Les nouveaux anticoagulants oraux

Geneviève Cyr, B. Pharm., M. Sc., BCPS Pharmacienne, Institut de cardiologie de Montréal

Chargée de cours et clinicienne associée, Université de Montréal 15 mai 2013

Objectifs d'apprentissage

•  Connaître les nouveaux anticoagulants oraux et leurs principales études d'efficacité

•  Comparer les nouveaux anticoagulants entre eux et avec les anticoagulants classiques

•  Discuter de la place des nouveaux anticoagulants oraux dans l'arsenal thérapeutique

Plan de la présentation

•  Introduction •  Mécanisme d'action •  Les nouveaux anticoagulants oraux •  Comparaison •  Informations pratiques •  Conclusion

Introduction •  Les anticoagulants classiques sont

couramment utilisés : •  Prévention de l'AVC en FA •  Traitement ou prévention de la TVP ou EP •  Remplacement de valves cardiaques

métalliques

•  Des nouveaux médicaments anticoagulants ont été approuvés dans les dernières années

Introduction •  Plusieurs études d’efficacité des nouveaux

anticoagulants •  Indications approuvées:

•  Thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique (hanche ou genou)

•  Prévention de l’AVC en FA •  Traitement de la TVP et de l’EP et/ou prévention des

récurrences

CHA2DS2-VASc

Facteur de risque

Résultat

Insuffisance cardiaque congestive

1

Hypertension 1 Âge ≥ 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie

2

Maladie vasculaire

1

Âge : 65 à 74 ans 1 Féminin 1 Résultat maximum

9

Facteur de risque

Résultat

Insuffisance cardiaque congestive

1

Hypertension 1 Âge ≥ 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie

2

Résultat maximum

6

CHADS2

Cairns  JA,  et  al.  Can  J  Cardiol.  2011;27:74-­‐90.  Gage  BF,  et  al.  JAMA.  2001;285:2864-­‐70.        

%  of  AF          paCents:                          7%                            27%                                30%                                19%                                13%                                4%                                  0.3%  

OAC  is  recommended  in  these  pa9ents  

0  

5  

10  

15  

20  

0   1   2   3   4   5   6  

1.9%  2.8%  

4.0%  5.9%  

8.5%  

12.5%  

18.2%  

Adjusted  Stroke  Rate  (%/year)    

CHADS2  Score  

7  

Selon les recommandations de la SCC: presque tous les patients avec FA

seront anticoagulés

Guidelines canadiens 2012 Fibrillation auriculaire

Tiré de: Skanes et coll. 2012 CCS Atrial Fibrillation Guidelines. Can J Cardiol 2012; 28:125-136.

Bénéfices de l’anticoagulation en FA

•  Stase sanguine dans les oreillettes cause une ↑ risque de formation de caillot et donc d'embolie

•  FA ↑ risque d’AVC de 3 à 6 fois •  1 à 20%/année selon facteurs de risque •  50% mortalité ou invalidité permanente

•  Antiplaquettaires et anticoagulants ont démontré efficacité à diminuer le risque d’AVC en FA l  ASA ↓RR 19% vs placebo l  ASA + clopidogrel ↓RR 11% vs ASA l  Warfarine ↓RR 68%

l  ↓ mortalité 1,6%/année Cairns JA, Connolly S, McMurtry S, Stephenson M, Talajic M, and the CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2010 : Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter. Canadian Journal of Cardiology 2011;27:74-90. Arch Intern Med 1994;154:1449-57

Gladstone DJ, et al. Stroke. 2009;40:235-40.

Warfarin subtherapeutic

Warfarin therapeutic

Single antiplatelet agent

No antithrombotics

Dual antiplatelet therapy

In addition, only 18% of AF patients who had a previous stroke had a therapeutic INR of warfarin at the time of stroke

Preadmission treatment in patients with known AF who were admitted with acute ischemic stroke and were classified as high risk for

systemic emboli according to published guidelines (n=597)

29%

29%

30%

10%

2%

Anticoagulation is Underutilized in High-risk AF Patients (Data from the Canadian Stroke Network)

Estimation de l’utilisation de l’anticoagulation chez les patients

FA •  60%: pas d’anticoagulation. Pourquoi?

•  40% difficulté de suivi •  35% refus du patient •  20% non prescrit (CHADS =1) •  15% haute probabilité de non-adhérence du patient

Tiré de: Samsa et coll. Arch Intern Med 2000;160:967 et Connolly SJ et coll. NEJM 2011

L’anticoagulant idéal •  Prise orale uniquotidienne •  Aucune interaction médicamenteuse •  Efficacité prévisible et rapide pour plusieurs

indications •  prévention des complications court-moyen-long

termes •  Pas d’ajustement en IR ou IH •  Peu ou pas d’effet indésirable •  Antidote disponible •  Aucun monitoring requis •  Large index thérapeutique •  Coût modeste •  Comprimé sécable, écrasable, facile à conserver

– La coagulation = homéostasie entre actions procoagulantes et anticoagulantes

– 4 principales composantes régulent cette homéostasie: • Les parois des vaisseaux sanguins

(endothélium) • Les plaquettes • Le système de coagulation • Le système fibrinolytique

Cascade de la coagulation

– Étapes de la réponse vasculaire à une brèche: • Vasoconstriction (muscle

lisse) • Activation plaquettaire

(adhésion et aggrégation) pour former le bouchon plaquettaire

• Activité procoagulante pour former la fibrine qui stabilise le bouchon plaquettaire

Cascade de la coagulation

Image tirée de: http://votredentiste.wordpress.com/2010/10/11/exploration-de-lhmostase-en-pratique-dentaire/

Cascade de la coagulation

Nouveaux anticoagulants

•  Inhibiteur direct de la thrombine (IIa) •  Dabigatran (PradaxaMC)

•  Inhibiteurs du facteur Xa •  Rivaroxaban (Xarelto®) •  Apixaban (Eliquis®) •  Edoxaban (non commercialisé à ce jour) •  Autres en étude cliniques

Les nouveaux anticoagulants

•  Précautions à l'utilisation : –  Risque accru de saignement (HASBLED) –  Moins de 18 ans ou plus de 75 ans –  IRC (<30 ml/min ou <25 ml/min pour

apixaban) –  AINS ou antiplaquettaires –  ISRS (↑ risque saignement) –  Maladies valvulaires

–  Sténose mitrale –  Remplacement valvulaire biologique ou

mécanique –  Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Dabigatran (PradaxaMC) Caractéristiques

•  Capsule contient de l'acide tartrique pour améliorer l'absorption (intolérances possibles)

•  Ne pas ouvrir capsule •  Laisser capsule dans alvéole métallique jusqu'à

l'administration •  PK, PD : effet anticoagulant relié à Cp

•  Pt anticoagulé 2h après la prise •  T 1/2 = 12-14 h

•  18h si Clcr 30 à 50 ml/min •  27h si Clcr ≤ 30 ml/min

•  Éliminé au rein à 80%

Dabigatran (PradaxaMC) Indications et contre-indications

•  Indications : •  Prévention de la thrombo-embolie veineuse suite à une

arthroplastie du genou ou de la hanche •  Prévention de l'AVC et embolie systémique en FA

•  Contre-indications : •  IRC (Clcr < 30 ml/min) •  Saignements actifs ou lésions associées •  Hypersensibilité au dabigatran •  Traitement systémique concomitant avec inhibiteur

puissant de la PGP (ketoconazole)

PGP: pompe à efflux

Médicaments à éviter avec dabigatran (inhibiteurs PGP)

•  Verapamil •  Dronedarone, quinidine, amiodarone •  Clarithromycine •  Ritonavir, saquinavir •  Cyclosporine, tacrolimus •  Ketoconazole (contre-indiqué) •  Rifampicine (à éviter)

Dabigatran (PradaxaMC) RE-LY

•  Comparaison dabigatran (110 et 150 mg BID) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA

•  N = 18113, CHADS moyen = 2,1, durée 2 ans •  Résultats :

•  110 mg aussi efficace que warfarine •  Moins de saignements majeurs

•  150 mg plus efficace que warfarine •  Autant de saignements

•  Plus d’IM et de saignements GI avec dabigatran

Connoly SJ et coll. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009;361:1139-51.

Si Clcr 30 à 50 ml/min ou risque de saignement

Dabigatran Résumé

•  Avantages: •  150 mg BID plus efficace

que warfarine •  Dose inférieure si risque

de saignement: 110 mg •  Moins d’interactions et

monitoring que warfarine •  Moins de saignements

fatals que warfarine •  Couvert RAMQ

•  Inconvénients: •  BID •  Emballage original,

capsule entière •  Plus de saignement GI

et infarctus que warfarine

•  Élimination en IR •  Dyspepsie •  Pas d’antidote

Rivaroxaban (Xarelto®) Caractéristiques

•  Petit comprimé, facile à avaler •  Peut être coupé ou écrasé

•  PK, PD : effet anticoagulant relié à Cp •  Pt anticoagulé 2-4h après la prise

•  T ½ = 5 à 9 h •  Personnes âgées: 11 à 13 h

•  Éliminé au rein à 33% •  Prendre dose 15 et 20 mg avec repas

Rivaroxaban (Xarelto®) Indications et contre-indications

•  Indications : – Prévention TVP et EP post-op orthopédie – Prévention AVC en FA – Traitement des TVP (et EP) – SCA (non officielle)

•  Contre-indications : – Grossesse et allaitement, hémorragie active ou

récente, traitement concomittant avec inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 et inhibiteur puissant PGP, hépatopathie avec coagulopathie, hypersensibilité

Médicaments contre-indiqués avec rivaroxaban

•  Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et PGP: •  Ketoconazole, posaconazole, voriconazole,

itraconazole, •  Ritonavir

•  Inducteur puissant du CYP3A4: •  Rifampicine •  Phenytoine, carbamazepine, phenobarbital

Rivaroxaban (Xarelto®) Étude ROCKET-AF

•  Comparaison rivaroxaban (20 mg die) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA

•  N = 14264, CHADS moyen = 3,4, durée 1,6 ans

•  Résultats : •  Rivaroxaban aussi efficace que warfarine •  Autant de saignements majeurs •  Moins d'hémorragies intracrâniennes et de

saignements fatals

Si Clcr 30 à 50 ml/min : 15 mg po die

Patel MR, et coll. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM 2011;365:883-91

•  Moins d’interactions et monitoring que warfarine

Rivaroxaban Résumé

•  Inconvénients: •  Pas plus efficace que

la warfarine •  Élimination en IR •  Plus de saignements

GI que warfarine

•  Avantages: •  DIE •  Dose ajustée si IR •  Moins d’interactions et

monitoring que warfarine •  Moins de saignements

fatals que warfarine •  Possibilité d’antidote •  Comprimé peut être coupé

ou écrasé •  Couvert RAMQ

Apixaban (Eliquis®) Caractéristiques

•  Récemment commercialisé au Canada

•  Petit comprimé, facile à avaler •  5 mg po BID sauf:

•  ≥80 ans, ≤60 kg, créat ≥133 •  2,5 mg po BID

•  Pt anticoagulé 3-4h après la prise •  T ½ = 12 h •  Éliminé au rein à 25%

Apixaban (Eliquis®) Indications et contre-indications

•  Indication :

•  Prévention de la TVP chez les patients post-op orthopédie

•  Prévention de l’AVC en FA

Contre-indications : •  Hémorragie active importante et/ou lésions

associées •  Hépatopathie avec coagulopathie •  Traitement concomitant avec inhibiteur puissant

CYP3A4 ou PGP •  Hypersensibilité au médicament

Apixaban (Eliquis®) étude ARISTOTLE

•  Comparaison apixaban (5 mg BID) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA

•  N = 18201, CHADS moyen = 2,1, durée 1,8 ans

•  Résultats : •  Apixaban plus efficace que warfarine •  Moins de saignements majeurs et

intracrâniens •  Moins de mortalité

Granger CB et coll. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;365:981-92.

Apixaban (Eliquis®) étude AVERROES

•  Comparaison apixaban (5 mg BID) vs aspirine (81 à 324 mg) pour prévenir AVC en FA

•  N = 5599, CHADS moyen = 2,1, durée 1,1 ans •  Patients non candidats à la warfarine

•  Résultats : •  Apixaban plus efficace que aspirine •  Pas plus de saignements majeurs ou intracraniens!!

Connolly SJ et coll. Apixaban in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;364:806-17.

Apixaban Résumé

•  Avantages: •  Plus efficace que

warfarine •  Diminue la mortalité •  Dose ajustée si risque

de saignement •  Moins d’interactions et

monitoring que warfarine

•  Moins de saignements fatals que warfarine

Inconvénients: • BID • Élimination en IR • Pas d’antidote • Non couvert par RAMQ (à ce jour)

Comparaison des « pilules »

Comparaison des nouveaux anticoagulants

Nom du médicament

Dabigatran etexilate

Pradax MC

Rivaroxaban Xarelto ®

Apixaban Eliquis ®

Compagnie Boehringer-Ingelheim Bayer Pfizer

Mécanisme d’action

Inhibiteur direct de la thrombine

Inhibiteur direct du facteur Xa

Inhibiteur direct du facteur Xa

Temps demi-vie 14-17 h 7-11 h 8-15 h

Délai d’action 1,5 h 2-4 h 3-4h

Élimination rénale 80%

33% inchangé, 33% métabolites

inactifs 25%

Biodisponibilité 6 % 80-100 % 34-88 %

Comparaison Coûts mensuels et couverture assurance

Nom du médicament

Dabigatran etexilate Rivaroxaban Apixaban

Dose utilisée pour prévention

de la FA

110 mg po BID 150 mg po BID

15 mg po die (si Clcr 30-50 ml/min)

20 mg po die 5 mg po BID

Coût mensuel 124$ 105$ 190$

Couverture RAMQ (pour

prévention AVC en FA)

Médicament d’exception

(code CV155)

Médicament d’exception

(code CV155) Non

Effets indésirables

* Si statistiquement significatif

Effets indésirables Warfarine

Dabigatran 150 mg (RELY) % (RR)

Rivaroxaban (ROCKET-AF)

% (RR)

Apixaban (ARISTOTLE)

% (RR)

Saignements majeurs 3,09-3,4% 3,11% (0,93) 3,6% (1,05) 2,13%* (0,69)

Saignements fatals 0,5-1,8% 1,45%* (0,81) 0,2%* (0,40) 0,3%

Saignements intracrâniens 0,7-0,8% 0,30%* (0,40) 0,5%* (0,71) 0,33%* (0,42)

Infarctus du myocarde 0,5-1,1% 0,75%* (1,38) 0,9% (0,81) 0,61% (0,88)

Saignements GI majeurs 0,86-2,2% 1,51%* (1,50) 3,2%* (1,45) 0,76% (0,89)

Nouveaux anticoagulants vs warfarine:

AVC ou emboli

Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

Nouveaux anticoag meilleur

Warfarin meilleur

Gracieuseté du Dr Peter Guerra

Nouveaux anticoagulants vs warfarin:

saignement intracranien

Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

Nouveaux anticoag meilleur

Warfarin meilleur

Gracieuseté du Dr Peter Guerra

Nouveaux anticoagulants vs warfarin:

mortalité (toute cause)

Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

Nouveaux anticoag meilleur

Warfarin meilleur

Gracieuseté du Dr Peter Guerra

Informations pratiques saignement, que faire?

•  Saignement mineur (épistaxis, ecchymose, ménorragie) : méthodes contrôle local, si inefficace peut sauter 1-2 doses et reprendre à dose réduite si indiqué

•  Saignement modéré (HDH ou HDB) : cesser anticoagulant et traiter le saignement si possible, transfuser si anémie

•  Saignement majeur ou menaçant la vie : cesser anticoagulant, transfuser si anémie, traitement aggressif de la cause du saignement (pas d'effet du plasma ou cryoprécipité)

Informations pratiques saignement, que faire?

•  Dabigatran : •  lavage gastrique ou charbon activé •  Pas d'effet mesuré des PFC, CCP-4f, Facteur VIIar •  Hémodialyse (enlève environ 65% du médicament)

•  Rivaroxaban : •  non dialysable •  renversé par CCP-4f (50 UI/kg)

•  Apixaban : •  Charbon activé •  PFC (?) •  Facteur VIIar

PFC = plasma frais congelés, CCP-4f = concentré de complexe prothrombique à 4 facteurs soit Octaplex ou Beriplex, facteur VII activé recombinant

Renversement de l'effet du rivaroxaban avec CCP-4f

Eerenberg ES et coll. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124

Cessation avant une procédure à risque de saignement

•  Temps d'élimination : varie selon molécule et fonction rénale

–  Dabigatran : 13 à 27 heures •  Cesser 2 à 6 jours pré-procédure

–  Rivaroxaban : 12 heures •  Cesser 2 jours pré-procédure

–  Apixaban: 8 à 15 heures •  Cesser 2 jours pré-procédure

•  Délai d'action : 2-4 h

Comment passer d’un anticoagulant à l’autre?

•  Principes: •  Évaluer le délai d’action et le temps

d’élimination selon le patient (fonction rénale)

•  Éviter d’avoir 2 médicaments à dose thérapeutique pendant période prolongée

•  Essayer d’obtenir la fin d’action d’un médicament qui correspond au début d’action de l’autre médicament

Comment passer d’un anticoagulant à l’autre?

•  Héparine IV à nouvel anticoagulant: •  Cesser héparine IV et administrer au même

moment le nouvel anticoagulant •  HFPM à nouvel anticoagulant:

•  Administrer le nouveau anticoagulant 0 à 2h avant la prochaine dose prévue d’HFPM

Comment passer d’un anticoagulant à l’autre?

•  Warfarine à nouvel anticoagulant: •  Cesser warfarine et mesurer l’INR

•  Rivaroxaban: débuter lorsqu’INR < 2,5 •  Dabigatran: débuter lorsqu’INR < 2

•  Nouvel anticoagulant à la warfarine: •  Débuter warfarine, mesurer INR jour 2

(continuer nouvel anticoagulant). Si INR > 2,0, on peut cesser le nouvel anticoagulant.

•  NB que les nouveaux anticoagulants influencent l’INR, donc le mesurer au creux thérapeutique selon monographie

Tests de laboratoire

•  Dabigatran –  ECT : relation linéaire avec concentration dabigatran –  PT (INR) et aPTT : affecte résultat, qualitativement

•  Rivaroxaban –  PT (INR) : relation linéaire dose-réponse (dépend du réactif) –  APTT : affecte résultat, qualitativement –  Anti-Xa : affecté à la hausse (si calibré pour rivaroxaban, est relié à

Cp) •  Apixaban •  PT (INR) •  TCA •  Anti-Xa (Rotachrom) •  Concentrations plasmatiques des médicaments: possible mais non

disponible

Conclusion

•  Mise à jour essentielle car plusieurs nouveautés •  Utilisation grandissante = nouvelles données

•  Plusieurs avantages vs warfarine •  Pas chez les patients avec valves •  Choix éclairé à faire pour chaque patient

•  Indication •  Caractéristiques du patient

•  IR, comorbidités, E2, adhérence au traitement •  Risque de saignement

Lecture suggérée

Références •  Cairns JA et coll. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation

Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter. Can J Cardiol 2011;27:74-90

•  The Executive Steering Committee, on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban – Once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: Rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159:340-7.e1

•  Patel MR et coll. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. (et le supplementary appendix)

•  Monographies de l'héparine non fractionnée, daltéparine, rivaroxaban, warfarine, dabigatran, consultées en octobre 2012, disponibles au: www.e-therapeutics.ca

•  Eerenberg ES et coll. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124

Références •  Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and

old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012;119:3016-23. •  Spinler SA, Shafir V. New oral anticoagulants for atrial fibrillation. Circulation

2012;126:133-7. •  Stewart RAH. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhibitors in atrial

fibrillation. Curr Opinion Cardiol 2011;26:294-9. •  Mavrakanas T, Bounameaux H. The potential role of new anticoagulants in

the prevention and treatment of thromboembolism. Pharmacol Ther 2011;130:46-58

•  Bassand JP. Review of atrial fibrill outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace 2012;14:312-24.

•  Piccini JP, et coll. Oral factor Xa inhibitors for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Curr Opinion Cardiol 2010;25:312-20.

•  Bommer WJ. Current and future alternatives to warfarin for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Crit Pathways in Cardiol 2012;11:45-54.

Références •  Wisler JW, Becker RC. A guidance pathway for the selection of novel

anticoagulants in the treatment of atrial fibrillation. Crit Pathways in Cardiol 2012;11:55-61.

•  Soff GA. A new generation of oral direct anticoagulants. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:569-74.

•  Solomon MD et coll. Cost-effectiveness of pharmacologic and invasive therapies for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. J Cardiovasc Med 2012;13:86-96.

•  The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.

•  The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510.

•  Mega JF et coll. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366: 9-19.