC

O4C

1

AB

CB

11

SLC

47A

2S

LC47

A1

0,01

0,1

1

HN

F4A

NR

1I2

AH

RR

PP

AR

D

TH

RA

NC

OR

2

PP

AR

GC

1B

PP

AR

GC

1A

FO

XA

2

PP

AR

G

ES

R2

RX

RG

0,01

0,1

1

MT1HMT1MMT2ATXN0,1

1

10

AS

3MT

GS

TA

4

GS

TM

5

SU

LT4A

1

UG

T1A

1

UG

T1A

6

UG

T8

HN

MT

INM

T

GS

TA

1

UG

T1A

4

SU

LT1E

1

SU

LT1C

3

SU

LT1A

2

UG

T2B

17

UG

T1A

5

SU

LT1C

2

0,001

0,01

0,1

1

10Transporteurs Facteurs nucléaires

Enzymes de phase 2

Métallothionéines

CY

P1A

1

CY

P1B

1

KC

NA

B1

ALD

H1A

2

CY

P4F

12

ALD

H1A

3

ALD

H3A

1

DH

RS

9

CY

P4F

22

CY

P2C

9

CE

S3

AK

R7A

2

CB

R1

ALD

H3B

2

CY

P3A

4

DH

RS

2

CY

P2U

1

CY

P21

A2

CY

P26

B1

0,1

1

10

100

1000

UGT1A1

UG

T1A

5

UG

T1A

4

UG

T1A

6

SU

LT1A

2

SU

LT2B

1

GS

TM

5

NA

T1

GG

T1

NN

MT

SU

LT1E

1

GS

TO

2

GS

TA

1

MG

ST

1

SU

LT1C

2

0,1

1

10

100

UG

T1A

1

Temps d’expositionPM 2.5 sous TNF-α

3 hrs6 hrs

48 hrsCytokines pro-inflammatoires

TNF-αFiltrats particulaires aériens

(Région Dunkerquoise)++++

Enzymes de phase 1

Transporteurs Facteurs nucléaires

Enzymes de phase 2

Métallothionéines

CY

P1A

1

CY

P1B

1

KC

NA

B1

ALD

H1A

2

CY

P4F

12

ALD

H1A

3

ALD

H3A

1

DH

RS

9

CY

P4F

22

CY

P2C

9

CE

S3

AK

R7A

2

CB

R1

ALD

H3B

2

CY

P3A

4

DH

RS

2

CY

P2U

1

CY

P21

A2

CY

P26

B1

UG

T1A

5

UG

T1A

4

UG

T1A

6

SU

LT1A

2

SU

LT2B

1

GS

TM

5

NA

T1

GG

T1

NN

MT

SU

LT1E

1

GS

TO

2

GS

TA

1

MG

ST

1

SU

LT1C

2

UG

T1A

1

SLC

7A5

SLC

O2A

1

SLC

1A2

TA

P1

SLC

O1B

3

MV

P

SLC

19A

2

SLC

29A

3

SLC

O5A

1

SLC

7A7

SLC

22A

3

SLC

28A

3

AB

CC

11

SLC

6A40,1

1

10

RX

RG

PP

AR

GC

1B

HS

P90

AA

1

NC

OA

1

RA

RG

AH

RR

PP

AR

D

PP

AR

G

FO

XA

2

PP

AR

A

HN

F4A

0,1

1

10

0,1

1

10

MT

1X

BLM

H

MT

2A

MT

1A

MT

1M

XENOBIOTIQUESComposés chimiques étrangers l’organisme

Environnement chimiqueaérien

EFFETS

Inflammation

Hérédité

Rapport sur les implications éthiques, sociales, lé gales des tests génétiquesSollicité par la commission de l’Union Européenne – Rendu publique en Mai 2004

25 Recommandations

19. PHARMACOGENETIQUELe terme « pharmacogénétique » décrit l'étude des différences de réactions aux médicaments (efficacitéou effets indésirables) qu'ont les individus, directement liées aux variations dans les séquences d'ADN etdans les différences de séquence de protéine, de structure ou d'expression génique, elles-mêmesconséquence directe de telles variations de l'ADN. L'objet principal de la pharmacogénétique est depermettre la délivrance de médicaments aux patients, qui sont le plus à même d'en tirer profit et le moinssusceptibles d'en subir des effets indésirables. Bien que la pharmacogénétique soit encore, à ce jour,dans une phase essentiellement exploratoire, un accroissement de ses applications dans les soins desanté est attendue et des mesures appropriées devraient être prises dans la perspective de cetteévolution.évolution.

Recommandation 19

a. Les autorités sanitaires nationales devraient jouer un rôle plus actif et encourager le développement dela pharmacogénétique: en prévoyant des incitants particuliers pour permettre le développement de testspharmacogénétiques et d'une thérapeutique associée, cliniquement souhaitables mais économiquementnon viables ; en accroissant, dans ce domaine, les possibilités de coopération entre industrie, patients etmonde universitaire;

b. Un cadre juridique, réglementaire et de politique de soins de santé harmonisé, adapté à lapharmacogénétique devrait être développé au niveau de l'UE, qui prenne en compte la recherche, lamise au point de thérapies et la pratique clinique.

XENOBIOTIQUES

Exposition alimentaireBiosphère: 3 106 substances chimiquesIndustrie: 3 103 nouvelles/anMédicaments: 6 103 au totaleAbsorption quotidienne: 1 104

Inégalité face à l’environnement chimique

Conséquences médicales, sociales et économiques

considérables

� Évaluation de la prédisposition individuelle� Connaissance de l’environnement chimique

(composition, métabolisme des xénobiotiques, impact sur la santé)� Évaluation et surveillance de l’exposition

OBJECTIFS DE LA RECHERCHE EN

PHARMACOGENETIQUE



2 Etude de leur mécanisme moléculaire2 Etude de leur mécanisme moléculaire

3 Evaluation de leur importance clinique



ECHAPPEMENT THERAPEUTIQUE CHEZ DES ENFANTS LEUCEMIQUESA ACTIVITE TPMT ELEVEE

Taux

de

rém

issi

on s

ans

rech

ute

(%)

100

Activité TPMTMédiane (U/ml GR)

14,1 (7-21,6)

20,9 (13-25,1)

N = 48

N = 47

Taux

de

rém

issi

on s

ans

rech

ute

(%)

Temps (mois)

0

50

0 50 100

20,9 (13-25,1)N = 47

Practical recommendations for Pharmacogenetics-based prescription

UGT1A1-Irinotecan, DPYD-Fluorouracil/Capecitabineand DPYD-Tegafur/Uracil Combination

UGT1A1-Irinotecan• Regulatory status of the PG test, before treatment. EMA:None, US FDA: Yes• Presence of two UGT1A1*28 allele

- Dose >250mg/m2, reduce initial doseby 30%. Increase dose in response to neutrophil count.- Dose <250mg/m2, no dose adjustement

• Presence of none or only one UGT1A1*28 allele- No dose adjustement

DPYD-Fluorouracil/Capecitabine• Regulatory status of the PG test, before treatment. EMA:None, US FDA: None• Regulatory status of the PG test, before treatment. EMA:None, US FDA: None• Presence of two loss-of-function alleles (Total DPYD deficiency)

- Select alternative drug. Tegafur is not a suitable alternative drug because this drug is also metabolizedby DPD

• Carrier of one loss-of-function alleles (Partial DPYD deficiency)- Reduce dose by 50% or select alternative drug. Tegafur is not a suitable alternative drug because this

drug is also a substrate for DPD. Increase dose in response to toxicity and efficacy.

DPYD-Tegafur/Uracil combination• Regulatory status of the PG test, before treatment. EMA:None, US FDA: None• Presence of two loss-of-function alleles (Total DPYD deficiency)

- Select alternative drug. Fluorouracil or capecitabine are not a suitable alternative drugs because bothare also metabolized by DPD

• Carrier of one loss-of-function alleles (Partial DPYD deficiency)- No dose adjustement

Pharmacogenetics: From bench to byte. An update of guidelines. Nijenhuis JJ et al. Clin Pharmacol Ther 2011, 89 (5): 663-673.

Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy, Pharmacogenetic Working Group

Pharmacogenetic Based Therapeutic (dose) Recommandations

Drug(Gene)

Tamoxifen(CYP2D6)

Subjects(N)

5020

Genotype or Phenotype

Poor

Intermediate

Ultra rapid

Level of evidence(0 → 4)

4

4

4

Clinical relevance(A → F)

E

E

A

Therapeutic (dose) recommendation



No

Irinotecan(UGT1A1)

Fluorouracil/Capecitabine

(DPYD)

Pharmacogenetics: From bench to byte. An update of guidelines. Nijenhuis JJ et al. Clin Pharmacol Ther. May 2011, 89 (5): 663-673.

3883

3733

*1/*28

*28/*28

Poor

Intermediate

4

4

3

3

F

E

F

F

No

Dose > 250 mg/m2: reduce initial dose by 30 %. Increase dose in response to neutrophil count.Dose < 250 mg/m2: no dose adjustement

Select alternative drug. Tegafur is not a suitablealternative drug because this drug is alsometabolized by DPD

Reduce dose by 50% or select alternative drug.Tegafur is not a suitable alternative drug because thisdrug is also a substrate for DPD. Increase dose inresponse to toxicity and efficacy.

Practical recommendations for Pharmacogenetics-based prescription

TPMT-Azathioprine and 6-Mercaptopurinepharmacogenetic

Indication• Prevention of hematological toxicity of AZA and 6-MP• Crohn’s disease before the introduction of AZA and 6-MP

Regulatory status of the PG test• EMA: None• FDA: Recommended (TPMT genotyping or phenotyping)

Material• Blood or saliva test

Interpretation of the results• Presence of two loss-of-function alleles (Total TPMT deficiency)• Presence of two loss-of-function alleles (Total TPMT deficiency)

- High risk of AZA or 6-MP hematological toxicity in the first weeks of drug intake using recommendedstandard dosages

- Dependent of disease entity, the use of alternative drugs should be considered (e.g. inflammatory boweldisease: anti-TNF monoclonal antibody or methotrexate)

- In case of ALL therapy and cases with no alternative treatmen t option, 6-MP dose reduction by90% of standard dosage is recommended

- Therapeutic drug monitoring of thioguanine nucleotide is recommended to guide thiopurine doseescalation

• Carrier of one loss-of-function alleles (Partial TPMT deficiency)- Potential of AZA or 6-MP hematological toxicity depending on disease entity and treatment regimen- In patient with IBD 50% of standard dose at commencement of therapy is recommended with dose

increase being possible during the course- Therapeutic drug monitoring of thioguanine nucleotide may be used to guide thiopurine dose escalation

Practical recommendation for pharmacogenetics based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics.Becquemont L et al. Pharmacogenomics 2011, 12(1): 113-124.Pharmacogenetics: From bench to byte. An update of guidelines. Nijenhuis JJ et al. Clin Pharmacol Ther 2011, 89 (5): 663-673.

FB - Deauville canc ropole mai 2011 [Mode de … · Pharmacogénétique Principes, applications aux...

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