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> Chaque année en France, la iatrogéniemédicamenteuse est responsable d’envi-ron 128 000 hospitalisations, pour un coûtglobal estimé à 320 millions d’euros etl’incidence des hospitalisations liées à uneffet indésirable d’un médicament est de3,2 % [1]. Ces chiffres démontrent que lesvariations individuelles de réponse auxmédicaments représentent un problèmemédical et de Santé Publique important.La pharmacogénétique étudie les méca-nismes d’origine génétique intervenantdans la réponse aux médicaments avecpour objectif l’optimisation des traite-ments, aussi bien en termes d’efficacitéque de sécurité d’emploi. Dans cet article,nous allons exposer les «bases» del’émergence de la pharmacogénétiquecomme outil de prescription thérapeu-tique en citant quelques exemples d’ap-plications cliniques courantes.

Polymorphismes génétiqueset susceptibilité aux médicamentsLe séquençage complet du génomehumain et la mise au point de technolo-gies performantes d’analyse des gènes apermis l’identification de variations deséquences dans les gènes cibles des médi-caments. La pharmacogénétique s’inté-resse aux conséquences de ces polymor-phismes génétiques en thérapeutiquedans le but de développer des testssimples permettant d’identifier les indivi-dus susceptibles de présenter des anoma-lies de réponse (inefficacité, toxicité). Laplupart des gènes (codant pour des pro-téines intervenant dans le métabolisme, letransport, les récepteurs, la transductiondu signal) sont susceptibles d’avoir unrôle déterminant dans la réponse aux

médicaments. Cependantles gènes les plus étudiéssont ceux dont les produitsinterviennent dans lemétabolisme et le trans-port de molécules théra-peutiques [2, 3].Les polymorphismes géné-tiques peuvent être res-ponsables de variations d’expression oud’activité des enzymes du métabolismedes médicaments. Ils s’expriment dans lapopulation générale sous la forme de dif-férents phénotypes métaboliques, définis-sant généralement deux groupes d’indivi-dus: métaboliseurs lents (ML) (déficitd’activité enzymatique) et métaboliseursrapides (MR) (activité normale).L’existence de métaboliseurs ultrarapides(MUR) (activité augmentée) ou intermé-diaires (MI) (activité réduite) est possiblepour certaines enzymes. La fréquence desdifférents phénotypes est variable enfonction de l’enzyme, et, pour une mêmeenzyme, variable en fonction de l’origineethnique ou géographique des populationsétudiées. Les conséquences cliniques despolymorphismes génétiques dépendent deplusieurs facteurs : importance de la voiemétabolique polymorphe dans la clairanceglobale du médicament, administration dumédicament sous forme active ou de pro-drogue, activité des métabolites.

Prédiction de la réponseaux médicaments :phénotypage ou génotypageLes méthodes de phénotypage reposentsoit sur une mesure de l’activité enzyma-tique soit sur l’administration d’un sub-strat-test (en général un médicament),

suivie d’une mesure desquantités résiduelles desubstrat et/ou de leursmétabolites à partir d’unéchantillon biologique, uri-naire ou sanguin. On déter-mine le rapport métabo-lique entre la quantité desubstance retrouvée sousforme inchangée et celled’un (ou plusieurs) méta-bolite (s), rapport qui est lereflet de l’activité enzyma-tique étudiée. Lesméthodes de phénotypageprésentent certains incon-

vénients (absence d’un substrat-test pré-sentant toutes les qualités requises, spéci-ficité, innocuité ou contre-indications)qui limitent leur utilisation. En pratique, legénotypage est plus largement utilisé quele phénotypage puisqu’il est applicable àl’analyse de l’ensemble des polymor-phismes affectant non seulement la phar-macocinétique des médicaments, maiségalement leurs effets (récepteurs, ciblesprotéiques). Des études de corrélationphénotype/génotype, complétées parfoispar la caractérisation fonctionnelle invitro des variants, sont un préalablenécessaire à l’utilisation de ces tests.

Applications cliniquesParmi les exemples importants, on peutciter le CYP 2D6 (CY: cytochrome), impli-qué dans le métabolisme de plus d’unecentaine de médicaments (anti-aryth-miques, β-bloquants, psychotropes, déri-vés opiacés à visée analgésique ou anti-tussive), soit 20 à 25% de l’ensemble desmédicaments d’usage courant et d’intérêtthérapeutique majeur (Tableau I) [4]. Desadaptations de la posologie des antidé-presseurs en fonction du phénotype sontproposées par de nombreux auteurs quirecommandent des doses pouvant aller de30% de la dose standard conventionnellepour les ML, à plus de 200% pour les MUR

La pharmacogénétique :le lien entre gèneset réponse aux médicamentsMarie-Anne Loriot, Philippe Beaune

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Service de BiochimieGénérale, OncologieMoléculaire etPharmacogénétique, HôpitalEuropéen Georges Pompidou,20, rue Leblanc,75015 Paris, Franceet Inserm UMRS 490,Toxicologie Moléculaire,Centre Universitairedes Saints-Pères,45, rue des Saints-Pères,75006 Paris, France.Marie-Anne.Loriot@univ-paris5.fr

Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2004206-7634

[5]. Le cas de la thiopurine méthyl-trans-férase (TPMT), enzyme responsable del’élimination de la 6-mercaptopurine et del’azathioprine, illustre particulièrementbien l’intérêt de la pharmacogénétique[6]. Des variants génétiques de la TPMT ontété associés à la survenue de toxicitéshématologiques sévères chez des patientstraités. Ainsi, des doses réduites doiventêtre prescrites aux sujets ayant un déficiten cette enzyme et à l’inverse, les sujetsayant une activité élevée doivent recevoirdes doses plus fortes pour obtenir une effi-cacité thérapeutique. En cancérologie, ledépistage de la maladie de Gilbert (déficitpartiel en glucuroconjugaison) est effec-tué lorsque l’on envisage un traitement parl’irinotécan1 pour éviter des toxicités

hématologiques ou digestives très graves[7]. Le développement de la pharmacogé-nétique intéresse directement d’autresclasses thérapeutiques, par exemple lesanticoagulants, les immunosuppresseursou les anti-protéases [8-10].

PerspectivesLa prescription thérapeutique individua-lisée sur la base de facteurs génétiquessemble aujourd’hui devenir une réalitécompte tenu des progrès dans laconnaissance des conséquences fonc-

tionnelles des polymorphismes, l’identi-fication des cibles médicamenteuses etle développement de technologies per-formantes de génotypage (rapides etpeu coûteuses). Des études cliniquesprospectives sur de larges cohortes doi-vent maintenant être menées non seule-ment pour démontrer l’importance despolymorphismes génétiques pour la pré-diction de l’efficacité et de la toxicitédes médicaments, mais également pourdémontrer le bénéfice des tests pharma-cogénétiques en terme d’économie de lasanté. ◊Pharmacogenomics: from genes todrug sensitivityRéféREnCES

1. Rapport de l’Agence française de sécurité sanitaire

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Gène médicaments-substrats Conséquences cliniques liées au polymorphisme*

Enzymes du métabolisme

CYP2C9 anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol) Hémorragiessulfamides hypoglycémiants (glibenclamide, glipizide) Hypoglycémie

CYP2C19 oméprazole Efficacité accrue chez ML, utilisation de doses adaptéesCYP2D6 antidépresseurs tricycliques, Inefficacité chez MUR/toxicité chez ML

codéine Absence d’analgésie chez ML(prodrogue)DPD 5-fluorouracile NeurotoxicitéNAT2 isoniazide Neurotoxicité, hépatotoxicitéTPMT azathioprine, mercaptopurine, thioguanine Hématotoxicité, myélosuppressionUGT1A1 irinotécan Diarrhée, neutropénie

transporteursMDR1 digoxine, antiprotéases antirétrovirales Biodisponibilité et efficacité variables

antiépileptiques, tacrolimus Résistance au traitement

Récepteurs/cibles thérapeutiques/autresACE IEC (énalapril, captopril) Intensité et durée de l’effet variablesADRB2 agonistes β2 (salbutamol) Bronchodilatation variable, effets cardiovasculairesALOX5 zileuton Inefficacité thérapeutiqueDRD2, 3 et 4 antipsychotiques (clozapine, halopéridol) Efficacité variable, agranulocytoseG6PD médicaments «oxydants» (aspirine, primaquine, Anémies hémolytiques aiguës

sulfapyridine)HERG quinidine Syndrome du QT long

cisapride Torsades de pointesHTR2A clozapine Efficacité variableKCNQ1 terfénadine, disopyramide, meflaquine Syndrome du QT longRYR1 anesthésiques volatils halogénés, succinylcholine Hyperthermie maligneTS 5-fluorouracile Efficacité et toxicité hématologique

Tableau I. Exemples de polymorphismes génétiques affectant la réponse aux médicaments. *Certaines corrélations restent controversées dans lalittérature ou à confirmer sur un plus grand nombre de patients. CYP, cytochromes P450; DPD, dihydropyrimidine déshydrogénase ; NAT2, N-acétyl-transférase 2 ; TPMT, thiopurine S-méthyltransférase ; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransférase ; MDR1, multi-drug resistance (ou ABCA1) ;ACE, enzyme de conversion de l’angiotensine ; ADRB2, récepteur β2-adrénergique; DRD2, 3 et 4, récepteurs dopaminergiques D2, D3 et D4; HERG,KCNQ1, canaux potassiques ; HTR2A, récepteur sérotoninergique 5-HT2A; G6PD, glucose 6-phosphate déshydrogénase; RYR1, récepteur à la ryano-dine ; TS, thymidylate synthase. ML: métaboliseurs lents; MUR: métaboliseurs ultrarapides.

1. Molécule cytotoxique utilisée en cancérologie agissant parl’inhibition spécifique de l’ADN topo-isomérase 1, enzymeessentielle à la réplication de l’ADN métabolisé partielle-ment par les carboxyestérases en un métabolite, le SN 38,inhibiteur plus actif que l’irinotécan, principal responsablede l’activité.

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des produits de santé. Paris: AFSSAPS, 2001.2. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics : translating

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Du nouveau dans l’absorptionintestinale du cholestérol :NPC1-L1Gilles Lambert, Maud Chetiveaux, Gaylord Sénard,Delphine Drui, Michel Krempf

NOUVELLE

Inserm U.539,CHU Hôtel Dieu,1, place Alexis Ricordeau,44093 Nantes Cedex 01,France.gilles.lambert@nantes.inserm.fr

> On s’était récemment habitué à ce quela découverte des gènes gouvernant lemétabolisme du cholestérol provienne del’étude de maladies génétiques à trans-mission autosomique récessive comme lasitostérolémie1 [1]. À l’inverse, c’est àpartir des effets d’une molécule hypo-cholestérolémiante déjà commerciali-sée, l’Ezetimibe, que S.W. Altmann et al.[2] ont identifié une voie métaboliquemajeure assurant l’absorption intesti-nale du cholestérol au niveau de la bor-dure en brosse entérocytaire intestinale.

Du pôle apical au pôle basolatéralde l’entérocyteL’absorption intestinale du cholestérolcommence par l’action d’une enzymepancréatique, la carboxyl ester lipase(CEL), qui se lie à la membrane desentérocytes du duodéno-jéjunum.

Activée par les acides biliaires, la CELhydrolyse les esters de cholestérol d’o-rigine alimentaire, libérant ainsi ducholestérol libre et des acides grasabsorbables au pôle apical entérocytaire[3]. Dans l’entérocyte, les acides gras etle cholestérol sont à nouveau estérifiéspar l’acyl cholestérol acyl transferaseACAT2 (Figure 1). Sous l’action de lamicrosomal transfer protein MTP, lesesters de cholestérol sont assemblésavec des triglycérides, des phospholipi-des et de l’apoB48 dans les chylomicronssécrétés au pôle basolatéral [4].Les gènes candidats

Il existait quatre gènes candi-dats susceptibles de contrôlerl’étape initiale d’absorption ducholestérol alimentaire, maisaucun ne semble jouer de rôledirect et/ou majeur. Les trans-porteurs ABCG5/8 (ATP-bindingcassette G-5 et G-8)défectueux chez les patientssitostérolémiques sont respon-sables de l’exclusion desstérols d’origine végétale par

l’entérocyte [1] (‹) et limitent sensi-blement l’absorptionintestinale du cholestérol(Figure 1) lors d’apportsalimentaires lipi diquesexcessifs [5, 6]. ABCA1, le transporteurresponsable de l’efflux du cholestérolentérocytaire au pôle basolatéral, n’estpas impliqué dans l’absorption intesti-nale du cholestérol [7-9]. De même,l’absorption intestinale du cholestéroln’est pas altérée chez des sourisdépourvues de SRBI (scavenger receptorclass B, type I), alors qu’in vitro, l’actionde ce récepteur sélectif pour les esters

1. Dans cette maladie rarissime, les patients absorbent nonseulement le cholestérol mais aussi tous les autres stérols,notamment d’origine végétale (phytostérols), dont l’un desplus abondants est le sitostérol. Ces patients ont des tauxtrès élevés de stérols végétaux dans le plasma et dévelop-pent des xanthomes, une athérosclérose accélérée et unemaladie coronaire précoce.

(‹) m/s2004, n°1,p.73